Kök hücre biyolojisi Prof. Dr. Gönül KANIGÜR Prof.Dr. Melek ÖZTÜRK

Kök hücreler tüm çok hücreli organizmalarda bulunur Kök hücre nedir? Kök hücreler organizmanın tüm dokularını ve organlarını oluşturan ana hücrelerdir. Henüz farklılaşmamış olan bu hücreler *sınırsız bölünebilme ve kendini yenileme, *organ ve dokulara dönüşebilme yeteneğine sahiptir. Kök hücreler tüm çok hücreli organizmalarda bulunur

Kök hücreler Erişkin hayvanların farklılaşmış hücrelerinin çoğu bölünemez Eğer bu hücreler kaybolursa daha az farklılaşmış ve kendi kendini yenileyen kök hücrelerin proliferasyonu ile onların yerine yenileri oluşur Kök hücreler Erişkin dokuların çoğunda bulunur. çoğalma yeteneğindedir Farklılaşmış hücreleri yaşam boyunca yeniler Kök hücreler çoğu dokunun devamlılığında kritik bir rol oynar

Kök hücrelerin temel özellikleri Yavru hücreler oluşturmak üzere bölünürler Yavru hücrelerden biri kök hücre olarak kalır. Diğeri ise bölündükten sonra farklılaşır.

Kök hücrelerin farklılaşma süreci Progenitör hücre 1 – simetrik kök hücre bölünmesi 2 - simetrik kök hücre bölünmesi 3 - progenitör bölünme; 4 - terminal farklılaşma Farklılaşmış hücre

Farklılaşmış hücreler Kök hücre Progenitör hücre Farklılaşmış hücreler

Oluştuğu kaynağına göre Kök Hücre tipleri; Embriyonik kök hücreler ; blastosistlerin iç hücre kitlesi ve morula evresi hücreleri Fötal kök hücreleri ; Fetusun organlarında bulunur Göbek kordonu ve plasenta kök hücreleri Yetişkin Kök Hücreler Yetişkin dokularında bulunur (somatik ve germ soyu kök hücreler)

Erişkin ve Embriyonik kök hücrelerin karşılaştırılması ERİŞKİN KÖK HÜCRELERDEN tüm hücreler elde edilemiyor. (sinir, kas, karaciğer, kan) Büyümesi ve çoğalması için daha uzun zaman gerektiriyor. Kolay elde edilemezler. (birçok dokuda bu hücreleri bulmak oldukça zor.) EMBRİYONiK KÖK HÜCRELERDEN tüm hücreler elde edilebiliyor. Kültür ortamında yetiştirilmesi daha kolay. Erişkin kök hücrelerin bölünme ve değişim potansiyelinin oldukça az olması ve zor elde edilmesi nedeniyle embriyonik kök hücreler tercih ediliyor.

Dönüşüm özelliklerine göre 5 tip kök hücre vardır Embriyo gelişimi sırasında kök hücreler, özelleşmiş embriyonik dokular şeklinde farklılaşır. Yetişkin organizmalarda kök hücreler (progenitör hücreler) vücudun tamiri ve eksilen hücrelerin yerine konulmasında iş görür. Örn: kan,deri veya sindirim sisteminde olduğu gibi Dönüşüm özelliklerine göre 5 tip kök hücre vardır totipotent pluripotent multipotent oligopotent unipotent-progenitor cells

Totipotent hücre bütün vücudun tüm organ ve dokularına dönüşebilir Totipotent hücre bütün vücudun tüm organ ve dokularına dönüşebilir. Bu hücreler plasenta ve amnios kesesi zarları gibi embriyo dışı dokulara da farklılaşma yeteneğine sahiptirler. gelişmenin ileri evrelerinde pulirpotent hücrelere dönüşebilirler. Pluripotent Embriyonik kök hücreler puliripotenttir hücrelerdir ve vücüdun herhangi bir hücresine dönüşebilirler. Plasenta hariç Multipotent hücreler gelişmenin daha ileri evresine ait hücrelerdir ve özelleşmiş hücre tiplerine farklıklaşabilirler. Örneğin, multipotent bir kan hücresi diğer özelleşmiş kan hücrelerine dönüşebilir Oligopotent kök hücreler sadece birkaç hücre tipine dönüşebilirler (lenfoid veya miyeloid kök hücreler) Unipotent hücreler sadece kendine ait bir hücre tipine dönüşebilir . (Kas kök hücreleri)

Kök Hücre Tipleri

1-EMBRİYONİK KÖK HÜCRELER Embriyonik kök hücreler, erken dönemdeki memeli embriyosundaki kök hücrelerden elde edilmektedir in-vitro ortamda sınırsız ve farklılaşmadan çoğalma kapasitesine sahiptirler.

Embriyonik kök hücrelerinin özellikleri a) Bu hücrelerin implantasyon öncesindeki (preimplantasyon evresindeki) embriyondan elde edilirler, b) Uzun dönem farklılaşmadan çoğalabilme özellikleri vardır, c) Uzun dönemler boyunca kültürde tutulduktan sonra bile her üç embriyonik germ tabakasının türevlerini oluşturabilme potansiyelleri vardır.

Embriyonik kök hücrelerinin özellikleri Embriyonun “Erken morula safhasından”, “blastosisit iç hücre kütlesinden” üretilir, İnsanda erken embriyo dönemi olan blastosist , 4-5 gün içinde 50-150 hücre sayısına ulaşır. Bu pluripotent hücrelerüç germ yaprağını oluşturur ektoderm-endoderm-mezoderm Bu tabakalardan tüm vücut gelişir. Embriyonik kök hücreler pluripotent hücrelerdir; vücutta yaklaşık 200 hücre tipine dönüşebilirler.

EKH Uygulama Alanları EKH ler Hasarlı doku ve hücrelerin yerine konması için rejeneratif tıp ta en uygun kaynak olarak kabul edilmektedir. EKH leri pluripotent olduğundan vücudun özel hücrelerine dönüştürülmesi için uygun farklılaşma sinyalleri uygulanmalıdır. Sakıncası: TEROTOMA oluşumu. Kanserleşme tehlikesi

2- EMBRİYONİK OLMAYAN KÖK HÜCRELER Yetişkin Kök Hücresi : YKH Birçok yetişkin kök hücresi multipotenttir ve sınırlı farklılaşma kapasitesine sahiptir. İsimlendirilmeleri genellikle kendilerinin doku orijinlerine göre yapılır. Örneğin: mezenkimal kök hücresi Yağ hücresi kaynaklı kök hücreler Endotel kaynaklı kök hücre Diş pulpa kök hücresi

YKH bir çok organ ve dokuda bulunmuştur Örneğin; Beyin, kemik iliği, kan damarı, iskelet kası, diş, kalp, pan kreas, testis, ovaryum epiteli, deri, barsak, karaciğer ve çevre kanı Bu hücrelerin “kök hücre kalıntısı” olabileceği düşünülmektedir. Dokudaki sayıları çok düşüktür Farklılaşma yolakları 1- Normal farklılaşma yolağı 2- Transdiferasyasyon (dönüşüm)

YKH uygulama alanları YKH lar çok uzun yıllardır tedavi amacı ile kullanılmaktadır. Örneğin: Lösemi Kan ve kemik ilişkili kanserlerde kemik iliği transplantasyonu bir kök hücre tedavisidir.

Amniyotik Kök Hücreler ; AKH Multipotent kök hücrelerdir. Amniyotik sıvıda bulunurlar Aktif kök hücreleridir ve tümör oluşturmazlar. Amniyotik kök hücreler adipogenik, osteogenik, miyogenik, endotelyal, hepatik, ve keza nörogenik hücrelere farklılaşabilirler Donör (verici) lerden AKH toplanarak saklanmaktadır.

Kanser Kök Hücresi (KKH) KKH tümörlerin ve hematolojik kanserli hücrelerin içinde bulunur. Kanser hücresi üretebilme özelliğine sahip. Metastaza neden olabilirler Kanser KH tespit edilen kanserler Beyin Meme Kolon Ovaryum Pankreas Prostat Melanoma Multiple Myeloma

KÖK HÜCRE ÜRETİMİ 1998 yılında ilk embriyonik kök hücre kültürü, erken embriyonun iç hücre kümesinden (blastosist) yapılmıştır. Embriyonik kök hücrelerin farklılaşmadan kendini yenileyebilmesi için birçok faktörün denge içinde olması gerekmektedir. In-vitro olarak farklılaşmayı kontrol etmek için kültür ortamında destek hücreler ve sitokinlerden yararlanılmaktadır.

Erişkin kök hücrelerin medikal uygulamaları Erişkin kök hücrelerin hasarlı dokuları onarabilme yetenekleri vardır. Klinik tıpta kullanılır (Kemik iliği nakli) Birçok hastalığın tedavisinde kullanılabilecekler; Diyabet, Nörodejeneratif hastalıklar;Parkinson, Alzheimer Kıkırdak hasarları,Karaciğer hastalıkları Bir çok kanser tedavisinde (Kemoterapinin yan etkisine alternatif yol )

Kök Hücre Tedavi Yolları Kök hücre kaynağı olarak kemik iliği, çevre kanı, göbek kordon kanı ve fötal karaciğer kullanılabilir. Allojenik (ALLO). İnsandan insana, Otolog (OTO). Kişinin kendisinden alınan KHnin, kendisine tekrar verilmesi Zenojenik (ZENO).Farklı türler arasında, havyandan insana, Sinjenik (SİN). tek yumurta ikiz kardeşten yapılan nakil.

Kemik iliği nakli Hematopoetik kök hücreler en hızlı bölünebilen hücreleridir. Bu yüzden kanser tedavilerinde, antikanser ilaçların toksik etkileri bu hücrelerin kemoterapötik etkinliğini sınırlar Kemik iliği nakli toksitiseye karşı bir önlem olarak kullanılır

Kemik iliği nakli ölümcül hasarlar, yeni hematopoetik kök hücre nakli onarılır. Kemik iliği yada periferal kandan elde edilir. Böylece normal hematopoetik sistem yenilenir. Kök hücreler kemoterapiden önce hastadan elde edilir, Saklanır ve kemoterapi bittikten sonra hastaya geri verilir. Kök hücrelerin kanser hücreleriyle kontamine olmamasının sağlanması oldukça önemlidir

Epitel kök hücrelerinin klinik uygulamaları Epitel kök hücreler klinik uygulamalarda da rastlanmıştır. Hastaları tedavi etmek için kullanılan deri nakilleri formunda, Yanıklar, yaralar, ülserlerle Deri nakilleri Epidermal hücre kültürü için bir yaklaşım da hastaya transfer edilebilen epitel tabakası oluşturmaktır. Hastaların kendi derileri kullanılabilir. Bu, bağışıklık sistemi tarafından doku naklinin reddedilme komplikasyonunu ortadan kaldırır.

Karaciğer rejenerasyonu Karaciğer ve pankreasın epitel hücreleri hasarlı dokuyu tamir etmek için çoğalabilirler Karaciğer hücreleri normalde Go fazında bulunurlar ancak eğer çok sayıda hücre kaybedilirse (örn. Cerrahi olarak çıkarılırsa) Geri kalan hücreler kayıp dokuyu yerine koymak için bölünmek üzere uyarılırlar Karaciğerin 2/3 sinin cerrahi olarak çıkarılması geri kalan hücrelerin hızla bölünmesi ile izlenir Birkaç gün içinde tüm karaciğer regenere olur

“Rejeneratif Tıp” Rejenerasyon ; Kaybedilmiş bir işlevin geri getirilmesi veya İşlevini kaybettikten sonraki orijinal durumuna getirilmesi, Bir CNS’nin dejeneratif hastalığının tedavisi Parkinson’s hastalığı, elde edilen beyin hücrelerinin nakli fetuslarda denenmiştir, açık etkinliği kanıtlanmıştır Ancak, sinir naklinin Parkinson hastalığının tedavisinde deneysel aşamada olduğu unutulmamalıdır.

Süt Dişlerinden Kök Hücre Çocukların süt dişleri, kök hücresi elde etmek için ideal bir kaynaktır; 6 - 13 yaş arasında düşen süt dişleri ve süt dişi kök hücreleri, fazla sayıda doku tipi oluşturma potansiyeline sahiptirler. Bu hücreler süt dişi kaynaklı “multipotent” kök hücreler olarak adlandırılmaktadır

KÖK HÜCRE UYGULAMASININ OLASI RİSKLERİ NELERDİR? Doku uyuşmazlıkları meydana gelebilir. Embriyonik kök hücrelerle çalışıldığında,kök hücrelerin çoğalmaları kontrol altına alınamazsa kanser oluşturma riski oluşabilir. Kök hücre teknolojisinin tüm hastalıklar için insan üzerinde denenmemiş olmasından dolayı sonuçlarının ne olacağının tam olarak kestirilememektedir. ETİK: Embriyonun oluşumundan itibaren erişkin bir insan gibi saygı görmesi gerektiğini düşünülürse embriyo üzerinde kök hücre çalışması kabul edilemez

Önemli KH araştırmalarından seçmeler 1908 – İlk “KÖK HÜCRE” terimi Rus histolog Alexander Maksimov (1874–1928) hematoloji toplantısında (Berlin) önerdi. İlk hematopoetik kök hücre tanımı. 1963 - Ernest A. McCulloch ve James E. Till Toronto Universitesi fare kemik iliği hücrelerini kendini yenileyebildiğini gösterdiler 1968 – SCID ta ilk kemik iliği transplantasyonu. 1978 – Hematopoetik kök hücreler ilk kez kordon kanında keşfedildi.

2007 - Wake Forest Üniversitesi ve Harvard Üniversitesinde ilk kez amniyotik sıvıda kök hücre tespit edildi 2007 - Fare embriyonik hücrelerinde gen transferi tenikleri kullanarak transgenik fare üretikleri için Mario Capecchi, Martin Evans, Oliver Smithies Tıp-Fizyoloji NOBEL ÖDÜLÜ aldılar) 2008 – Tek bir insan kılından Embriyonik-benzeri kök hücre tespit edildi Kasım 2010 İlk embriyonik kök hücre tedavisi