ANTİMALARYAL İLAÇLAR DÖNEM III 2. DERS KURULU YRD. DOÇ. DR. İSMAİL ÜN Her yıl yaklaşık 500 milyon insanı etkiler. 2 milyon kişinin ölümüne yol açar. Enfekte kan transfüzyonu, enjektörlerin ortaklaşa kullanımı ve konjenital olarak ta geçebilmektedir. Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji AD

Amaç: Plazmodyumun yaşam siklusunu, ilaçların etkili olduğu dönemi ve selim sıtmanın radikal tedavisini söyleyecek Hedefler: öğrenci; Parazitin yaşam siklusunu anlatacak İlaçların hangi evreyi etkilediklerini söyleyecek Selim sıtmanın radikal tedavisini söyleyecek Kontrendikasyonları ve yan tesirleri söyleyecek Dr. İsmail ÜN

ANTİMALARYAL İLAÇLAR Tedavi İnsanda malarya (sıtma) oluşturan 4 Plasmodium türü vardır: P. vivax (Türkiye de en sık görülen) P. malariae P. ovale P. falciparum (ciddi komplikasyon ve ölüm olabilir) Antimalaryal ilaçların etkinlikleri parazit türlerine ve parazitlerin yaşam sikluslarındaki evrelere göre değişikenlik gösterir. Tedavi Malaryanın tipine Bölgesel dirence göre Hastalığın ağırlığı (oral, iv) Hastanın yaşına göre düzenlenir Benign (selim) sıtma Malign sıtma Dr. İsmail ÜN

Parazitin yaşam siklusu Dişi anofelin kişiyi ısırması Sivrisinek içerisinde gelişen sporozitlerin dolaşıma geçmesi Primer ekso-eritrositik dönem: KC’e geçer ve sporozitler doku şizontlarını oluşturmak üzere KC’de çoğalırlar. Daha sonra, eritrositik basamağı oluşturmak üzere merozoitler olarak karaciğerden kan akımına karışırlar. Bu basamakta kırmızı kan hücrelerini işgal ederler, Kan şizontlarını oluşturmak üzere eritrositler içinde çoğalırlar ve sonuçta hücreleri parçalarlar, merozoitlerin diğer hücreleri enfekte etmesi. Bu siklus bir çok kez tekrar edilebilir. Bu sırada, gametositler (seksüel basamak) oluşur, ve diğer bir dişi anofel tarafından alınmak üzere dolaşıma salıverilirler. Dr. İsmail ÜN

Antimalaryal ilaçların sınıflandırılması: “Doku şizontosidleri Dokuda oluşan preeritrositik şizontları veya karaciğerde gelişen eksoeritrositik şizontları yok edenlere” denilir (primakin, proguanil). “Kan şizontosidleri” eritrosit içindeki şizontları veya merozitleri öldürürler (klorokin, kinin, meflokin, primetamin, fansidar, lamufantrin, artemeter, doksisiklin) “Gametosidosidler” Kandaki gametositleri öldürerek sivri sineklerin infekte olmasını önleyen ilaçlara denir (klorokin, primakin) “Sporontosidler” ise sıtmalı insanın kanını emen sivri sineklerde sporozidlerin çoğalmasını önleyerek sıtmanın yayılmasına engel olan ilaçlardır (proguanil ve primetamin) Dr. İsmail ÜN

Sıtmada temel tedavi ve proflaksi yaklaşımları: Causal (nedene-dönük) proflaksi Süpresif tedavi Terminal proflaksi Radikal tedavi Antigametositik tedavi Sivrisinek sokmasına karşı korunma Dr. İsmail ÜN

1-Causal (nedene-dönük) proflaksi Anofelden gelen sporozoitlerin ve pre-eritrositik parazitlerin yok edilmesi sağlanmaya çalışılır. Primakin kozal proflaksi (özelllikle falciparum) sağlayabilir; ancak ciddi yan tesirlerinin oluşu değerini azaltır Proguanil ve primetamin falciparum malaryasında başarılı bir kozal proflaksi sağlarlar; fakat vivax malaryasında etkinlikleri düşüktür Dr. İsmail ÜN

2 -Baskılayıcı(süpresif) tedavi (proflaksi) eritrositik dönemdeki parazitlerin yok edilmesini amaçlayan tedavidir. Hastalığın nöbetlerini ortadan kaldırır. Sekonder doku dönemindeki parazitleri etkilemediklerinden ilaç kesilince bir süre sonra nöbetler oluşabilir. Falciparum sıtmasında karaciğerde sekonder doku dönemi genellikle olmadığından baskılayıcı tedavi parazitin eradikasyonunu sağlayabilir. a-Klinik kür Endemik bölgelerde yaşayanlarda re-enfeksiyon kolayca geliştiğinden eradikasyondan ziyade baskılayıcı tedavi tercih edilerek nöbetlerin ortadan kaldırılması ile yetinilir. Buna ‘’klinik kür’’ denir. b-Baskılayıcı kür bazen uzun süreli baskılayıcı tedavinin parazitin eradikasyonuna neden olması. Primetaminle yapılan baskılayıcı tedevide bu olasılık yüksektir Dr. İsmail ÜN

Proflaktik tedavi kişi endemik bölgede kaldığı sürece yapılır 3-Terminal proflaksi Kişinin endemik bölgeyi terk etmesinden kısa bir süre önce veya terk ettikten sonra doku şizontosidi bir ilaç alması suretiyle yapılır. Proflaktik tedavi kişi endemik bölgede kaldığı sürece yapılır Bu durumda yapılan uzun süreli proflakside Klorokin ve proguanil 5 yıl Meflokin 3 yıla kadar Doksisiklin 2 yıla kadar Malarone 1 yıla kadar (hatta daha uzun) verilebilir Dr. İsmail ÜN

Selim sıtmanın radikal tedavisinde klorokin+primakin kullanılır. Eritrositer ve doku dönemindeki parazitlerin yok edilmesi ile etkenin vücuttan tamamen temizlenmesi amaçlanır. Selim sıtmanın radikal tedavisinde klorokin+primakin kullanılır. Sıtmalı bölgelerde yaşayanlarda radikal tedavi rasyonel değildir. 5-Antigametositik Tedavi İnsan kanındaki gametositlerin yok edilmesi amaçlanır. Bu tür tedavinin pratik açıdan bir önemi yoktur. Dr. İsmail ÜN

Sivrisinek sokmasına karşı korunma Antimalaryal ilaçların proflaktik etkinliği %100 değildir. Seyrek te olsa ilaca rağmen sıtma ortaya çıkabilir. Losyon, sprey şeklinde vücuda sürülerek uygulanan sinek kaçırıcı bir ilaç olan dietiltoluamidin kullanılabilir. Ancak etkisi birkaç saat sürer Oturulan yada yatılan mekan içinde insektisid; örneğin permetrin sürülmüş helezonların, plakaların takılması veya prize takılan koruyucuların kullanılması faydalı olabilir. En etkin araç insektisid ile imprenye edilmiş tül cibinlik kullanılmasıdır. Rekombinant sıtma aşıları Sıtma aşıları bütün gelişmelere rağmen halen Faz III deneme dönemindedir.Bunların özel adjuvanlarla kombine edilmiş ‘’RTS,S’’ adlı aşı preeritrositik dönemdeki plazmodyumları yok eder. Dr. İsmail ÜN

Kan şizontosididir; eritrosit içindeki şekillerine etkilidir. KLOROKİN Klorokin tüm malarya tiplerinde proflakside ilk tercihtir. (P. Falciparum dirençli olabilir) Kan şizontosididir; eritrosit içindeki şekillerine etkilidir. (parazitin doku şekilleri üzerine etkisizdir) Parazitli eritrositlerde birikme eğilimindedir. Oral kullanım için 150 ve 300 mg klorokin fosfat tabletleri, parenteral uygulama için 150 mg klorokin HCl ampülleri vardır. Ayrıca romatoid artrit tedavisinde de kullanılır. Yan tesir olarak retinopati, G6PDH eksikliğinde hemoliz yapabilir. Konvülziyona neden olabilir. Teratojendir Selim sıtma radikal tedavisinde klorokin+primakin en etkili ted. Gözde korneada opasite ve uzun süreli tedavi sonucu (total doz 100g geçerse) irreversibl retinopati yapabilir. Körlükle sonuçlanabilir. Teratojen:Fetusun işitme-denge sinirini bozabilir Dr. İsmail ÜN

8-aminokinolin türevi antimalaryal bir ilaçtır. PRİMAKİN 8-aminokinolin türevi antimalaryal bir ilaçtır. Doku şizontosidi (relapsları önler) ve gametosid bir ilaçtır. (eritrositik şekiller üzerine genellikle etkisizdirler) Selim sıtmanın radikal tedavisinde (klorokin+primakin) ve profilaksinde kullanılır. *G6PDH eksikliğinde hemoliz yapabilir. Methemoglobinemi ve siyanoza neden olabilir. Nadiren agranülositoz yaptığı bildirilmiştir. Hematokritte düşme varsa ilaç kesilmelidir. SSS üzerindeki toksik etkisi nadir görülür. Dr. İsmail ÜN

Kınakına bitkisinin kabuklarından elde edilen KİNİN: Kınakına bitkisinin kabuklarından elde edilen bir alkaloid, ilk kullanılan antimalaryal ilaçtır. Klorokinin tedaviye girmesinden sonra kullanımı azalmış, fakat klorokine rezistan P. falciparum malaryasının artmasıyla tekrar önem kazanmıştır. Çinkonizm: (bulantı, kusma, cilt döküntüsü, ateş dispne, kulak çınlaması, vertigo, bulanık görme) oluşturabilir. Yüksek dozlarda uterus kasılmalarına yol açarak gebelerde düşüğe neden olur. G6PDH eksikliğinde hemoliz yapabilir Cinchona bitkisinin bileşimindeki en önemli alkaloiddir. Gövde ve köklerinin kuru kabuğundan elde edilir. Myastenialı hastalarda ciddi solunum sıkıntısı ve disfajiye neden olabilir. Gece gelişen bacak kramplarının tedavisinde gece alınan 200-300 mg kininle hafiflediği rapor edilmiştir. Cin-tonik yapmak için kullanılan tonik suyu litrede 25 mg kadar kinin içerir. Sıtmalı hastalar tarafından fazla içilirse kanda parazitleri azaltır, ve kan yaymalarını negatif yapabilir. Aynı durum kotrimaksazol, sulfonamidler tetrasiklinler, ve klindamisin gibi ilaçları alanlardada görülebilir. Tonik içildiğinde trombositopeni yapabilir. Dr. İsmail ÜN

Kininin dekstroizomeridir KİNİDİN Kininin dekstroizomeridir Glukonat formu halinde klorokine rezistan P. Falciparum malaryasının parenteral tedavisinde önerilmektedir. Parenteral kinidinin avantajı, kardiyak aritmilerde kullanıldığı için hastanelerde bulunmasının kolay olması iv İnfüzyon hızlı yapılırsa hipotansiyona neden olur. İnfüzyon hızı kan basıncı ve EKG izlenerek ayarlanmalıdır. Dr. İsmail ÜN

Kimyasal olarak kinine benzeyen kinolin-metanol türevi bir ilaçtır MEFLOKİN Kimyasal olarak kinine benzeyen kinolin-metanol türevi bir ilaçtır Klorokine ve diğer ilaçlara rezistan P. Falciparum malaryasının tedavisinde kullanılır. Kinin ve klorokin gibi kan şizontositidir Epilepsi olgularında kontrendikedir. Klorokin de yüksek dozlarda tonik klonik kasılmalara neden olabilir. G6PDH eksikliği olanlarda hemolitik anemi yapmaz Dr. İsmail ÜN

Dihidrofolat redüktaz inhibitörleri ve Sülfonamidler Primetamin tek başına veya sülfonamidlerle kombine olarak malarya proflaksi ve tedavisinde kullanılır. Primetamin 25mg + Sülfadoksin 500mg = Fansidar: klorokine rezistan P. Falciparum malaryasının tedavisinde kullanılır. Malaryanın kesin teşhisinin yapılma olanaklarının olmadığı yerlerde malarya semptomları gösteren hastaların ampirik tedavisi için kullanılmaktadır. Klorokine rezistan P. Falciparum malaryasının tedavisinde kininle birlikte kullanılır. Primetamin + Sülfadoksin=kotrimaksazole benzer etki. 12,5 mg primetamin +100mg Dapson = Maloprim Dr. İsmail ÜN

Klorokine rezistan P. Falciparum malaryasının tedavisinde kullanılır. Primetamin 25mg+Sülfadoksin 500mg +Meflokin 250mg=Fansimef: Klorokine rezistan P. Falciparum malaryasının tedavisinde kullanılır. Bu kombinasyonda amaç, olası rezistansı önlemektir. Proflaktik olarak da kullanılır. Proguanil (kloroguanid): P. falciparum ve P. vivax proflaksisi için kullanılır. Kan şizontositidir, P. Falciparum’un primer doku şekline belirgin etkisi vardır. P. Vivax’a karşı klorokinle beraber kullanılır. Primetamin trimetoprime benzer. Antimalaryal etkisi bakımından proguanile benzer. Sulfonamidler etkisini potansiyalize eder. Yüksek dozlarda folik asid eksikliği ve makrositer anemi yapabilir. Gebelerde kullanılmaz. Dr. İsmail ÜN

100 mg proguanil +250 mg atavakuan = Malarone Akut komplikasyonsuz falciparum sıtmasının tedavisi ve proflaksisinde diğer ilaçlara karşı dirençten şüpheleniliyorsa kullanılır 20 mg artemer + 120 mg lamufantrin = Riamet Akut komplikasyonsuz falciparum sıtmasının tedavisinde kininin alternatifidir. Dr. İsmail ÜN

Primer doku şekillerine etkili ancak etkisi geç başlar DOKSİSİKLİN Bir tetrasiklin türevi olan doksisiklin; primetamin, sülfonamidler, klorokine rezistan ve kinine duyarlılığı azalmış P. falciparum malaryasında proflaktik olarak kullanılır. Primer doku şekillerine etkili ancak etkisi geç başlar Akut malaryanın tedavisinde kininle kombine olarak kullanılır. Hamilelerde ve 12 yaşından küçüklerde kullanılmamalıdır. Dr. İsmail ÜN

Dr. İsmail ÜN

(Riamet) (Malarone) Dr. İsmail ÜN