Dispepsi Tedavisi, İlaç Etkileşimleri ve Yan Etkiler Doç. Dr Mustafa Cankurtaran Hacettepe Geriatri

Neyi anlatmayacağım ? PPI endikasyonları Helikobakter, aspirin, NSAID…… Ülser, reflü, gastrit,…. PPI vermeyelim toplantısı değil H2RA her şeye iyi gelir, PPI’lara gerek yok değil Ama uzun süreli PPI kullanım Yan etkiler, riskleri Step down-up tedavisi

Kaç yıllık hekimlik tecrübeniz var ? 1-5 6-10 11-15 16 yıl ve üstü

Hangisi veya hangileri uzun dönem PPI kullanımında görülebilir ? Tiroid tedavisinde ilaç etkileşimleri Klopidogrel ile etkileşim ve stent stenozu Polipler Enfeksiyonlar

PPI Yan Etkileri Genel olarak çok iyi tolere edilir %1-3 yan etki En sık etkiler; başağrısı, bulantı, karın ağrısı, kabızlık, gaz, ishal, döküntü ve başdönmesi Suistimal, uygun endikasyon olmamasına rağmen sürekli kullanım sık Uzun dönemde beslenme bozuklukları, patolojik kırık insidansında artış, pnömoni, enterik enfeksiyonlar, gastrik ve kolorektal kanser yayınlar var

PPI Tedavisinde Olası Sorunlar B12 Eksikliği İnfeksiyonlar İlaç Etkileşimleri Polip, Kanser Riski Gece Semptomları, Kırık

PPI ilaç etkileşimi hangilerinde olur ? Klopidogrel Warfarin Ketoconazole Levotiron

İlaç etkileşimi En cok omeprazolde Sitokrom--p-450; Warfarin, klopidogrel, teofilin, metaprolol, ketakanozole, K-vit-antagonistleri, fenitoin, takrolimus, … ; En cok omeprazolde Rabeprazolde ve Lansoprozolde daha az Ama hepsinde olabilir Nizatidine sitokrom-p-450 bağlanmaz, bu sistemdeki ilaçlarla etkilesimi hic yok

Klopidogrelin etkinliğini PPI kullanımı azaltıyor mu ? 5 tane gözlemsel kohort; 3 tanesinde klopidogrel-PPI kombinasyonu ile kardiyovasküler olay oranı sadece klopidogrel kullananlara göre daha yüksek, % 30 hastada klopidogrel direncine yol açan CYP 2C19 polimorfizmi N Engl J Med 2010;363:1909-17 Pantoprazol en az ama hepsinde var, en çok omeprazolde var %40 stent okluzyonu datası var ama daha fazla klinik çalışma lazım Thomson AB World J Gastroenterol 2010 , may. Vol16, issue 19, 2324-28

Klopidogrel PPI kullanımına sebep olan hastalıklar mı stenti tıkıyor yoksa PPI’mı Cogent çalışmasında bu risk artışı yok, randomize kontrollü çalışma Plato-PPI çalışması dışında H2RAlerinde klopidogrel ile stent tıkanması yok GIS kanama riski orta- yüksek değilse PPI vermemeli birlikte, H2RA tercih edilebilir

TFT kontrolü PPI - UDP-glocuronyl transferase-Tiroid metabolizması - tiroksin metabolizmasını artış Hipotiroidizm veya T3-4 kullanan hastada doz artışı ihtiyacı Sachmechi ve ark, 2003 TFT takibi ve doz ayari

Uzun dönem PPI kullanımı hangisi yanlıştır ? B12 azalabilir Demir azalabilir Hipomagnezemi olabilir Diare olabilir

Asit supresyonu ve B12 vitamini Do Acid-Lowering Agents Affect Vitamin B12 Status in Older Adults? Dharmarajan TS. et al. J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 162–167

PPI-Vitamin B12 PPİ kullanımının vitamin B12 emilimini azalttığı ile ilgili bir kaç gözlemsel çalışma var ancak klinik olarak yapılmış prospektif çalışma yok Dharmarajan TS. et al. J Am Med Dir Assoc 2008; 9: 162–167 Güncel yaklaşım olarak PPI kullanan hastalara vit B12 eksikliği için test yapılması önerilmez ama dikkat edin denir. Yaşlılarda B12 düzeyi düşüklüğü daha fazla saptandığından, uzun dönem PPI kullanan yaşlı veya malnutrisyonu olan bireylerde B12 düzeyi kontrolü uygun olabilir. Yaslıda gastrik atrofi varsa B12 düzeyi daha da çok PPI ile düşebilir Thomson AB World J gastroenterol’ 2010, may. Vol16, issue 19, 2324-28

PPI- Demir Prospektif çalışma yok Hemokromatozisli vakalar dışında normal bireylerde demir eksikliği ile ilişki henüz açık değil PPI tedavisi alanlarda rutin demir eksikliği taraması gerekli değil

Hipomagnezemi 2006’dan beri yaklaşık 30 vaka Ciddi hipomagnezemi ile başvurmuş, sekonder gelişen hipokalemi ve hipokalsemiye bağlı ciddi bulgular saptanmıştır(ataksi, parestezi, tetani, nöbet, konfüzyon ve müdahale gerektiren barsak semptomları..) 5 yıldan uzun süre 2/3’ünde mevcutken 10 yıldan uzun süre PPI kullanımı vakaların 1/3’ünde Tüm vakalarda tedavi kesildikten sonra 1-2 hafta içinde normal seviyeye geriledi. Tedavinin tekrar başlanması ile hipomagnezemi yeniden gelişti, farklı PPI başlanması ile de hipomagnezeminin gelişmesi etkinin sınıf etkisi olabileceğini desteklemekte Asit süpresyonu ile protein üretim defekti ve intestinal permeabilitede bozukluğa yol açarak

PPI - Diare Gastrik asit, defans mekanizması. Hipoklorhidri ve aklorhidri, enterik enfeksiyon riskinde artış ve bakteriyel kolonizasyon artış PPI’ların lökosit fonksiyonları inhibisyonu Sağlıklı kişilerde günde tek doz 2 haftalık omeprazol tedavisinin gastrik bakteriyel konsantrasyonu artırdığı, tedavi kesilmesi ile kolonizasyonun ortadan kalktığı Plasebo kontrollü bir çalışmada da omeprazol alan hastaların %56’sında duodenal bakteriyel artış ; kontrol grubunda yok

PPI-Diare-2 İshal, PPI kullanımına bağlı en sık bildirilen yan etki olup tedaviyi kesmenin de en sık sebebi %3,7-4,1 Spesifik bir ajana bağlı olmayıp en sık etkenler Salmonella, Campylobacter ve Clostridium dificile; nadiren Giardiasis Salmonella ve Campylobacter asit-sensitif bakteriler Vaka-kontrol çalışmalarda uzun dönem PPI kullanımının riski 1,7 ile 11,7 arasında artırdığı bildirilmiş 11,280 hastayı kapsayan salmonella, campylobacter ve diğer enterik enfeksiyonların değerlendirildiği 6 çalışmanın meta-analizinde asit supresyon tedavisinin enterik enfeksiyon gelişimini artırdığı bulunmuştur. İlişki PPI kullananlarda HRA’lara göre daha kuvvetli saptandı(OR 3.33 & 2.03) Am J Gastroenterol. 2007;102:2047–2056.

PPI-Diare-3 Leonard ve arkadaşlarının yaptığı 2948 C.difficile enfeksiyonunu içeren 12 çalışmanın meta-analizinde PPI kullanımının CDAD oluşumunu artırdığı bulunmuştur(OR 1.96) Howell ve arkadaşları 5 yıllık dönemdeki 101,796 hastane yatışını değerlendirmiş, C.difficile enfeksiyonunu, asit süpresör tedavi almayanlarda %0.3, HRA alanlarda %0.6, PPI alanlarda %0.9, günde tek dozdan fazla PPI alanlarda %1.4 olarak saptamıştır. Arch Intern Med. 2010;170:784–790.

PPI-Nazokomial infeksiyonlar, pnömoni PPİ kullanımı hastane kaynaklı pnömoni riskinde artışa yol açabilir. Ama kisa surreli kullanimda risk artisi var, 2.53 RR Thomson AB World J gastroenterol’ 2010/ may. Vol16, issue 19, 2324-28 Nazokomiyal enfeksiyonların önlenmesinde PPI kullanımı kontrolü de bazı hastalarda önemli; İmmünsüprese ve kronik hastalığı olanlarda Ancak servis hastasinda rutin PPI vermeyin, kanama profilaksisi icin risksiz hastada PPI vermeyin H2RA avantajli

H2RA ver Hastanede koruma koruma icin

Uzun dönem PPI kullanımı icin hangisi veya hangileri olabilir ? Atrofik gastrit Fundal polip Karsinoid Hipergastrinemi

Hipergastrinemi Gastrik asit sekresyonu, plazma gastrin düzeyinde artış Daha yüksek dozlarda farmakolojik asit süpresyonu, gastrin seviyelerinde daha fazla artışa neden olur. Gastrin aracılı rebound asit sekresyonu tedavi kesildikten sonra önemli bir sorun 8 hafta gibi kısa süreli PPI tedavisi bile kesildikten sonra yeni gelişen dispeptik yakınmalar Kısır döngü

Hipergastrinemi –Fundal polip Gastrinin büyütücü-trofik etkisinden dolayı, teorik olarak gastrik polip, gastrik kanser, gastrik karsinoid ve kolon kanseri !!! Vaka sunumları ve vaka serileri fundal gland poliplerinin uzun dönem PPI tedavisi ile ilişkili olduğunu, PPI kesilmesinden sonra regresyon olduğu 12 ay ve daha uzun PPI kullanımının %1-36 arasında polip oluşumuna 30000 hastayı kapsayan retrospektif bir çalışmada 2250 hasta H.pylori için en az 4 haftalık PPI tedavisi almış, kontrol grubu ile benzer oranda fundal polip saptanmış, tedavi süresi ve dozu ile ilişki saptanmamıştır ama PPI süresi kısa Am J Clin Pathol. 2001;116: 716–720

Hipergastrinemi-FAP FAP olmayan, H.pylori negatif hastalarda uzun dönem PPI kullanımı fundal gland polip sıklığında artış Büyük çoğunluğu benign olması nedeniyle endoskopik izlem veya çıkarmak gerekli değil FAP’lı hastalarda displazi yaygın görülmesi ve PPI kullanımının da teorik riski nedeniyle bu hastalar yakın takip edilmelidir.

PPI ve atrofik gastrit Asit süpresyonu H.pylori ile enfekte kişilerde gastrit paternini değiştirerek korpus dominant gastrite ve gasterik atrofiye ; buda gastrik kanser icin risk; 5 yıldan uzun süre PPI alan H.pylori pozitif hastaların yaklaşık 1/3’ünde atrofik gastrit HP negatif veya pozitif kisilerde gastrinde artis yaparlar, apopitozisi arttirirlar ama kanseri arttirdiklari gosterilemedi Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:639–647 PPI’lar Gastrik kanser sempotomlarini maskeleyebilirler Uzun dönem PPI almasın ya da alacaksa HP pozitif ise mutlaka eradike edilsin Gastrik karsinoidler nadir, uzun dönemde risk artışı ?

PPI-kanser Kolon kanser hücrelerinin in vitro ortamda yüksek gastrin seviyelerine trofik ve proliferatif etki gösterdiği Thorburn ve arkadaşlarının yaptığı vaka-kontrol çalışmasında da bazal gastrin düzeyi normalden yüksek olan vakalarda kolorektal kanser gelişme riskinin 3.9 kat Uzun dönem PPI kullanımı ile adenomatöz polip sıklığı, büyümesi ve histolojisi arasında ilişki saptanmamıştır. Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):966-73. Yang ve arkadaşlarının veritabanına dayalı çalışmasında 4,432 kolorektal kanser vakası 44,292 kontrol ile karşılaştırılmış uzun süreli PPI tedavisinin anlamlı olarak bir artış saptamadığı bulunmuştur. 5 yıl veya daha uzun süre PPI kullanımına bağlı düzeltilmiş OR 1.0 artış yok Gastroenterology. 2007;133:748–754.

Hangisi nizatidin için doğrudur ? Emilimi gıda ve antiasitlerle etkilenmez PPI’ların gece asidini baskılamasına destek olur PPI ilk doz rahatlatma etkisi az, başlangıç desteği olur Uzun dönem PPI’ lara göre daha güvenli

Reflüde Antiasidler Mide asidini direkt olarak nötralize eder Antik Yunan’dan beri; dispepside Retrosternal yanmaya etkisi tartışmalı Özefajit iyileşmesine etkisi yok Sık semptomu olmayan, hafif GÖRH’da tercih edilebilir etkisinin kısa süreli olması nedeniyle etkinlikleri kısıtlı Lowe RC, Wolfe MM.The Pharmacological management of gastroesophageal reflux disease.Minerva gastroenterol dietol.2004;50:227-37

Reflüde H2 Reseptör Antagonistleri Reflü semptomları ve özofajitin iyileşmesinde etkili Gece asit sekresyonunun kontrolü Yan etki oranı düşük, uzun dönem güvenilir histaminin midedeki asit salgılatıcı etkisini güçlü bir şekilde bloke eder Simetidin ve ranitidin cyp450 enzimleriyle etkileşime girebilir Famotidin Nizatidin Lowe RC, Wolfe MM.The Pharmacological management of gastroesophageal reflux disease.Minerva gastroenterol dietol.2004;50:227-37

Nizatidine

Nizatidine Etki Mekanizması

Biyoyararlanım yiyecekle alınsa da etkilenmez

Biyoyararlanım

Etki başlaması H2RA mukayese

Prokinetik Etkisi olan tek H2RA

Zamanlama H2 reseptör antagonistlerinin aksine, PPI’ların ilk dozu ile rahatlama sağlanmayabilir bu nedenle ani semptom gidermek için yeterli olmayabilir 1 Maksimum asit supresyonu ve terapötik yarar sağlamak için PPI veriliş zamanı kritiktir; doz sabah kahvaltısından 30-60 dakika önce alınmalıdır 1 Nizatidin emilimi gıdalar ve antiasitlerle belirgin değişiklik göstermez 2 1-Welage LS et al. Pharmacologic properties of proton pump inhibitors. Pharmacotherapy 2003;23(10 Pt 2):74S–80S 2-Nizatidin kısa ürün bilgisi

Zamanlama- hekim görüşü Hekimlerin %44’ü tedavi zamanlamasının uygunsuz olduğunu düşünüyor, %30 güncel tedavileri yeterli bulmuyor, %14’ü yan etkilerinden muzdarip

Gece Aşırı Mide Asidi Salınımı %75

Gece Aşırı Mide Asidi Salınımı Katz PO et al. Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther. 2001 Sep;15(9):1351-6.

Gece Aşırı Mide Asidi Salınımı

Gece Aşırı Mide Asidi Salınımı

Gastroözefajiyal Reflü Hastalığında

Gastroözefajiyal Reflü Hastalığında

Duodenal Ülser Tedavisinde

NSAİİ’ye Bağlı Ülserlerin Tedavisinde

Gastrik Ülser Tedavisinde

Uzun dönem PPI kullanımı hangisi yanlıştır ? Kalça kırık riski artar Vertebral kırık riski artar Süre arttıkça risk artar H2RA de kırık riskini arttırır

PPI ve Kırık Riski-ilk sinyal JAMA’dan Amaç: PPI tedavisi ve kalça kırıkları arasındaki ilişkinin tanımlanması Yöntem ve gereçler: İngiltere’de 1987-2003 yılları arasındaki Genel Tıp Araştırma Veritabanı kullanılarak 50 yaş üzeri PPI kullanan ve asit supresör bir ilaç kullanmayan hastalar kıyaslanmıştır. Primer son nokta: PPI kullanımının kalça kırıklarıyla ilişkisi Sonuçlar: 13.556 kalça kırığı hastası ve 135.386 kontrol grubu çalışmaya dahil edildi. 1 yıl ve üzeri PPI kullanımıyla kalça kırığı riskinin anlamlı oranda arttığı görülmüştür (Adjusted Odds Ratio 1.44 (95% [CI], 1.30-1.59). PPI kullanım süresiyle risk artışının da belirgin olarak arttığı görülmüştür: 1 yıl için OR 1.22; 2 yıl için OR 1.41; 3 yıl için OR 1,54 ve 4 yıl için OR 1,59 olarak bulunmuştur. JAMA. 2006;296:2947-53

İkinci yayın CMAJ 2008: Yöntem: 1996 2004 yılları arasındaki kalça kırığı vakalarının kalça kırığı ve tüm osteoporotik kırıklar yönünden tanımlanması. PPI kullanımı 1 yıldan 7 yıla kadar incelenmiştir. Sonuçlar: 15792 osteoporoz ilişkili fraktür 47289 kontrol grubu ile kıyaslanmıştır. 7 yıl ve üzerinde PPI kullanımı osteoporotik kırıklarla ilişkili bulunmuştur (p=0.011, OR:1.92 %95 CI 1.16-3.18). 5 yıl ve üzeri PPI kullanımında da kalça kırığı riski anlamlı olarak artış göstermiştir (p=0.04, OR:1.62 %95 CI 1.02-2.58). CMAJ 2008;179(4):319-26

3. Yayın 2008 Current Drug Safety 2008: Patofizyolojiye Dair İpuçları: Kalsiyum Metabolizması Omeprazol ile hipoklorhidri yaratılan sıçanlarda kalsiyum malabsorbsiyonu geliştiği görülmüştür. Gastrektomi yapılan hastalarda kalsiyum emiliminin bozulduğu görülmüştür. Yapılan 5 çalışmanın 4’ ünde omeprazolün kalsiyum absorbsiyonunu bozduğu görülmüştür. Current Drug Safety, 2008, Vol. 3, No. 3

PPI ve FDA FDA tarafından Mayıs 2010’dan itibaren şüpheli ilaç kategorisinde değerlendirilmiş ve eldeki mevcut verilerin “kalça, vertebra ve bilek kırığı riskinde artışa neden olabilir” şeklinde yorumlanması için yeterli olduğu kanaatına varılmıştır. RCT’ ler yok ama dikkat etmeli, uzun sureli calismalar az, zararın gercek boyutu bilinmiyor ama H2RA daha guvenilir tarafta, sure doz ve kronik kullanim endikasyonuna dikkat etmeli

Metaanaliz-1-PPI ve Kırık riski BONE 2011: Mevcut Veriler Tedavi Yaklaşımını Nasıl etkiler? H2 blokerlerle görülmeyen bir fraktür riski artışı PPI kullanan hastalarda olduğuna dair kanıtlar Özellikle vertebral fraktürlerle olan ilişki belirgindir. Yüksek fraktür riski olan hastalar için hekimler PPI yerine H2 bloker kullanmayı düşünebilirler. C.S. Kwok et al. / Bone 48 (2011) 768–776

Metaanaliz-1: 12 calısma var uyan, 1.521062 hasta uzerinden

PPI ve H2RA ile vertebral kırık 1.5 PPI ve 1.05 H2RA

PPI ve kalça kırığı, 1.43

H2RA ve kalça kırığı, 1.13

Metaanaliz-1 detay 4 prospektif cohort, 8 retrospektif calisma ( 6 case control ) 6.5 haftadan - 7.8 yila kadar PPI kullanımı PPI 4 calışma vertebra, 11 calışma kalca, 6 calisma genel kırık H2RA 3 vertebra, 9 kalca, 6 tum kırıklar PPI 1 yildan az kisa -5 calisma, 3 yildan cok uzun sure denmis 6 calisma 1 calisma direk H2RA ve PPI kafakafaya karsilastirmali ve burda da PPI OR 1.34

metaanaliz-1-sonsözler PPI kırık riski var ama H2RA yok Kirik risk faktorleri sor PPI endikasyonunu suresini sorgula Rutin kronik kullanimdan kacin H2RA guvenilir bir alternatif oldugunu unutma

PPI - Kırık riski - Metaanaliz-2 Annals of Family Medicine 2011: Fraktür sadece PPI ile mi artış gösteriyor yoksa H2 blokerler de tehlikeli mi? Bu konuda yapılmış tek meta analiz çalışması 1809 makale taranarak kriterleri karşılayan 8 vaka-kontrol ve 3 kohort çalışması analize dahil edilmiştir. PPI kullanımıyla total fraktürlerde %29, Vertebral fraktürlerde %54, Kalça kırıklarında %31 risk artışı görülmüştür. Uzun dönem PPI kullanımı total fraktür ve kalça kırığı riskini artırırken uzun dönem H2 bloker kullanımı risk artışına neden olmamıştır. Ann Fam Med 2011;9:200-202 & 257-267.

Uzun süre PPI ile risk daha da artıyor; 1.40, 7 yılda 1.92

Kısa süre PPI’da da kırık risk artıyor, 12 aydan az, 1.23

2012 den yayınlar British Medical Journal 2012: 2012 Ocak PPI’lar halen Kalça Kırıkları için risk taşıyor mu? 79.899 postmenopozal kadın; PPI kullanmayanlara göre en az 2 yıl PPI kullanan kadınlarda kalça kırığı riski %35 artış göstermiştir. Kullanım süresi uzadıkça risk artış göstermiştir (Ptrend <0.01) Kalsiyum alımı, PPI ve kalça kırığı arasındaki ilişkiyi değiştirmemiştir. Sigara kullanan veya kullanım öyküsü olanlarda PPI kullanımı %50’nin üzerinde risk artışına neden olmuştur. BMJ 2012;344:e372 doi: 10.1136/bmj.e372 (Published 31 January 2012)

PPI ile herhangi bir kırık riski

H2RA ile herhangi bir kırık riski

Metaanaliz-2- Hangi mekanizmalar Osteoklast ilgili vakuolar HK-APAaz pompasını inhibe etmesi kırık riskini arttırabilir Ince barsak Ca emilimi, PPI yuzunden asit azalmasi ile azalir Azalmis Ca emilimi, sekonder hperparatirodizm ve osteklast kemik yıkımı artar PPI’lar osteoklastarın rezorptif aktivitesini etkiler, eski kemik yıkılamaz ve kemik dongusu olumsuz Ostrojen lokal uretimine sebep olur, bu da ghrelini arttırır ve osteoblastik kemik yapimi azalir

Çarpıcı sonuçlar metaanaliz-2 PPI ve Kalca kirigi ile 1.31 ve vertebra kirigi ile 1.56 (1.31-1.85) iliski ama H2RA ile risk yok Uzun donem kullanim en uzun calisma suresi 7 yil, 1 yildan fazlaya uzun donem kullanim denmis Uzun donem kullanim ile ile ilişki daha belirgin; her kirik riskinde 1.30 ve kalcada 1.34 artis var ama H2RA da yok Yuksek doz PPI’da daha fazla risk 1.53 Cinsiyete gore fark yok riskte H2RA ve PPI arasinda Case- kontrollerde risk artisi belirgin değil, cohort ve nested casecontrollerde risk daha belirgin

Metaanaliz-2-son sözler PPI kullanimi kırık ilişkisine dikkat Özellikle riskli hastada, yaşlı hastada, kadın hastada daha da dikkat Daha düşük dozlar ve farklı asit baskılama secenekleri (H2RA) akılda tutulmalı

1.75

Her tür PPI kullanımı bir kez , sürekli, arada sırada azaltarak keserek risk devam ediyor, düzenli kullanımda daha fazla

Randomize kontollü çalışma az ama özellikle C diffici infeksiyonu diyare Ve ozellikle kırık riski ve klopidogrelle etkileşim önemli B12 eksikliği gene sık ve dikkat edilmesi gereken sorunlardan Dikkatli ve kısa süreli PPI kullanın ve uzun süreli kullanımları azaltın ve gerekirse PPI yerine daha güvenilir alternatife bir süre sonra geçin Özellikle yaşlı hasta, çoklu hastalığı olan hasta, kırık riski olan hasta, osteoporozu olan hastada dikkat daha fazla olmalı ve endikasyonlar doz ve süre sorgulanmali

Uzun dönem PPI dikkat PPI kırık riski var ama H2RA yok OP kirik risk faktorleri sor PPI endikasyonunu suresini sorgula Rutin kronik kullanimdan kacin H2RA guvenilir bir alternatif oldugunu düşün B12, tiroid, klopidogrel, atrofik gastrit, diare, polip, infeksiyon……

Basamak Tedavileri Step-up Step-down Maliyeti düşürür Yan etki potansiyelini azaltır Uzun dönem riski azaltır Kırık riski dikkat-PPI, Uzun dönemde PPI’lara bağlı gelişebilecek fraktür riski, B12 vitamini düzeylerinde düşme ve buna bağlı gelişebilecek tıbbi durumlar H2 reseptör antagonistleri kullanılarak kontrol altına alınabilir. Semptomların alevlendiği dönemlerde tekrar PPI’lar kullanılabilir. Step-up tedavi yaklaşımında H2 blokerleriyle başlanarak eğer yanıt olmazsa PPI’lara geçilebilir. Step down tedavide ise güçlü asit blokajı sağlayan PPI’larla başlayarak hastanın semptomları geriledikten sonra H2 blokerlerle tedaviye devam edilebilir. Lowe RC, Wolfe MM.The Pharmacological management of gastroesophageal reflux disease.Minerva gastroenterol dietol.2004;50:227-37

3. yayın - patofizyoloji Current Drug Safety 2008: Patofizyolojiye Dair İpuçları: Paratioid hormon Sıçanlarda antral ekslüzyonla oluşturulan hipergastrinemi hiperparatioidizme neden olmuştur. Tavuklarda omeprazolle oluşturulan hipergastrinemi paratioid bezin hiperplazi ve hipertrofisine neden olmuş, ve PTH gen ekspresyonunda artışa neden olmuştur. İnsanlarda yapılan bir çalışmada omeprazolün dolaşımdaki PTH düzeylerini artırdığı görülmüştür. Bu veriler PPI-ilişkili kemik kaybına dair bir diğer modeldir. Current Drug Safety, 2008, Vol. 3, No. 3

Metaanaliz-1- H2RA ve PPI karşılaştırmalar özet

Metaanaliz-1-Tartışma PPI istatistiksel anlamli olarak riski arttiyor Bunun klinik etkisi nasil, boyutu ne kadar ? Hasta erkekse ve kirik riski azsa onlarda etki daha az ama gene de istatistiksel anlamli olarak var Kadın, yasli veya sure uzunsa PPI icin risk daha da cok De Viries calismasinda bifosofanat kullaniminin etkisine bakmislar, bu da PPI’a bagli risk artisini azaltmamis Gray ve ark calismasında da kalsiyum alımı ile de PPI’a baglı olan risk azalmamis

Metaanaliz-2-Detay 5 case kontrol, 3 nested case kontrol ve 3 cohort Hic RCT yok 4 calisma sadece PPI, 6 calisma ikisi de, 1 calısma sadece H2RA 5 yildan uzun kullanimda kirik riski 1.62 kat artar 7 yildan uzun kullanimda 4.55 kat 6 ay- 12 ay kullanimda da risk artisi var kalca ve vertebra kırıklarda Burada calismalarin cogu yuksek kalite skoru 7 nin uzerinde (NOS )

Metaanaliz-2-tartışmalı yönler PPI kullanimi ve kalsiyum alımı birlikte erkekte vertebradışı kiriklarda azalma gostermis ama kadinda değil Sadece 1 çalışma PPI kırık ilişkisi yok diyor (Kaye ve arkadaşları ) Gozlemsel calismalar bias olabilir, RCT degiller Risk analizleri etkilenmis olabilir Publication bias ( Basilmayan yayinlar yer almayabilir) Diyet, egzersiz spor etkisi ? H-pilori enfeksiyonu varlığıda erkekte osteoporoza etkisi, kemik yapımında azalma ? Uzun dönem veya yüksek doz PPI kullanacak hastalarda fayda ve riskleri iyi değerlendirilmelidir ve gerekirse H2RA kullanılmalıdır

JAMA’dan devam JAMA 2006: JAMA. 2006;296:2947-53 Tartışma: Uzun dönem PPI kullanımı, özellikle de yüksek dozlarda artmış kalça kırığıyla ilişkilidir. 1 yıl ve üzeri PPI kullananlarda kalça kırığı riski 1000’de 4, kullanmayanlarda 1000’de 1,8 olarak bulunmuştur. Yüksek Beden Kitle İndeksi, hormon tedavisi ve uzun dönem statin kullanımı kırık riskini azaltan faktörler olmuştur. GÖRH hastalarında 1 yıl ve üzeri PPI kullanımı ile ortaya çıkan ODDS RATIO 1,41 olurken (p=0,03) H2 reseptör antagonisti kullanımıyla ODDS RATIO 1,21 olup istatistiksel olarak anlamsızdır (p=0,46) JAMA. 2006;296:2947-53