MYELODİSPLASTİKSENDROM Uzm.Dr M. Hilmi Atay OMU Hematoloji Bilim Dalı 11/02/10

Anlatım Planı Tanımı ve tarihçesi Patogenez Neden olan faktörler MDS’ye yaklaşım Ayırıcı tanı Sınıflandırma ve prognoz Sitogetik Tedavi

Myelodisplastik Sendrom Tanım * Klonal kök hücre bozukluğu * Maturasyon defektleri * Kemik iliğinde efektif olmayan hematopoez * Kanda sitopeni veya pansitopeni * AML ‘ye transforme riski yüksek

Yaşa bağlı MDS insidansı 70 61 59 60 52 50 40 34 30 26 20 16 9 10 10 4 2 1 2 2 1 20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 75- 80- 85- 90- 95- Williamson PJ, et al. Br J Haematol. 1994;87:743-745.

PATOGENEZ Myelodisplazi, myeloid kök hücrenin transformasyonun sonucudur. Myeloid transformasyonda bir çok genetik mutasyonlar rol oynar. Hastalığın en önemli işareti efektif olmayan hematopoezisdir.

Apopitozis Programlı hücre ölümü MDS’li hastalarda kemik iliğinde CD34 ile pozitif boyanan hücrelerde apopitozisin arttığı tespit edilmiştir. Bazı hastalarda EPO ve G-CSF kullanıldığında hastalarda apopitozisin azaldığı tespit edilmiştir.

Apopitozis Artmış apopitozisin erken evre MDS için önemli bir işaret olduğu ve Azalmış apopitozisin MDS ‘den AML dönüşümüne yardım edebileceği sonucuna varılmıştır.

Hematopoezis

Hematopoezis Pluripotent hücrenin colony-forming unit özelliği MDS ’li hastalarda azalmıştır veya yoktur. MDS’li hastalarda GM-CSF cevap azdır. İnvitro şartlarda EPO’nun eritroit öncü hücrelere yanıtı az bulunmuştur.

Hematopoezis Bu bulgular ışığında * MDS’li hastalarda periferik kanda sitopeni izlenmektedir. * MDS’li hastalarda epo kullanıldığında sınırlı klinik yanıt sağlanmaktadır.

Epigenetik Primer DNA dizilerinde değişiklik olmaksızın gen ekspresyonunda meydana gelen değişiklikler. Bu değişiklik çoğunlukla DNA’nın metilasyonuyla ilgilidir. Metilasyon, genlerin işlevini durdurmaktadır.

DNA Methyltransferase NH2 CH3 N O H 5-Methyl- Cytosine NH2 H N O Cytosine DNMT SAM SAH SAM = S-Adenosyl Methionine SAH = S-Adenosyl Homocysteine

Epigenetik CTNNA1 genin metilasyonu * 5. kromozomun kayıbı P151NK4B genin metilasyonu * 7. kromozomun kaybı * MDS ve AML ‘nin tedaviye cevapta * RA ‘nın RAEB progresyonunda

MDS’ye Neden olan Faktörler Herediter - Down Sendromu (trizomi 21) - Nörofibromatozis 1 - Familial monozomi 7 - Fanconi anemi - Ataksi-telenjiektazi - Fanconi anemisi - Bloom sendromu

MDS’ye Neden olan Faktörler Akkiz Akilleyici tedavi (melfalan,siklofosfamid, klorambucil) Topoizomeraz inhibitörleri (antrasiklinler) Çevresel/ mesleki (benzen) Siğara Aplastik anemi Otolog kemik iliği transplantasyonu

Hikaye Semptomların süresi Kan hastalığıyla ilgili geçmiş hikayesi Sitotoksik ajanlara maruziyet Medikal hikayesi Aşırı alkol alımı İlave hastalıklar

Fizik Muayene Peteşi Purpura Ekimoz Takipne Solukluk Splenomegali

Kan Tetkikleri Tam kan sayımı Periferik yayma Retikulosit sayısı Vit B12 ve folik asit seviyesi Demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin TSH LDH

Kemik İliği Testleri Aspirasyonda 200 hücrede blast oranı Auer body varlığı veya yokluğu Kemik iliği biyopside selulerite oranı Aspirasyonların demir ile boyanması ( ring sideroblast) Kemik iliği biyopsinin demir ile boyanması

Kemik İliği Testleri Displastik değişiklikler Sitogenetik ( 20 metafaz hücresinin incelenmesi) FİSH Flowsitometri

Diğer Tetkikler ANA Coombs testi, haptoglobulin Serum eritropoetin seviyesi PNH taraması

Eritrosit Hücreler Periferik Yayma -Makrositoz -Gözyaşı hücreleri -Eliptosit -Akantosit

Eritrosit Hücreler Kemik İliği Aspirasyon -Megaloblastik eritrosit öncü hücreleri -Eritrosit öncü hücrelerinde birden fazla nükleus -Eş zamanlı maturasyon göstermeyen nükleus ve sitoplazma - Nadir olarak sideroblastlar

Eritrosit Hücreler Retikulosit index düşüktür. Eritropoetin seviyesi normal veya yüksektir.

Myeloid Hücreler Periferik Yayma Hastaların yaklaşık olarak %50’sinde nötropeni görülür. Periferik Yayma Granulosit seride granülasyon ve lob sayısı azalmıştır. Kemik İliği Aspirasyon Myeloid öncü hücrelerde eş zamanlı maturasyon göstermeyen nükleus ve sitoplazma Myeloid öncü hücrelerin sitoplazmasında azalmış granüller.

Myeloid Hücreler Nötrofillerin fonksiyonları bozuktur. Bundan dolayı akciğer,deri ve perianal bölge enfeksiyonları sık görülür. Myeloblast oranı MDS hastalarında kritik öneme sahiptir. Hematopoetik kök hücrenin anormal farklılaşma kapasitesini gösterir. AML tanısı, myeloblast oranı >%20 olması durumunda konur.

Megakoryosit Trombositopeni hastaların yarısında görülür. Trombosiztoz nadir olarak bulunur. (5q sendromu ) Trombosit fonksiyonları genellikle bozuktur.Cerrahi ve travma sonrası trombosit sayısı yeterli olsa bile kanama görülebilir.

Megakoryosit Periferik Yaymada Büyük ve granülsüz trombositler Kemik İliğinde Mikromegakaryositler ve nükleer lob sayısı azalmış megakaryositler Birden fazla nükleusu olan (osteoklast-like)

Ayırıcı Tanı Myelofibrozis MDS -Aspirasyonda partikül var -Biyopside fibrozis görülebilir. -Splenomegali nadir - Klinik seyirde hızlı ilerleme Myelofibrozis -Aspirasyonda partikül az -Biyopside artmış fibrozis -Splenomegali - Klinik seyirde sinsi ilerleme

Ayırıcı Tanı Atipik KML -Bazofil sayısı artmış -Lökositoz -Trombositopeni -Organomegali (özellikle splenomegali) -AML dönüşmeden kemik iliği yetmezliği gelişmesi

Ayırıcı Tanı HIV -Hiperselüler kemik iliği -Üç seride displazi ( eritrosit seride daha belirgin) -Eritrosit seride megaloblastik değişiklikler -Kemik iliği biyopside retiküler fibrozis

Ayrıcı Tanı İlaçlar Valporik asit Mikofenilat mofetil Gansiklovir Alemtuzumab Fludarabin Cytarabin Mercaptopürin Methotraxate

Ayrıcı Tanı Vit B12 ve folik asit eksikliği Bakır eksikliği Sideroblastik anemi yapanlar -İzoniazid -Alkolizm PNH Aplastik anemi

FAB İle WHO Arasındaki Farklar RAEB-T sınıflamadan çıkarıldı. RCMD ilave edildi. 5q sendromu ayrı bir grup olarak sınıflandırıldı. KMML sınıflamadan çıkarıldı. MDS-MPD sınıfına dahil edildi. AML’de blast %30’dan %20’ye düşürüldü.

Refrakter Anemi (RA) Yalnız eritrosit seriyi ilgilidir. Normokrom veya mikrositer anemi Retikülositopeni Diseritropoezis Artmış eritrosit öncü hücreleri Kemik iliğinde < %5 blast, periferik yaymada <%1 blast

Ring Sideroblastlı RA Yalnız eritrosit seri ile ilgili Dimorfik anemi Bazofilik stippling ≥ %15 ring sideroblast Diğer özellikleri RA ile aynı

Çok Hücre Dizili Displazi ile Refrakter Sitopeni (RCMD) Genellikle bisitopeni veya pansitopeni İkiden fazla seride displazi Periferik kanda ve kemik iliğinde < %5 altında blast Ring sideroblastlar izlenebilir. RA ve RARS göre kötü prognozludur ve sitogenetik anomali için yüksek risklidir.

Aşırı Blast ile Birlikte Refrakter Anemi (RAEB) Genellikle bisitopeni veya pansitopeni Birden fazla seride displazi Kemik iliğinde -Tip 1 %5-%9 arasında blast -Tip 2 %10-%19 arasında blast Ring sideroblastlar görülebilir. AML’ye ait spesifik sitogenetik anomaliler bulunmaz

5q Sendromu İle İlişkili MDS Refrakter makrositer anemi Trombositozis Hipolobule megakaryosit

5q Sendromu İle İlişkili MDS 5q kolu sitokinleri ve sitokin reseptörlerini kodlayan genlerden zengindir. RPS14 geneninde defekt vardır. AML hızlı dönüşüm mevcut. Lenolidamid kullanılan hastalarda eritrosit ihtiyacının azaldığı tespit edilmiştir.

MDS –U( Sınıflandırılamayan) Sitopeni Periferik kanda blast yok veya nadir Tek seride displazi Kemik iliğinde <%5 blast Auer rod hücresi izlenmez.

Artmış Kemik İliği Fibrozis ile Birlikte MDS Pansitopeni Üç seride displazi Kemik iliği fibrozisi Artmış displastik megakaryosit ( hipolobule megakaryosit) Splenomegali yok

Hiposelüler MDS Kemik iliğindeki selülarite < %30 altında Genelikle MDS hastalarının %10’nunda görülmekte En sık tedaviye bağlı olarak gelişmekte RA, RCMD ve RAEB izlenmekte

Tedaviye Bağlı Olarak Gelişen MDS En sık meme Ca, small cell Ca, testis Ca, over Ca’nın tedavisi sonrasında görülmektedir. İlave radyoterapi alan hastalarda risk artmaktadır.

Tedaviye Bağlı Olarak Gelişen MDS En sık görülen kromozom anomalisi Kromozom 5 veya 7 t(11q23) T(21q22) İnv16 T(15;17)

MDS/MPD Overlap Sendrom KMML Atipik KML Juvenil myelomonositik Leukemia

MDS/MPD Overlap Sendrom KMML -Periferik kanda > 1000 monosit -Bcr/abl negatif -Periferik kanda veya kemik iliğinde myeloblast, monoblast, promonosit < %20 altında - Hepatosplenomegali, lenfadenopati

RARS İle Birlikte Trombositoz MDS/MPD overlap grubun kemik iliği aspirasyon ve biyopsi özelliklerine benzerdir. Megakaryositler esansiyel trombositozdaki gibidir. Low-grade MDS olarak kategorize edilir. JAK2 geni pozitiftir.

Sitogenetik Son yıllarda MDS’nin tanısında kritik öneme sahiptir. Normal karyotip hastaların %60’nında görülür.Bu sebeble normal karyotip MDS’yi ekarte ettirmez. Anormal karyotip olanlarda en sık trizomi 8 sık görülür.

Sitogenetik En sık görülen mutasyonlar -Monozomi 5 ya da 7 -Y kromozomun kaybı -5.,7.,11.,13. ve 20. kromozomun uzun kolunun kaybı -Kompleks karyotip

Sitogenetik RA ‘lı hastalarda sıklıkla 5q sendromu görülür. Alkilleyici ajanlardan sonra gelişen MDS’de sıklıkla monozomi 5 veya 7 görülür.

Sitogenetik ve Prognoz İyi prognoz -Normal karyotip -Y kromozomun kaybı -Del (5q) ve del (20q) Kötü prognoz -Kompleks (örneğin ≥3 üzerinde) -Kromozom 7 anomalisi İntermediate -Diğer kromozomlar

Sitogenetik ve Yaşam süresi Sitogenetik Yaşam süresi(ay) Normal karyotip 53.4 del(5q) izole 80 Monozomi 7 14 Complex karyotip 8.7

İnternational Prognostic Scoring System( IPSS) Puan 0.5 1 1.5 2 Blast sayısı <%5 %5-%10 %11-%20 %21-%30 Karyotip iyi orta kötü Sitopeni 0 veya1 2 veya 3

IPSS Ortalama Skor Ortalama Yaşam (yıl) Düşük (0) 5.7 3.5 Orta-2 (0.5-2.0) 1.2 Yüksek (≥2.5) 0.4

WHO Classification-Based Prognostic Scoring System (WPSS) Puan 1 2 3 Who-2001 sınıflandırma RA, RARS, 5q RCMD, RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 Karyotip iyi orta kötü Transfüzyona bağımlılık yok var

WPSS Ortalama Skor Ortalama yaşam (yıl) Çok düşük (0) 11.8 Orta-1 (1) 5.5 Orta-2 (2) 4.0 Yüksek (3-4) 2.2 Çok yüksek (5-6) 0.8

Tedavi MDS’de kür yalnızca kemik iliği transplantasyonu ile sağlanır. - Ciddi bir ilave hastalığı yok - Performansı iyi

Tedavi IPSS göre low veya intermediate-1 sınıftaki hastalarda hastalığın progresyonunda kemik iliği transplantasyonu önerilmektedir. Hastalığın progresyonu Progresif sitopeni Progresif eritrosit ve trombosit tranfüsyon ihtiyaçının artması Yüksek risk grubuna transformasyon

Tedavi 5q sendromu olan hastalarda lenalidomide kullanımı altın standarttır. Eritrosit transfüzyon ihtiyaçını azaltır. Myeloid ve megakaryositik seriye etkili değildir.

Tedavi Hipoplastik MDS ‘de Transfüzyon ihtiyaçı az Kemik iliğinde artmış myeloblast yok Yaş <60 ise Anti-timosit globulin veya calcinörin inhibitörleri kullanılabilir.

Tedavi Hasta intermediate-2 veya yüksek riskli sınıfta Kemik iliğinde blast sayısı > %10 ise ↓ Kemik iliği transplantasyonuna uygun aday ise nakil değil ise hipometilasyon yapıcı ajanlar (azacitidine veya decitabine) verilebilir.

Tedavi MDS ‘ de Eritropoetin-Stimulating Ajanların Kullanımı ( ESA) ESA kullanımı sonucu hemoglobin cevabı %20-%40 arasında değişmektedir. Hemoglobin değeri en az 2 g/dl artması ve transfüzyonu ihtiyaçının azalması major hemoglobin cevabını gösterir. ESA en az 8 hafta verildikten sonra cevap oranı değerlendirilmelidir.

MDS ‘ de Eritropoetin-Stimulating Ajanların Kullanımı Epo < 500 Mu/ml ve blast oranın düşük olduğunda ESA cevap oranı yüksektir. Bazı çalışmalarda düşük oranda G-CSF verildiğinde ESA etkili olduğu söylenilmektedir.

Tedavi MDS’de G-CSF Kullanımı Yapılan çalışmalarda rutin olarak kullanımı önerilmemektedir. Fakat tekrarlayıcı enfeksiyonu olan vakalarda kullanılabilir.

Tedavi MDS’de Demir Şelasyonu Yapan Ajanların Kullanımı Bir paket eritrosit süspansiyonunda 200-250mg elemantal demir vardır. Ferritin değeri 1000 üzerinde olduğunda pankreas, karaciğer gibi birikmektedir. Deferasirox , subcutan infüzyon veya oral şekilde kulanılan şelasyon ajandır.

Tedavi Düşük risk grubunda olan ve ortalama yaşam süresi uzun olan hastalarda kullanımı tavsiye edilmektedir.

Sabrınız için teşekkür ederim.

Bu ve daha önce anlatılan bütün sunumların slaytlarına www Bu ve daha önce anlatılan bütün sunumların slaytlarına www.hematoloji55.com sitesinden ulaşabilirsiniz.