KALP YETMEZLİĞİNE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR DÖNEM III 3. DERS KURULU KALP YETMEZLİĞİNE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR YRD. DOÇ. DR. İSMAİL ÜN Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji AD Dr. İsmail ÜN

Amaç: Öğrenci KKY tedavisinde kullanılan ilaçların kullanım alanlarını açıklayacak Hedefler: öğrenci; KKY tedavisinde kullanılan ilaçları sınıflandıracak Etki mekanizmalarını bilecek Farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini söyleyecek Dijital zehirlenmesinin belirti ve tedavisini söyleyecek Dr. İsmail ÜN

KALP YETMEZLİĞİNİN PATOFİZYOLOJİSİ Konjestif kalp yetmezliği (KKY), sağ ventrikülü sol ventrikülü veya her ikisini birden içeren bir çok nedene bağlı bir sendromdur. KKY’de ‘’kardiyak output, genellikle normal sınırların altındadır’’ Bu ventriküler fonksiyon bozukluğu, primer olarak sistolik (kanı pompalamak için yetersiz güç üretimi) veya diyastolik (normal doluma izin vermeyen yetersiz gevşeme) olabilir. Dr. İsmail ÜN

ilaçlara yeterli cevap vermez. Diyastolik disfonksiyondan kaynaklanan yetmezlik genellikle pozitif inotrop ilaçlara yeterli cevap vermez. Seyrek olarak “yüksek output’lu yetmezlik” oluşabilir. anemiden, hipertiroidizmden, beriberiden ve arteriyovenöz şantlardan vs kaynaklanabilir. KKY belirtileri; taşikardi, eksersiz toleransının azalması, Nefes darlığı, periferik ve pulmoner ödem ve kalp büyümesidir. Bu tip yetmezlik ler + inotropik maddelere çok az cevap verir, altında yatan nedene göre tedavi yapılmalıdır. Dr. İsmail ÜN

Kompanzasyon mekanizmalarının aktivasyonu: 1- Sempatik sinir sistemi ve 2-Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi Dr. İsmail ÜN

Ayrıca aşağıdaki salgılarda da değişiklikler gözlenir: Vazopresin salıverilmesindeki artış hipervolemiyi artırır. Atrial natriüretik hormon salgısı da kompansatuar olarak artar fakat hipervolemiyi yenemez Yeni bir bulgu kalpte büyük kısmı ventrikül myokardından salgılanan beyin natriüretik peptidin salgılanmasının KKY de artmasıdır. Bu peptidin düzeyi ile yetmezliğin derecesi arasında yakın ilişki olduğu gösterilmiştir. ANF A hormonal substance produced by the right atrium of the heart that stimulates the excretion of sodium and water by the kidneys and helps regulate blood pressure. BNP is named as such because it was originally identified in extracts of porcine brain, although in humans it is produced mainly in the cardiac ventricles. Dr. İsmail ÜN

Yapısal kompansatuar değişiklikler Myokardiyal hipertrofi; kas kütlesindeki artış başlangıçtaki yararlı etkilerden sonra hipertrofi, iskemik değişikliklere, diastolik dolumun bozulmasına, ventriküler geometride değişikliklere neden olur. Remodeling; stres altındaki miyokardın genişlemesini ve yavaş yapısal değişikliklerini tanımlar. Sonuç olarak, apoptozise bağlı myosit ölümü gerçekleşir ve geriye kalan myositleri daha büyük bir yükün altında bırakır. Dr. İsmail ÜN

KKY New York Kalp Birliği’nin önerdiği skalaya göre 4 grubtur Sınıf I yetmezlik: Normal aktivitelerde bir sınırlanma yoktur. Semptomlar sadece normalden daha büyük ekzersizlerde oluşur. Sınıf II yetmezlik: Normal aktivitelerde hafif sınırlanma (halsizlik ve kalp çarpıntısı) ile karakterizedir. Sınıf III yetmezlik: Dinlenme durumunda hiçbir semptom yoktur. Fakat normal fiziksel aktivitelerin altında bile halsizlik, çarpıntı gibi semptomlar görülebilir. Sınıf IV yetmezlik: Hasta dinlenme halindeyken bile semptomların görüldüğü durumdur. Dr. İsmail ÜN

KKY’ne karşı kullanılan ilaçlar en sık kullanılan ilaçlar Kalp glikozitleri (dijitaller) Diüretikler Vazodilatörler Anjiyotensin dönüştürücü enzim Levosimendan Anjiyotensin reseptör blokerleri Beta-adrenoseptör-blokerleri Dijital dışı inotropik ilaçlar (ADE) inhibitörleri Amaç altta yatan sebebe göre Kardiyak kontraktilitenin artırılması Vasküler tonüsün azaltılması ve Volümün azaltılması ile stres altındaki miyokardın yükünün azaltılmasıdır Dr. İsmail ÜN

KALP GLİKOZİTLERİ (DİJİTALLER) steroid nükleusa 17. konumdan bağlanmış doymamış 5’li bir lakton halkası ve nükleusa 3’nolu karbondan bağlanmış bir seri şekerin kombinasyonundan oluşmuştur. Digoksin bu grubun prototipidir. Kolaylıkla iyonize olan gruplarının olmamasından dolayı çözünürlükleri pH’ya bağımlı değildir. Etki gösterebilmeleri için lakton halkası ve steroid nükleus gereklidir. 3 nolu konumdaki şeker molekülleri ilacın farmakokinetiğini etkilerler Dr. İsmail ÜN

Farmakokinetikleri Digoksin, dijitoksin ve uvabain (oubain), absorpsiyonları, metabolizmaları ve atılımları yönünden farklılık gösterirler. Bu 3 ü içinde en yaygın olarak kullanılanı digoksindir. Dr. İsmail ÜN

Glikozidler absorbe olarak kana geçtikten sonra SSS dahil bütün dokulara iyi bir şekilde dağılırlar. Myokarddaki digoksin konsantrasyonu plazmadakinden 20-100 kat daha yüksektir Kardiyak glikozitlerin ‘’güvenlik aralığı oldukça dar ‘’ olduğundan, biyoyararlanımdaki küçük değişiklikler ciddi toksisitelere veya etkinin ortadan kalkmasına neden olabilir. Barsaklarda digoksini kısmen inaktive eden enterik bakteriler bulunur. Geniş spektrumlu antibiyotikler ile tedavi, biyoyararlanımda ani bir artışa neden olarak dijital toksisitesi oluşturabilir. Digoksin renal klirensi, böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli derecede yavaşlar. Bu durumlarda doz ayarlanmalıdır. Dr. İsmail ÜN

Na/K ATP-az enzimini (sodyum pompası) inhibe ederler. Farmakodinamileri: Na/K ATP-az enzimini (sodyum pompası) inhibe ederler. Pozitif inotrop etki: myokard kasılmasının artması. O2 tüketimini çok artırmazlar hatta bazı durumlarda azaltırlar Negatif dromotrop etki: impulsun AV iletim sisteminde akışını yavaşlatırlar (PR uzaması) Ufak dozlarda eksitabiliteyi artırır yüksek dozlarda azaltırlar Purkinje liflerinde otomatizmayı artırırlar: ektopik odaklar etkinleşir, ventriküler ekstrasistoller oluşur. Küçük miktarda doğrudan diüretik etki oluşturdukları gösterilmiştir. Dr. İsmail ÜN

T dalgasının yukarı olduğu türevlerde **Kalp glikozitleri kalp debisinde azalmanın eşlik ettiği ve ventriküllerin diyastolik değil, sistolik fonksiyonunun bozulduğu kronik KKY tiplerinin kronik tedavisinde yararlı olan ilaçlardır. En fazla atriyum fibrilasyonu ile kombine KKY de etkili olurlar EKG üzerine etkileri: T dalgasının yukarı olduğu türevlerde T yi baskılar veya tersine çevirir ST depresyonu yapar. Ancak QRS aşağı yönelikse terside olabilir QT kısalması Doza bağımlı PR uzaması atropin verildiğinde ortadan kalkar Dr. İsmail ÜN

Kalp glikozitleri sistoldeki Ca2+ artışını daha da artırırlar Ca2+ konsantrasyonlarındaki bu artış 2 basamaklı bir olayın sonucunda olur: Na/K ATPaz’ın inhibisyonuna bağlı hücre içi sodyum konsantrasyonlarının artması, 2. Na/Ca değiştokuşu ile hücreden kalsiyum atılımının relatif olarak azalması. Bu iyi bilinen etkiyi tamamlayan farklı 3 mekanizma önerilmiştir: a. Voltaj bağımlı Ca2+ kanallarından Ca2+ girişinin↑ b. Ca2+ kanallarından Ca2+ girişi c. SR’dan Ca2+ salınımının artması. Net terapötik etki; kardiyak kontraktilitede artıştır. Dr. İsmail ÜN

Dr. İsmail ÜN

Kardiyak glikozitlerin kalpteki otonomik etkileri (hem terapötik hem de toksik doz aralığında) hem sempatik hem de parasempatik sistemi içerir. Doz aralığının düşük bölgesinde, kardiyoselektif parasempatomimetik etkiler predominanttır. Bu atropinle bloke edilebilen etkiler dijitalin erken elektriksel etkisinin önemli bir kısmından sorumludur. Toksik düzeylerde dijital tarafından sempatik akış artırılır. Adrenal medulladan katekolamin salıverilmesini de artırırlar Dr. İsmail ÜN

AV bloklara neden olabilirler Dijital kullanımı sırasında oluşan afterpotansiyeller eşik uyarı değerlerine ulaşarak prematür ventriküler depolarizasyonlara veya ektopik atımlara neden olabilirler. Eğer afterpotansiyeller Purkinje iletim sisteminde düzenli olarak eşik değere ulaşırlarsa EKG’de bigemine ritimler gözlenir. Toksisite daha da arttığında taşikardiler ve daha sonra ventriküler fibrilasyonlar ortaya çıkar ve bu aritmiler oldukça hızlı ölüm oluşturabilir. AV bloklara neden olabilirler Bununla birlikte dijitalin hemen hemen her tür aritmiye yol açabildiği düşünülmektedir. Dr. İsmail ÜN

Diğer organlardaki etkileri: Kalp glikozitleri, düz kaslar ve SSS gibi bütün uyarılabilen dokuları etkiler. Bu etkilerinin mekanizması tam bilinmiyor GIS, kalpten sonra dijitallerin en çok toksisite oluşturdukları sistemdir. Bu etkiler, iştahsızlık, bulantı, kusma ve diyaredir. SSS’ndeki başlıca etkileri, vagal ve kemoreseptör bölge stimülasyonudur. Daha az sıklıkta, disoriyentasyon ve halusinasyonlar-genellikle yaşlılarda- ve görme bozuklukları (**sarı-yeşil diskromatopsisi, koyu renkli cisimlerin etrafında beyaz hale görme) tipiktir. Ajitasyonlar ve hatta konvülziyonlar seyrek olarak dijital alan hastalarda görülebilmektedir. Jinekomastinin, dijital alan erkeklerde seyrek olarak ortaya çıkabildiği rapor edilmiştir. Dr. İsmail ÜN

K+, Ca2+ ve Mg ile etkileşimi: Ekstrasellüler Ca2+ ve K+ konsantrasyonu dijitallere duyarlılıkta önemli etkiye sahiptir. Potasyum ve dijital iki şekilde etkileşir: Hiperkalemi kardiyak glikozitlerin Na/K ATPazı inhibe edici etkinliklerini azaltır, hipokalemi ise kolaylaştırır. Anormal kardiyak otomatisite hiperkalemi tarafından inhibe edilir. Hiperkalsemi dijitalle indüklenen aritmi riskini artırır. Magnezyumun etkileri, kalsiyumun tersidir. Bu nedenle hipomagnezemi aritmiler için risk faktörüdür. Dr. İsmail ÜN

*Akut dijital zehirlenmesinde*: İlaç kesilir K+ düzeyi ölçülerek EKG eşliğinde KCl verilir Antiaritmik olarak iv lidokain veya fenitoin kullanılır Antidot olarak digibind kullanılır Dr. İsmail ÜN

KKY TEDAVİSİNDE KULLANILAN DİĞER POZİTİF İNOTROPİK İLAÇLAR fosfodiesteraz inhibitörleri ve β-adrenoseptör stimülanları Fosfodiesteraz inhibitörleri arasında Metilksantinler (aminofilin) ve Bipridinler (amrinon, milrinon, enoksimon) yer alır. Sadece akut kalp yetmezliklerinin tedavisinde ve kronik yetmezliklerin daha da ağırlaştığı durumlarda iv olarak kısa süreli kullanılırlar Fosfodiesteraz inhibitörleri, cAMP’nin yıkılmasını engelleyerek, hücre cAMP düzeylerini yükseltirler. Hücre içi cAMP düzeylerinin yükselmesi kalpte kontraktilite artışına ve damarlarda dilatasyona neden olur. Dr. İsmail ÜN

Yetmezlikli hastalarda kullanılan β1 agonist ilaçlar dopamin, dobutamin (®Dobutrex)(en sık kullanılan) dopeksamindir **Dobutamin özellikle akut MI, kardiyomyopatiler, kardiyojenik ve septik şok ve kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan akut KKY nin tedavisinde kullanılır Beta mimetikler vazodilatör etkileri yanında pozitif inotropik etki de gösterirler. Oral olarak aktif olmadıklarından parenteral olarak kullanılırlar. Bu nedenle, akut yetmezlik durumları için veya oral ilaçlara refrakter durumlar için ayrılmalıdırlar. Akut kalp yetmezliğinde kullanılan levosimendan yeni geliştirilen bir kalsiyum duyarlaştırıcı ajandır. DOPAMİN İnfüzyon hızı düşükse (0,5-2 μg/kg/dk).......sadece DA1 tipi dopaminerjik res’i aktive eder; renal, mezenterik, koroner ve intraserebral damar yataklarında vd yaparak kan akımını artırır; kalp debisinde belirgin bir artma yapmaz. • İnfüzyon hızı yüksekse (2-10 μg/kg/dk).......kalpteki β1 res.’i aktive eder; myokardın kontraktilitesini, atış hacmini ve debiyi artırır. • İnfüzyon hızı çok yüksekse (10 μg/kg/dk’dan fazla).......bütün damar yataklarında vc oluşturur (α res’ler aktive oldu Dopeksamin • Kalp kasını β2 adrenerjik reseptörleri aracılığı ile stimüle ederek kasılma gücünü artırır. • Ayrıca damarlarda β2 ve dopaminerjik reseptörleri aktive ederek vazodilatör etki yapar. • Kronik kalp yetmezliğinin ağırlaşması halinde ve kalp cerrahisi sırasında ortaya çıkan akut kalp yetmezliğinde geçici olarak inotropik ve vazodilatör destek vermek için iv infüzyonla kullanılır. DOBUTAMİN (®Dobutrex) • Dekstro izomeri.......kalpteki β1 reseptörleri selektif olarak etkileyerek (+) inotropik etki yapar; damarlar üzerine etkisi çok azdır. Levo izomeri...........güçlü α1 reseptör agonisti etki gösterir. Miyokardda bu reseptörlerin de bulunduğu gösterilmiş. • KKY’nin ileri döneminde myokarda β reseptör dansitesi azaldığında, bu ilacın α reseptörler üzerinden de (+) inotropik etki yapabilmesi bir avantaj oluşturur. Dr. İsmail ÜN

KKY’NDE KULLANILAN (+) İNOTROP OLMAYAN İLAÇLAR diüretikler ve vazodilatörler önemli yere sahiptir Diüretikler: Kalp yetmezliğindeki etki mekanizmaları, su ve tuz atılımını sağlayarak ventriküler preload’u (önyük) azaltmalarıdır. Venöz basınçtaki azalma iki yararlı etkiye sahiptir: 1. Ödem ve semptomlarının azalması ve 2. Pompa fonksiyonunun etkinliğinin artmasına neden olan kalp büyüklüğünün azalması. Aldosteron antagonisti bir diüretik olan spironolakton’un bir diğer yararlı etkisi, morbidite ve mortaliteyi azaltmasıdır. Dr. İsmail ÜN

Vazodilatörler: Bazı deliller, hidralazin ve izosorbit dinitratın uzun süreli kullanımının kalpteki remodeling’i azalttığını göstermiştir. Arteriyoler dilatasyon yaparlar, kalbin ön yükünü (post şarj, afterload) düşürürler Venodilatör etkiyle kalbin art yükünü (preşarj, preload) düşürürler Dr. İsmail ÜN

Primer kardiyomiyopati Koroner kalp hastalığı olan Vazodilatörler İstirahat halinde ventrikül fonksiyonları görece yeterli olan fakat diyastolik fonksiyonu bozulmuş normal sinus ritimli olgular iyi yanıt verir. Primer kardiyomiyopati Koroner kalp hastalığı olan Mitral veya aort kapağı yetmezliği olan HT’a bağlı gelişen KKY’de de faydalıdırlar. Bu olgularda diüretiklerden başka gerekirse pozitif inotrop etkili fakat kalbin oksijen tüketimini fazla stimüle etmeyen sempatomimetik ajanlar (dopamin, dobutamin, salbutamol ve efedrin gibi) kullanılabilir. Dr. İsmail ÜN

Yetmezlikli hastalarda ömrü uzattığı gösterilmiştir ACE inhibitörleri: KY’de istenmeyen kompansatuvar cevapların bir çoğunun altında yatan neden Ag II olduğu için, bu peptidin düzeylerinin azalması hastalığın gidişatında bir çok yararlı etkiye sahiptir. ACE inhibitörleri Ag II nin neden olduğu vazokonstriksiyonu ortadan kaldırırlar, aynı zamanda su ve tuz tutulumunu azaltırlar. Yetmezlikli hastalarda ömrü uzattığı gösterilmiştir Doku Ag düzeylerindeki azalma aynı zamanda sempatik aktiviteyi de azaltır. Bu etki muhtemelen Ag’in presinaptik reseptörleri üzerinde NA salıverici etkisinin ↓ bağlıdır. Dr. İsmail ÜN

Anjiyotensin reseptör blokerleri Etkileri ADE inhibitörleri gibidir. Sonuçta ACE inhibitörleri kalp ve dokuların uzun süreli remodeling’ini azaltırlar. Bu etki ACE inhibitörlerinin morbidite ve mortalite’yi azaltıcı etkilerinin temelidir. Bu ilaçların kronik kalp yetmezliğinin tedavisindeki yerinin digoksinden önde geldiği düşünülmektedir. Anjiyotensin reseptör blokerleri Etkileri ADE inhibitörleri gibidir. ADE inhibitörleri ile öksürük gelişen hastalarda iyi bir alternatiftir. Dr. İsmail ÜN

Beta-adrenoseptör blokörleri: Karvedilol Bu ilaçların şiddetli kalp yetmezlikli hastalarda tehlikeli oldukları kabul edilir. Bununla birlikte paradoksal olarak yetmezliklerde faydalı etkileri bulunmuştur. Kalp yetmezliğindeki yararlı etkileri tam olarak bilinmemektedir. Ancak katekolaminlerin yüksek konsantrasyonlardaki zararlı etkilerinin azaltılması, kalp hızının azaltılması ve katekolaminlerin mitojenik aktivitelerinin inhibisyonu yoluyla remodeling’in azaltılması gibi mekanizmaların yararlı etkilere aracılık edebileceği düşünülmektedir. Karvedilol α1, β1, β2, bloker. Antioksidan ve antiproliferatiftir. Dr. İsmail ÜN

Karvedilol (®Dilatrend, Carvexal) (Antagonizma: β1=β2 , α1> α2 ) Hem direk etkisine bağlı hem de selektif α1-adrenerjik reseptör blokeri olmasına bağlı vazodilatasyon yapan aynı zamanda selektif olmayan β-bloker etkilidir. ayrıca Antioksidan Antiproliferatif Anti endotelin etkisi’ nin olduğu hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Karvedilol KKY’de birinci sıra ilaçlara yardımcı ilaç olarak kullanılır Dr. İsmail ÜN

Akut Kalp Yetmezliğinin tedavisi: Genellikle kronik KY olan hastalarda oluşur. Epizotlar genellikle egzersiz, psikolojik durumlar, diyette tuz alımı, tedaviye uyumsuzluk, ateş ve anemi gibi durumlardan kaynaklanabilir. Akut yetmezliğin genellikle gözlenen ve önemli nedeni –kronik yetmezlik olsun olmasın- akut miyokard infarktüsüdür. Akut formda çabuk cevaplılık istenir ve pulmoner vasküler konjesyonun sıklığı ve şiddeti daha fazladır. Akut KKY tedavisinde genellikle vazodilatörler kullanılır. En sık kullanılanları SNP ve nitrogliserindir. Levosimendan: Miyofibrilleri Ca’a daha duyarlı hale getirir. Ayrıca ATP’ye duyarlı K+ kanallarını açarak vazodilatör etki gösterir. 24 saat süren tek dozluk iv infüzyonla kullanılır, uzun etkili aktif metaboliti sayesinde etkileri 7-9 gün sürer. Dr. İsmail ÜN

Dr. İsmail ÜN