Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler (KMPN)

Miyeloid Neoplaziler WHO Sınıflaması Miyeloproliferatif neoplaziler(MPN) Miyelodisplastik sendromlar (MDS) Miyelodisplastik /Miyeloproliferatif neoplaziler Kronik miyelomonositik lösemi(KMML) Juvenil miyelomonositik lösemi(JMML) Atipik Kr. Miyeloid Lösemi (BCR/ABL -) Eozinofili ve PDGFRA/PDGFRB veya FGFR1 mutasyonlu miyeloid veya lenfoid neoplaziler Akut miyeloid neoplaziler

Kronik Miyeloproliferatif Neoplaziler(MPN) Kronik Miyeloid Lösemi (Bcr-abl +) Kronik Nötrofilik Lösemi Polisitemia Vera Primer Miyelofibrozis Esansiyel Trombositemi Kronik Eozinofilik Lösemi Mastositoz Tanımlanamayan Miyeloproliferatif Hastalıklar

Myeloproliferatif Hastalıklar Artan hücre yapımı/ normal yaşam süresi ve farklılaşma Myeloproliferatif Hastalıklar Sistemik mastositoz Polisitemia vera Esansiyel trombositemi Hipereozinofilik sendrom Kronik myeloid lösemi Kronik myelomonositik lösemi Myeloid metaplazi/myelofibroz

KMPN:Özellikler Kök hücre hastalıklarıdır. Hematopoetik (Miyeloid) dizilerin her üçünü de ilgilendirebilen kontrolsüz proliferasyon söz konusudur. Alt grup tanısına göre bir dizideki proliferasyon ön planda olabilir. Ör: ET: Trombosit artışı , Pv: Eritrositoz Vd Dönüşümler yapabilirler (ör: Akut lösemi,Miyelofibroz) Tromboz riski artmıştır

Polisitemi

Polisitemi nedir ? Sıvı (plazma ) Kan Hücreler (eritrosit) 7 7

Hacim değişiklikleri-polisitemi ilişkisi 1 2 3 a b Dehidratasyon Hct:yüksek Hct: b/a Normal Gerçek polisitemi

Polisitemi Yalancı (relatif) polisitemi Gerçek polisitemi Dehidratasyon Gaisbock’s sendr (Nefropati, Hipertansiyon, Eritrositoz) Stres polisitemi Gerçek polisitemi Sekonder Primer: Polisitemia Vera

Eritropoetin Kemik iliği Böbrek Eritrosit yapımı Hipoksi Hemoglobin düzeyi artar Kanın oksijen taşıma kapasitesi artar

Eritropoetin Kemik iliği Böbrek Eritrosit yapımı Hipoksi Eritrositoz (polisitemi) Anemi dışındaki hipoksi nedeni CO intoks Yüksek rakımda yaşama Yüksek O2 afiniteli Hb Methemoglobinemi Akciğer hastalığı Solunum merkezi disfonks. Uyku apnesi Sağdan sola şant

Sistemik hipoksiden bağımsız nedenlerle aşırı eritropoetin yapımı Androjen tedavisi EPO uygulaması Diğer EPO reseptor aşırı duyarlılığı Konjenital eritrositoz Sistemik hipoksiden bağımsız nedenlerle aşırı eritropoetin yapımı Tümörler-EPO artışı Hipernefrom Hepatoma Serebellar hemangioblastoma Adrenal adenom Feokromasitom Meningiom Uterus fibromiyom Böbrek hastalığı-EPO artışı Renal kistler Hidronefroz R.Arter stenozu Uygunsuz EPO salgılanması Kemik iliği Eritrosit yapımı Eritrositoz (polisitemi)

Kök hücre hastalığı Kemik iliği Aşırı eritrosit lökosit,trombosit yapımı, Polisitemia vera

Gerçek polisitemi nedenleri Hipoksiye bağlı EPO artışı CO intoks Yüksek rakımda yaşama Yüksek O2 afiniteli Hb Methemoglobinemi Akciğer hastalığı Solunum merkezi disfonks. Uyku apnesi Sağdan sola şant Böbrek hastalığı-EPO artışı Renal kistler Hidronefroz R.Arter stenozu Renal transplantasyon Fokal glomerulonefrit Bartter sendromu Uygunsuz EPO salgılanması Tümörler-EPO artışı Hipernefrom Hepatoma Serebellar hemangioblastoma Adrenal adenom Feokromasitom Meningiom Uterus fibromiyom Androjen tedavisi EPO uygulaması Diğer EPO reseptor aşırı duyarlılığı Konjenital eritrositoz Polisitemia Vera

P.V. İlk defa 1892’de Vaquez tarafından tanımlandı Sıklık : (Batı): 2 /100.000-yıl Erkeklerde daha fazladır M/F:1-2/1 Yaş Medyan yaş: 60 Olguların % 7’si < 40 yaş

Polisitemia (Rubra) Vera:PV Özellikle kırmızı dizinin ön planda olduğu Miyeloid hiperplazi vardır. Eritrosit kitlesi eritropoetinden bağımsız olarak artar. Eritrositoz ± lökositoz ve trombositoz Tromboz Kanama Dönüşüm (Akut Lösemi, Postpolisitemik Miyelofibroz)

P. V. Hiperviskozite, dolaşım güçlüğü , vasküler oklüzyon ve iskemi ortaya çıkabilir. Trombosit fonksiyon kusurları görülebilir. Kanama

Etyoloji-Fizyopatoloji EPO’dan bağımsız eritroid proliferasyon, IGF-1, IL-3, GM-CSF, SCF, TPO gibi sitokin/HGF’lere karşı hipersensitivite? Progenitörler apoptoz direnci kazanmıştır ve klonal olarak çoğalır. Normal progenitörlerin çoğalması ise baskılanmıştır.

Etyoloji-Fizyopatoloji Sitogenetik değişiklikler:%10-30 olguda Trizomi 8,trizomi 9, del 20q JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür Tirozin kinaz aktivitesi Granülositlerde PRV-1 mRNA artmıştır. Hastalığın geç dönemlerinde kemik iliği fibrozu ve ekstrameduller hematopoez gelişebilir.

JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!! Campbell P and Green A. N Engl J Med 2006;355:2452-2466 JAK2 mutasyonu (kromozom 9p): % 97olguda görülür!!!!!!! Mutasyonsuz JAK2 EPO bağlı değil Mutasyonsuz JAK2 EPO bağlı Mutant JAK2 EPO bağlı değil EPO’dan bağımsız sinyal EPO’ya bağımlı sinyal

P.V. : Klinik Vasküler oklüzyon(%20) Kolay morarma Kanama Arteryel (MI, CVA,Dijital iskemi vd) Venöz (DVT, PE, Budd-Chiari vd) Kolay morarma Kanama (deri –mukoza ör: GİS) Sist. Hipertansiyon Splenomegali (% 70) Eritromelalji (% 5) Parestezi Plethora Asemptomatik Vertigo Kulak çınlaması Başağrısı Kaşıntı Görme bozukluğu Peptik ülser septomları Dispne İskemik atak/inme Kilo kaybı Terleme Halsizlik Eklem ağrısı Gut/böbrek taşı

PRV:Klinik Geç dönem Sekonder miyelofibroz ve kemik iliği yetersizliği Splenomegalide artış , hepatomegali Eritrositozda gerileme Löko-eritroblastik tablo, poikilositoz (göz yaşı) Kİ: Fibroz

PV %20 :sadece eritrositoz % 40: üç dizide hiperplazi Bazen izole lökositoz veya trombositoz ardından eritrositoz gelişir.

P.V. Eritrositoz (eritrosit,Hb, Hct artar) Lökositoz (%20-40) Mikrositoz (%50-80) Lökositoz (%20-40) Trombositoz (% 50-60) LDH, Ürik asit, Vit B12 ve B12 bağlama kapasitesi artar. Lökosit alkali fosfataz aktivitesi Demir eksikliği bulguları saptanabilir.

Tanıda yararlı diğer Lab testleri: Arteryel kan gazları Serum EPO düzeyleri Görüntülemeler: USG veya CT vd Kemik iliği biyopsisi ve aspirasyonu Eritrosit kitlesi JAK2 mutasyonu

PV: Kemik İliği Bulguları Hücreden zengin Eritroid hiperplazi Atipik megakaryosit hiperplazisi Demir skoru düşük Geç dönemde fibrozis görülebilir

P.V. Tanı: PV dışındaki (Sekonder) eritrositoz nedenleri dışlanmalı PV tanı kriterleri aranmalı

PRV:Tanı Hct Erkekte > % 60 Kadında > % 55 olması genellikle eritrosit kitle artışına işaret edebilir. Demir eksikliği veya hipersplenizm bulunan olgularda Hct beklenen değerler kadar yüksek olmayabilir. Serum EPO: Azalmış/ Normal

PV 2008 WHO Tanı Kriterleri Majör kriterler Minör kriterler İki majör ve 1 minör kriter veya İlk majör kriter ve 2 minör kriter olmalı Majör kriterler Eritrosit kitlesinde artış Hgb>18.5 g/dL (erkek), >16.5 g/dL (kadın) veya Hgb ya da Hct >99 persentil veya Eritrosit kitlesi normale göre > % 25 artmış (Cr51) JAK2V617F (%90-95) varlığı veya JAK2 exon 12 mutasyonu (%5-10) Minör kriterler Kemik iliğinde üç dizide proliferasyon Serum EPO düzeylerinde azalma Endojen eritroid koloni gelişimi

Komplikasyonlar Trombozlar Miyelofibroz Akut lösemi (ANLL) dönüşümü P. Ülser Ürik asit artışı- gut- kalkül Kanama Edinsel trombosit fonks. bozukluğu (edinsel vWH:%33) Dalak infarktı

PV: Hastalık seyri ve Prognoz Proliferatif evre, fibrotik evre ve postpolisitemik miyeloid metaplazi evreleri vardır.

PV: Prognoz Yaşam beklentisi: Mortalite nedenleri: Aynı yaş ve cinse göre daha kısadır Tedavisiz: 1,5 yıl Tedavi ile: 3,5 – 12 yıl (sıklıkla > 10 yıl) Mortalite nedenleri: Tromboz Transformasyon AML: %10 / ilk 10 yıl Miyelofibroz: %10-20/ 15 yılda

PV: Tedavi Destek Flebotomi Hydroxyurea Radyoaktif fosfor IFN Hidratasyon Allopurinol Flebotomi Hct: 42-45% Hydroxyurea Radyoaktif fosfor IFN Anegrelide ASA: 80-325 mg/gün (100 mg)

PV: Tedavi Hct< % 45 olacak şekilde flebotomi Kontrendikasyon yok ise düşük doz aspirin Reversibl kardiyovasküler riskleri gider Sitoredüktif tedavi: (HU,Busulfan,IFN,Anagrelid) > 60 yaş Tromboz varlığı/öyküsü Hasta flebotomileri tolere edemiyor ise Trombositoz gelişiyor ise Progresif/semptomatik splenomegali varsa Sitoredüktif tedavi seçimi < 40 yaş: İnterferon > 40 yaş: Hidroksiüre Not: Trombosit > 1.000.000/mm3 :aspirin riskli olabilir Anegrelid sadece trombosit sayısını azaltır Çok yaşlı hastalarda: radyoaktif fosfor veya Busulfan denenebilir

PV: Tedavi Risk Grubu Tedavi . Flebotomi + Miyelosupresyon : Hidroksiüre (anegrelid veya interferon alternatif tedavi olabilir ) + Düşük doz aspirin Yüksek riskli olgular: Tromboz öyküsü + Yaş > 60 Orta riskli olgular: Ne yüksek risk ne de düşük riskli Düşük riskli olgular: Yaş < 60 Kardiyovasküler risk fakt - Trombosit < 1.500.000/mm3 Flebotomi ve Düşük doz aspirin Eğer kardiyovasküler risk faktörleri varsa sitoredüktif tedavi verilebilir. Flebotomi ve Düşük doz aspirin

Trombositoz nedenleri Tüm Miyeloproliferatif hastalıklar (PV,ET,MMMF,KML) Demir eksikliği anemisi Splenektomi veya hiposplenizm Malign hastalıklar Kollagen doku hastalıkları İnfeksiyon Hemoliz veya kanama MDS Cerrahi girişimler İlaçlar: ör- adrenalin

Esansiyel Trombositemi 1934: Epstein ve Goedel tarafından tanımlandı (hemorajik trombositemi) 1951 : Dameshek tarafından MPH sınıflamasına alındı

Esansiyel Trombositemi Epidemiyoloji ≤ 2.5 / 100 000-yıl En sık : 50 – 60 yaş E/K : ½ (bazı serilerde fark yok) Yaşam süresi > 10 yıl (medyan) Etyoloji ? JAK2 mutasyonu: % 57 MPL mutasyonları

ET Normalde trombosit sayısı trombopoetin ve diğer hematopoetik büyüme faktörleri tarafından belirlenir. Akut faz reaksiyonu trombosit sayısını arttırır. Esansiyel trombositemide ise trombosit sayısı kontrolsüz artar, klonal hematopoez ortaya çıkar.

ET: Klinik Bazı olgular semptomsuz olabilir Vasküler oklüzyon : Tanı sırasında % 15 Hastalık seyrinde . % 10-20 Arteryel: Serebrovasküler Kardiyovasküler Parmak ucu gangreni vd Venöz Derin ven trombozu Pulmoner emboli Portal ven trombozu vd

ET: Klinik Vazomotor belirtiler: %40 Baş ağrısı Baş dönmesi Görme bozukluğu Çarpıntı Atipik göğüs ağrısı Eritromelalji Distal parestezi Livedo retikülaris

ET: Klinik Kanama Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları artar En sık üst GİS NSAİ İlaçlar riski arttırır. Majör kanama : % 5-10 Splenomegali: % 20-25,MF gelişirse boyutları artar Prognoz: Miyelofibroz: % 5-10 (~ 20 yılda) Akut lösemi < %5 Mortalite: Genellikle kanama veya tromboza bağlı

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-1 4 kriter de bulunmalıdır Kalıcı trombositoz > 450 x 10^9/L En az 2 ay ara ile en az 2 kez Granülosit ve eritroid proliferasyonun eşlik etmediği megakaryosit proliferasyonu KML,PV,PMF,MDS vd myeloid neoplazilerin tanı kriterlerini taşımamalı JAK2V617F (50%) veya cMPL mutasyonu gösterilmesi (MPLW515L and MPLW515K) veya reaktif trombositoz kanıtı bulunmaması

ET WHO 2008 Tanı Kriterleri-2 Diğer trombositoz nedenleri dışlanmalıdır. Reaktif Anemiler Demir eksikliği Hemolitik Akut kan kaybı Splenektomiden sonra Enflamatuar durumlar vd K.İliği Biyopsisi Megakaryosit artışı ile birlikte normal - hipersellüler Demir skoru normal Normal eritropoez Belirgin kollagen veya retiküler fibrozis olmaması

ET: Ayırıcı tanı Reaktif trombositoz nedenleri dışlanmalıdır Ör: Sekonder nedenler için anamnez /FM/Lab Trombositoz akut ise reaktif olma olasılığı artar. ör: Ferritin ve CRP değerleri önemlidir Düşük ferritin : demir eksikliği Yüksek CRP: Akut faz: Reaktif trombositoz Howell-jolly: Splenektomi/ asplenizm

ET: Tedavi Asemptomatik ve risksiz olgularda tedavi gerekmez Genel Risk Faktörleri > 60 yaş Tromboz öyküsü Kardiyovasküler hastalık riski Tr > 1,5x10E6/mm3 Tüm olgularda kardiyovasküler risk faktörleri ile mücadele edilmelidir

ET: Tedavi Trombosit azaltıcı tedavi Hydroxyurea Anagrelide IFN Tromboferez:Hızlı yanıt istenen trombosit sayısı çok yüksek hastada, geçici etki Antiagregan tedavi (ASA: 80-325 mg) 100 mg

ET: Tedavi Risk Grubu Tedavi . Düşük doz aspirin+ Hidroksiüre (anegrelid veya interferon alternatif tedavi olabilir) Yüksek riskli olgular: Tromboz öyküsü + Yaş > 60 Orta riskli olgular: Ne yüksek risk ne de düşük riskli Düşük riskli olgular: Yaş < 60 Kardiyovasküler risk fakt - Trombosit < 1.500.000/mm3 Düşük doz aspirin Eğer kardiyovasküler risk faktörleri varsa sitoredüktif tedavi verilebilir. Düşük doz aspirin

İdiyopatik Miyelofibrozis (Miyeloid Metaplazili Miyelofibrozis- MMMF) Primer Miyelofibrozis

İdiyopatik Miyelofibrozis 1879: G Hueck tarafından tanımlandı 1951: MPH sınıflamasına dahil edildi

Miyelofibroz nedenleri İdyopatik Miyelofibroz (Miyeloid Metaplazili Miyelofibroz,MMMF) Sekonder Miyelofibroz KML, PV, ET Akut lösemi-ör:ANLL (M7), Miyelodisplastik sendrom Saçaklı hücreli lösemi, lenfoma, m Miyelom, Sistemik mastositoz İnfeksiyon (Tbc,fungus), Kollagen doku hast. Metastatik Ca Vit D eksikliği Hipo/hiper paratiroidi Renal osteodistrofi

MMMF Epidemiyoloji Etyoloji ? bilinmiyor Sağkalım 0.4 – 1.3 / 100 000-yıl E/K : 1.2 / 1 (bazı serilerde eşit oranda) Medyan yaş:60-65 Etyoloji ? bilinmiyor Radyasyon? Diğer? Sağkalım Medyan: 3-5 yıl

MMMF Fizyopatoloji Fibroblastlar anormal klonun parçası değildir. Megakaryosit kaynaklı sitokinlerin Miyelofibroza yol açtığı düşünülür PDGF TGF-Beta vd Ekstrameduller hematopoez ortaya çıkar Dalak , karaciğer, lenf bezleri vd dokular olabilir Genetik kusurlar (%50) JAK2 mutasyonu %50, vd (MPL) Del 13, trisomi 8

MMMF: Klinik Anemi vd kemik iliği yetersizliği belirti/bulguları Organomegali (splenomegali +/- hepatomegali ) Organomegaliye bağlı karında dolgunluk Hipermetabolik semptomlar Ateş Kilo kaybı Terleme Halsizlik

MMMF: Klinik Portal hipertansiyon Ödem Efüzyonlar Dalak infarktı varlığında dalak lojunda ağrı

MMMF: Lab Anemi Lökositoz /normal lökosit sayısı/ lökopeni Trombositoz /normal tromb.sayısı / veya trombopeni Periferik yayma bulguları Poikilositoz (göz yaşı hücreleri) Löko-eritroblastik kan tablosu

MMMF: Lab LDH , vit B12 artışı Kemik iliği bulguları Aspirasyon : alınamaz Biyopsi: Fibrozis, megakaryosit artışı,intrasinüzoidal hematopoez, osteoskleroz JAK2 mutasyonu: % 50

Primer MF WHO 2008 tanı Kriterleri Majör Kriterler *Retikülin veya kollagen fibrozisin eşlik ettiği megakaryosit proliferasyonu ve atipi veya *Retikülin fibrozisin olmaması durumunda hücreden zengin kemik iliği ve magakaryosit değişiklikleri 2. KML,PV,ET vd miyeloid neoplazilere ait kriterlerin yokluğu 3. JAK2 (ya da benzer) mutasyonu + veya reaktif fibrozis – Minör Kriterler Lökoeritroblastozis LDH artışı Anemi Splenomegali 3 majör, 2 minör kriter olmalıdır

IMF:Tanı Splenomegali Tipik kan bulguları Kemik iliği Aspirasyon zor (dry-tap) Kemik iliği fibrozu (biyopsi bulgusu) ve megakaryosit displazisi JAK2 + (%50) Diğer nedenler dışlanır

MMMF: Prognoz Komplikasyonlar ve seyir Ölüm nedeni Akut lösemik dönüşüm Ağır kemik iliği yetersizliği İnfeksiyonlar Gut Ölüm nedeni İnfeksiyon AML İlk 10 yılda % 20

MMMF: Tedavi Palyatif tedavi Miyelosupresif tedavi Diğer Transfüzyon Androjen Kortikosteroid vd Miyelosupresif tedavi Hydroxyurea Diğer Splenektomi Dalak ışınlama Kök Hücre Nakli