FEN’de Antimikrobiyaller 2 : Antifungaller Antifungal Tedavi Süresi FEN’de Antimikrobiyaller 2 : Antifungaller Antifungal Tedavi Süresi ? Antifungal tedaviyi ne zaman keselim ? Dr.Halit Özsüt İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı İstanbul halitozsut@superonline.com

Soru 1 Fungal İnfeksiyonların Tedavisinde Hangi Süre Yeterlidir ? 2-4 hafta 6 hafta 12 hafta İnfeksiyon belirti ve bulguları ortadan kalkana kadar İmmünosüpresyon ortadan kalkana kadar Altta yatan hastalık kontrole girene kadar Hiçbiri D + E + F

Ampirik Rasyonel Pre-emptif Profilaktik Ne süreyle ? Fungal İnfeksiyonların Tedavisi Ampirik Rasyonel Pre-emptif Profilaktik Hangi ilaç ? Kombine tedavi ? Hangi dozda ? Ne süreyle ?

Soru 2 Fungal İnfeksiyonların Tedavi Süresini Belirlemedeki En Önemli Güçlük Hangisidir ? Sıklıkla kültür ve duyarlık test sonuçlarının elde olmaması Erken radyolojik tetkik yapılamaması Radyolojik gidişatın çok kestirilememsi İnfeksiyon belirti ve bulguları ortadan kalkmaması İmmünosüpresyonun devam etmesi Altta yatan hastalık kontrole girmemesi Hepsi

Antifungal Duyarlık Testleri “İdeal sonuç %100-%0” İn-vitro duyarlı suşlar ile ortaya çıkan infeksiyonlarda klinik yanıt %90 İn-vitro dirençli izolatlarda ise klinik yanıt %60 Rex JH, Pfaller MA. Clin Infect Dis 2002;35:982-9 İn-vitro duyarlılık test sonuçları ile klinik yanıtın uyumunu gösterebilecek çalışma sayısı çok az

İnfeksiyonun ciddiliği Hastanın bağışıklık durumu Antifungal Tedavi Sürerken İzolatın İn vitro Dirençli Olduğu Belirlendiğinde En İyi Yaklaşım Nedir ? Karar aşamasında İnfeksiyonun ciddiliği Hastanın bağışıklık durumu Antifungal ajanın hedefe ulaşabilirliği İnfeksiyon bölgesi İnfeksiyonun tekrarlamasının sonuçları Direncin düzeyi İlaç dozunun arttırılabilirliği vb. önemli Rex JH, Pfaller MA. Clin Infect Dis 2002;35:982-9

Tam veya kısmi yanıt alınan hasta (%) Amfoterisin B Desoksikolat İnvazif Aspergilloz Çalışması 12.Hafta Sonunda Başarı Değerlendirilmesi 60 50 40 30 20 10 % 53 % 31 Tam veya kısmi yanıt alınan hasta (%) P <0.0001 Amfoterisin B Desoksikolat Vorikonazol Herbrecht R, et al. N Engl J Med 2002; 347:408-15

BT Yardımcı olabilir mi ?

İnvazif Pulmoner Aspergillozda BT Bulguları Hava bronkogramlı konsolidasyon Halo belirtisi Hava-Hilal belirtisi 0-5 gün 5-10 gün 10-20 gün Specifik değil Çok değerli Gecikmiş Nötropeni PNL >0. 5x109/L

kavite infarktüs nodül

İnvazif Pulmoner Aspergillozda BT Bulguları Hava bronkogramlı konsolidasyon Halo belirtisi Hava-Hilal belirtisi 0.gün 4.gün 20.gün

Caillot D, et al. J Clin Oncol 2001;19:253-9 İnvazif Aspergilloz BT Bulgularının Seyri 0.Gün 24 %100 - 3.Gün 13 %68 %31 %8 7.Gün 18 %22 %50 %28 900 14.Gün 16 %19 %18 %63 2,900 BT (n) Tipik halo Non-spesifik Tipik “hava-hilal” PNL/mm3 (median) Caillot D, et al. J Clin Oncol 2001;19:253-9

Tedavi Altında Semptomların Sürmesi Candida Özofajiti Tedavi Altında Semptomların Sürmesi 100 90 Flukonazol 80 Kaspofungin 70 Çift kör,Randomize 60 Semptom (+) hasta % 50 40 >% 50 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 gün Villanueva A , et al. Am J Med 2002;113:294-9

Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60 İnvazif Aspergilloz : Amfoterisin B Tedavisine Yanıt – Özel Konak KİT/ Allo KİT/ Oto Löse/ Lenfoma SOT AIDS Diğer Patterson TF, et al. Medicine (Baltimore) 2000;79:250-60

Vaka Fetalite Oranı (%) İnvazif Aspergillozda Mortalite 50 Çalışma - 1941 Hasta %86.7 (247/285) %88.1 (74/84) 90 70 50 30 20 10 40 60 80 %58 (1118/1941) %60.2 (97/161) %49.3 (142/288) Vaka Fetalite Oranı (%) Toplam KİT Lösemi/ Lenfoma Pulmoner/ Difüz MSS veya Disemine Eşlik eden durum İnfeksiyon Bölgesi Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358-66

Yaşam Süresi Klinik Yanıttan Daha Fazla Herbrecht R, et al. NEJM 2002;347:408-15

FEN Hastalarda Fungal İnfeksiyonlarda Tedavi Süresi Nedir ?

Antifungal Tedavi Süresi Ne Olmalı ? Randomize kontrollü çalışma yok Randomize olmayan çalışma yok Nötropeniden çıkana dek

İnvazif Fungal İnfeksiyonlarda Tedavi Süreleri Kısa Uzun

Antifungal Tedavinin Başarı Ölçütü 48 saat içinde ateş yanıtı Tedavi kesildikten 7 gün içinde sağkalım Başlangıç fungal infeksiyonun tedavi başarısı Tedavi kesildikten 7 gün içinde breaktrough infeksiyonun önlenmesi Başarısızlık ya da toksisite nedeniyle tedavinin kesilmemesi

Antifungal Tedavinin Amaçları Üremenin süpresyonu Konak Bağışıklık Sisteminin Toparlanması Organ Hasarının Gerilemesi

47 yaşında Erkek AML tanısıyla tedavi görüyor 1 kez febril nötropenik atak Seftazidim + Amikasin 1.01.2007 3+7 protokolü başlandı. Yeni bir febril nötropenik atak İmipenem + Amikasin Ateş yanıtı yok, 7.gün Amfoterisin B desoksikolat eklendi, 3.gün allerjik reaksiyon nedeniyle Ambisome’a değiştirildi. Ateşi düşen hastanın 9.günde amikasin kesildi. 31.Günde İmipenem kesildi, 08/01/2007 Toraks BT Bilateral akciğer parankiminde periferik yerleşimli, milimetrik boyutta multipl nodüller Sol akciğer alt lob bazal segmentte buzlu cam alanı ve hava bronkogramları içeren yoğun konsolide alan izlendi.

Göz çevresinde kızarıklık olan hastanın tedavisine periorbital selülit açısından nedeniyle teikoplanin eklendi, 21 gün devam edildikten sonra kesildi. Hasta 05.02.2007 tarihinde nötropeniden çıktı. Remisyon sağlanan hastada nakil planlandı. 06/02/2007 Toraks BT Sol akciğer alt lob posterobazal segmentte buzlu cam görünümü ve birkaç adet milimetrik boyutlu, düşük dansiteli nodül izlendi. 8 ocak 2007 tarihli BT tetkikinde izlenen konsolidasyon alanı izlenmemekte olup belirgin regresyon göstermiştir. 8 Ocak 2007 tarihli BT tetkikinde akciğer parankiminde izlenen nodüllerin sayısında ve boyutunda belirgin regresyon dikkati 21/02/2007 Toraks HRCT interstisyel patern lehine bulgu saptanmadı. Akciğer parankiminde patolojik dansite değişikliği izlenmedi İntraparankimal peribronkovasküler özellik saptanmadı..

Soru 3 Antifungal Tedaviyi Ne Yapalım ? Tedaviyi keserim Tedaviyi kesmeden nakil yapılmasını öneririm

Antifungal Tedaviyi Ne Zaman Keselim ?

Antifungal Tedavi Süresi Türk FEN Kılavuzu 2004 Antifungal Tedavi Süresi Sistemik fungal infeksiyon saptanan hastalarda etkene, saptanan infeksiyona ve klinik duruma göre belirlenir Sistemik fungal infeksiyonu olmayan hastalarda ampirik antifungal tedavi süresi konusunda görüş birliği yok www.febrilnotropeni.net

Antifungal Tedavi Süresi Türk FEN Kılavuzu 2004 Antifungal Tedavi Süresi Hasta nötropeniden çıkmış, klinik olarak stabil ve BT normal ise antifungal tedavi kesilebilir Nötropeniden çıkmayan hastada 2 hafta sonunda klinik değerlendirme ve görüntüleme yöntemlerinde fungal infeksiyon lehine bulgu yoksa antifungal tedavi sonlandırılabilir. Nötropeniden çıkmayan ancak indüksiyon tedavisi alan akut lösemili hastalarda, ampirik antifungal tedavi altında klinik durumu düzelmeyen hastalarda, allojeneik kemik iliği nakli alıcılarında ve nötropeninin ≥ 4 hafta sürmesi beklenen durumlarda tedaviye hasta nötropeniden çıkana kadar devam edilmesi önerilir. www.febrilnotropeni.net

IDSA FEN Kılavuzu, 2002 Etkene ve hastalığın yaygınlığına göre süre belirlenir Fungal infeksiyon (+) Fungal infeksiyon (-) Hastanın kliniği iyi, batın ve toraks BT normalse tedavi kesilebilir Nötropenide düzelme Klinik tablo iyi, 2 hafta tedavi almış, toraks + karın CT (-) tedavi kesilebilir Nötropeni devam Hughes WT, et al. Clin Infect Dis 2002;34:730-51

IDSA Candida Kılavuzu NÖTROPENİK ERİŞKİN Son (+) kan kültüründen ve semptomların düzelmesinden sonra 14 gün Nötropenik hastada iv kateterin çıkarılması tartışmalı NÖTROPENİK OLMAYAN ERİŞKİN Son (+) kan kültüründen ve semptomların düzelmesinden sonra 14 gün Mümkünse tüm iv kateterleri çıkarın Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-89

Kandidemide Tedavi Süresi Nötropenik olmayan hasta <1 gün Kandidemi > 1 gün Kandidemi 5-7 gün 14-20 gün iyileşme %93 %83 Tedavi süresi hakkında tedavinin 4-7 günleri arası karar verilmeli Fichtenbaum CJ , et al. Clin Infect Dis 1999;29:1551-6

Kandidemi Tedavi Prensipleri Kan kültüründe her üreyen Candida anlamlı kabul edilmeli Mutlaka sistemik tedavi gerekir Varsa ve mümkünse kateterler çıkartılmalı Nötropenik hastalarda asıl kaynak gastrointestinal sistem Antifungal tedavi süresi son pozitif kültürden ve semptomların düzelmesinden sonra 14 gün daha Nijmegen Uzlaşı Toplantısı, 15-16 Mayıs 2006

İnvaziv Kandidiyaz Klinik Çalışmalar Spanakis EK, et al. Clin Infect Dis 2006;43:1060

İlk Negatif Kültür Zamanı 100 90 Kaspofungin (n = 92) Amfoterisin B (n = 94) 80 70 Kaspofungin Amfoterisin B 4.Gün 19.6% 19.1% 7.Gün 12.0% 9.0% 9.Gün 6.5% 6.4% 60 Yanıt Oranı (%) 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Gün Mora-Duarte J, et al. N Engl J Med 2002;347:2020-9

IDSA Candida Kılavuzu ÇOCUK YENİDOĞAN Son (+) kan kültüründen ve semptomların düzelmesinden sonra 14-21 gün Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-89

IDSA Candida Kılavuzu OROFARİNGEAL KANDİDİYAZ Klinik düzelmeden sonra 7-14 gün ÖZOFAGEAL KANDİDİYAZ Klinik düzelmeden sonra 14-21 gün Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-89

Kronik Disemine Kandidiyaz (Hepatosplenik Kandidiyaz) IDSA Candida Kılavuzu Kronik Disemine Kandidiyaz (Hepatosplenik Kandidiyaz) Tedaviye bütün lezyonlar kaybolana veya kalsifiye olana dek devam etmelidir. KT sonuna kadar Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-89

Kandidüri IDSA Candida Kılavuzu Klinik önemine karar vermeli Semptomatik hasta 7-14 gün Nötropenik hasta Renal transplant alıcısı Ürolojik girişim öncesi Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2004;38:161-89

IDSA Aspergilloz Tedavi Kılavuzu Optimal tedavi süresi? Aspergilloz yaygınlığı Tedaviye yanıt Altta yatan hastalık (immun durumu) Stevens DA, et al. Clin Infect Dis 2000;30:696-709

Aspergillozun yaygınlığı Altta yatan hastalığın durumu IDSA Aspergilloz Tedavi Kılavuzu Klinik ve radyolojik bulgular düzeldikten, kültürler negatifleştikten ve predispozan nedenler ortadan kaldırıldıktan sonra mikroodakların tedavisi gerekir. Tedavi süresini keyfi bir toplam doz değil, klinik yanıt belirlemeli Kemoterapinin reindüksiyonu sırasında AF tedaviye devam edilmeli Optimal tedavi süresi ? Aspergillozun yaygınlığı Tedaviye yanıt Altta yatan hastalığın durumu Stevens DA, et al. Clin Infect Dis 2000;30:696-709

Soru 4 Antifungal Tedaviye Yanıtta En Belirleyici Etken Hangisidir ? Uygun antifungal ajan seçimi İmmünosüpresyon ortadan kalkması Altta yatan hastalığın kontrolü Tedavi süresinin uzatılması Önce A), sonra B) ve daha sonra C) Önce B) , sonra A) ve C) Hiçbiri

Soru 5 Sistemik fungal infeksiyon saptanan hastalarınızda antifungal tedavi süresi belirlemede en çok hangisine önem veriyorsanız ? a) Etkene b) Saptanan infeksiyona c) Hastanın klinik durumuna d) Kullandığım antifungal ajana e) Radyolojik bulgulara f) Nötropeni süre ve şiddetine

Antifungal Tedavi Başarı veya Başarısızlık John R. Wingard, 2004 70 60 Antifungal ajan 50 Başarı Oranı (%) 40 Konak 30 20 Hastalık

Febril Nötropenik Hastalarda Uzamış Ateş Yanlış tanı Bakteri Fungus Mikobakteri Parazit Virus Antibiyotikler Seçim Doz Doku penetrasyonu İlaç etkileşimi Konak faktörleri Eşlik eden hastalıklar Tümör / ilaç İnfarktüs/inflamasyon Lokal sorunlar Akciğer, kemik, eklem Karaciğer, dalak Yabancı cisim Endokardit “Super bugs”

Antifungal Tedavi Geleceği