Endobronşiyal brakiterapi Kriyoterapi Fotodinamik tedavi Dr. Tuncay Göksel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Brakiterapi Braki: Kısa mesafe (Yunanca) Radyoaktif kaynakların doğrudan tümör içine veya tümöre çok yakın mesafelere yerleştirilmesiyle uygulanan bir radyoterapi yöntemi

Endobronşial brakiterapinin tarihçesi 1920 Rijid bronkoskopla radon kapsülleri 1933 Radon seedleri 1983 Transbronşial olarak altın seedleri 1983 Fiberoptik bronkoskop yardımıyla bir tüp içinde Ir-192 kaynağı 1985-1988 Schray Ir-192 ile sonradan yüklemeli uygulama 1985 Seagren ilk HDR uzaktan kumandalı sonradan yüklemeli uygulama 1990’dan itibaren kullanımı yaygınlaştı

Doz hızına göre brakiterapi tipleri Radyasyon doz hızı: Biyolojik materyalde birim süre içinde absorblanan radyasyon dozudur. Birimi Gy/saat. Çok düşük doz hızlı : 0.01-0.3 Gy/saat Düşük doz hızlı (LDR) : 0.4-2 Gy/saat (sürekli) Orta doz hızlı (MDR) : 2-12 Gy/saat Yüksek doz hızlı (HDR) : >12 Gy/saat Günlük kullanımdaki HDR brakiterapi cihazlarının doz hızı genelde 100-300 Gy/saat

Ir192 Radyasyon kaynağı Kaynak taşıyan kablo Yarılanma ömrü 3.6 mm uzunluğunda 0.65 mm çapında Kaynak taşıyan kablo 0.9 mm çapında çelik İçi 0.7 mm çapında Yarılanma ömrü 74 gün

HDR brakiterapi cihazı

Etki alanı Kaynak ekseninden 10 mm (5-20 mm) perifere Lezyonun 1-2 cm proksimal ve distalini kapsayacak şekilde planlanmalı

Akciğer kanserlerinde brakiterapi Endobronşial/intraluminal İnterstisyel (I125): İntraoperatif, perkutan, transbronşial

Endobronşial brakiterapi Küratif Amaç: Eksternal RT ile birlikte yan etki arttırılmaksızın doz yükseltilmeye çalışılır. Palyatif Amaç: Ekzofitik endobronşial tümörü olan olgularda semptom palyasyonu Eksternal RT ile kombine edilebilir Tekrarlanabilir

Endikasyonlar Tümör Endobronşiyal Santral havayolunda Ciddi semptom Trakea, ana bronş, lober bronş Ciddi semptom Dispne Hemoptizi Öksürük Obstrüktif pnömoni

Endikasyonlar-2 Eksternal RT sonrası endobronşial nüks Postop güdükte kalıntı veya nüks tümör Yetersiz solunum fonksiyonları nedeniyle cerrahi ya da eksternal RT’yi tolere edemeyecek küçük tümörler Küratif amaçlı eksternal RT sonrası ek doz olarak Okült akciğer kanserleri Endobronşial metastazlar

Kontrendikasyonlar Bronkoskopiyi tolere edemeyecek durumda olanlar Fistülizasyon riski taşıyanlar trakeal-bronşial tutuluşla birlikte özofagus kanserleri Havayolu obstrüksiyonunun acilen açılması gerekenler Kataterle tümöre ulaşılamayacak olgular Kanama riski fazla olanlar, kanama diyatezi Dıştan bronş basısı

VİDEO

Brakiterapi ile etki

Bronkoskopi-kateter yerleştirilirken Yan etkiler Bronkoskopi-kateter yerleştirilirken Pnömotoraks Bronkospazm Hemoptizi Pnömoni Kardiak aritmi Kardiak arrest Hipotansiyon

Yan etkiler Brakiterapi sonrası (Erken-geç dönem) Ciddi yan etki oranı %5-10 Akut radyasyon bronşiti Stenoz Özofajit Fatal hemoptizi

APC + Brakiterapi Radyasyon bronşiti

Fatal hemoptizi İnsidens %0-50 (medyan %8) Medyan görülme süresi 5 ay (9-12 ay) Hastalık progresyonu veya pulmoner artere komşu lezyonda pulmoner arterin yüksek doz alması (üst lob yerleşimli tümörler) Birden fazla EBBT uygulanması Daha önce yüksek doz eksternal RT uygulanmış olması Uzun segmente EBBT uygulanması

Evre III, 30 hasta 60 Gy ERT, 3 X 5 Gy EBT Yanıt: %76.7 Lung Cancer 2001, 34, 253-9 Evre III, 30 hasta 60 Gy ERT, 3 X 5 Gy EBT Yanıt: %76.7 Medyan sağkalım: 11 ay 5 yıllık sağkalım :%10 Lokal nüks: %63,3

Küratif ERT+HDR-EBBT sonuçları Çalışmacı Olgu sayısı ERT (Gy) Doz/Derinlik (Gy/cm) Fx. sayısı Total HDR dozu (Gy) Medyan SK (ay) Komplikasyon Reddi Aygun Mehta Chang Cotter Huber 32 62 22 54 65 56 60 50-60 20-70 55-66 7.5/1 5.0/1 4.0/2 7.0/1 2.7-10.0/1 4.8/1 3 3-5 2 2-4 22.5 15-25 16 21 6-35 9.6 8 13 8.5 - 10 9 fatal hemop. 2 fatal hemop. 9 nekroz, 4 stenoz, 1 fatal hemop, 3 fistül 11 fatal hemop.

Küratif EBBT Sadece eksternal RT’ye karşı üstünlüğü gösterilememiştir  Rutin önerilmiyor EBBT tek başına bronş duvarına sınırlı okült akciğer kanserlerinde küratif amaçlı kullanılabilir

Lung Cancer 2008, 62(3), 326-33

Özkök, Çelik, Göksel, Moğulkoç, Yalman, Çok, Bölükbaşı Lung Cancer 2008, 62(3), 326-33

Özkök, Çelik, Göksel, Moğulkoç, Yalman, Çok, Bölükbaşı Lung Cancer 2008, 62(3), 326-33 Fatal hemoptizi Median zaman: 7. ay Prognostik faktörler: RT dozu, fraksiyonu, TM progresyonu

Öksürük palyasyonu Çalışmacı Olgu Sayısı % Kilkenny 57 58 Burt 33 50 . Seagren 20 93 . Schray 40 50 Tredaniel 51 85 Speiser 342 85 Stout 49 59 Ege Üniv. 158 57

Dispne palyasyonu Çalışmacı Olgu Sayısı % Mehta LDR 31 79 HDR 66 75 Kilkenny 57 65 Burt 33 63 Schray 40 50 . Tredaniel 51 55 Speiser 342 86 Stout 49 78 Ege Üniv. 158 85

Hemoptizi palyasyonu Çalışmacı Olgu Sayısı % Mehta LDR 31 91 HDR 66 100 . Kilkenny 57 81 Burt 33 85 Schray 40 79 Tredaniel 51 85 Speiser 342 99 Stout 49 85 Ege Üniv. 158 88

Sonuç HDR-EBBT eksternal RT’yle beraber veya tek başına obstrüktif akciğer kanserinde palyasyon sağlar Hayat kalitesinde hızlı bir iyileşme görülür Özellikle yaşam beklentisi kısa olgularda iyi bir reirradyasyon yöntemidir Akut komplikasyonlar azdır Önemli geç komplikasyonlar ortaya çıkabilir Küratif olgularda ERT’ye eklenmesinin lokal kontrol ve sağkalıma katkısı kesin değildir.

Kriyoterapi

Joule-Thompson etkisi yüksek basınç atmosferik basınç dondurucu etki Dondurucu etki bir gazın yüksek basınçlı bölgeden düşük basınçlı bölgeye ani genleşmesi yoluyla gerçekleşir

Kullanılan gazlar Nitröz oksit (NO2) Kloro-flora- karbonlar (CFCs) Ozon tabakasına zarar verir Karbon dioksit (CO2) CO2 karı kriyo problarını tıkar Sıvı azot (nitrojen) (LN2) Çok güçlü ama riskli Nitröz oksit (NO2) En yaygın kullanılan ajan

Etki mekanizması Fiziksel etki Doku üzerine düşük sıcaklıktaki bir probun uygulanması Prob ile doku arasında erken yapışma Hücre içi ve dışı buz kristalleri Hücre içi organellere, özellikle mitokondriye hasar Saf hücre dışı buz kristalleri  hücresel dehidratasyon (ek iyon ve su hareketi) Maksimal öldürücü etkiyi elde etmek için Özellikle hücre içi seviyede büyük buz kristalleri Dokunun hızla soğutulması ve ardından yavaş şekilde eritilmesi

Etki mekanizması-2 Vasküler etki (geç etki) Destrüksiyon alanı Non-hemorajik nekroz (8-15 gün sonra) Vazokonstriksiyon  doku iskemisi Trombosit agregasyonu  tromboz Artmış kan viskositesi Destrüksiyon alanı Genişlik 1 cm / Derinlik 3 mm Güvenlik Perforasyon riski ↓ / Rezidüel stenoz riski ↓ Uygulama kolaylığı Hem rijid hem de fiberoptik bronkoskopiye uygun problar var

Kriyoterapi Likid N2O -80’C Ice ball -40’C

Kriyosensitif Kriyorezistant tümör deri mukoz membran sinir endotel granülom Kriyorezistant yağ kartilaj fibrozis konnektif doku

Uygulama yöntemi Her bir yerleşimde üç dondurma ve eritme döngüsü Dondurma dönemi 20 saniye Üç döngü sonrasında probun ucu tümöre komşu kısma dokundurularak 5 mm mesafeye koyulur (en fazla 1 cm lik alanı etkiler) Tüm tümör yüzeyinde temas sağlanmalı Tm ablasyonu için sıklıkla 30 veya daha fazla döngü gerekir 8-10 gün sonra nekrotik materyalin temizlenmesi

Endikasyonlar Endobronşiyal lezyon ablasyonu Obstruksiyon tümörün ablasyonu (etki yavaş) Stente bağlı granulom Etki geç ortaya çıkar (acil durumlarda yeri yoktur) Bol hücre içeren ve iyi damarlanmış tümörlerde cok etkilidir Etki derinliği 3 mm (güvenli sitotoksik etki) Diğer endobronşiyal tedavi sonrası nekrotik doku artıklarının çıkarılması (Kriyo-aderans (yapışması) etkisi ile İn situ veya mikro invaziv karsinomlar Santral hemoptizilerin tedavisinde Pıhtı gibi pelte kıvamındaki dokuların çıkarılması Yabancı cisim çıkarılması Etkili: haplar, yiyecek, pıhtı, kumaş, fıstık Etkili değil: kemik, metal, diş

Komplikasyonlar İşlem sonrası geçici ateş Kriyoterapi sonrası nekroze materyale bağlı Lümenin tıkanması Öksürük Nefes darlığı Perforasyon veya stenoz riski olmayan güvenli bir yöntem Kriyoterapiden 8-10 gün sonra bronkoskop ile bronşiyal bakım

İleri kanserlerde kriyoterapi 33 hasta / 81 uygulama Akc. fonksiyonlarında düzelme: %58 Bronşiyal obstrüksiyonda düzelme: %77 Walsh DA et al. Thorax 1990 172 hasta / 344 uygulama Dispnede düzelme: %50 Karnofsky Indeksinde artış: %10 Asimakopoulus et al Chest 2005 225 semptomatik hava yolu obstruksiyonu Fleksşbıl kriyo prob Yanıt %91 Schuman et al, J Thorac Cardiovasc Surg. 2010

Rekurens: %28 (4 yıl içinde) Uzun dönem yanıt: %63 Chest 2001; 120: 26-31 35 hasta 41 kanser Tam yanıt: %91 Rekurens: %28 (4 yıl içinde) Uzun dönem yanıt: %63

Dezavantajları Avantajları Yüksek FiO2 de güvenli (yanma risk yok) Perforasyon riski yok Karsinoma in situda küratif Ucuz Öğrenmesi kolay Büyük parça bx Dezavantajları Geç etki Etki derinliği sınırlı Koagulasyon, laser ya da koter kadar hızllı değil Acil durumlar için uygun değil Birden çok girişim

Kriyoterapi

APC + Kriyoterapi

Entubasyona sekonder stenoz  trakeal stent  granulasyona bağlı stenoz  Kriyoterapi

Fotodinamik Tedavi (PDT) Uygun dalgaboyundaki ışıkla fotosensitize edici kimyasalın uyarılmasına dayanan tedavi yöntemi Işık Işık duyarlaştırıcı Oksijen Işık ve kimyasal etkileşim  tümör nekrozu

Fotodinamik Tedavi (PDT) 1. adım: I.V.-fotosensitiv ajan 2. adım: Işıklandırma 3. adım: Sitotoksik etki .

Fotosensitiv ajan Hematoporfirin deriveleri (HD) İV uygulanır Photofrin® ruhsatlı ilaç (2 mg/kg) HD sağlıklı hücrelerden 6 saatte temizlenmeye başlar, çoğu organdan 72 saat içinde temizlenir Sonra sadece tümör ve deri hücrelerinde kalır HD uygulamasından 48-72 saat sonra ışınlama yapılır

İdeal fotosensitiv ajan Malign tümörlerde yüksek seçicilik olmalı Düşük fototoksisite olmalı Güvenli olmalı Uygun dalga boyunda etkili sitoksisite sağlamalı Uygulama kolay ve istikrarlı olmalı .

Işıklandırma Amaç Fotosensitiv ajanı dokuda aktive etmek .

Fotokimyasal etki Direkt hücresel hasar İndirekt etki Işık + oksijen  Fotokimyasal etkileşim  Toksik oksijen radikalleri  hücre nekrozu İndirekt etki Vasküler hasar  iskemik etki Işık + kimyasal  inflamasyon Apopitozis

PDT

Işık kaynağı ve bronkoskopi Işığın dalga boyu ile kimyasal uyumu çok önemli 630 nm dalga boyunda kırmızı ışık en uygunu Işık lazer tarafından üretilir Argon pump-dye laser Uygulama İnterstisyel ışıklandırma Yüzeyel ışıklandırma Penetrasyon derinliği: 5-10 mm

Yüzeyel ışıklandırma Küçük tümör Karsinoma in situ K. Moghissi, Eur Respir J 2006; 28: 200–218

İnterstisyel ışıklandırma Büyük tıkayıcı tümörler K. Moghissi, Eur Respir J 2006; 28: 200–218

PDT Endikasyonları Erken evre endobronşiyal yüzeyel tümörler Medikal inoperabl Multifokal yüzeyel tm (senkron) Metakron yüzeyel tm Cerrahiyi kabul etmeyen hasta Tümör uzunluğu < 3 cm Tümör derinliği < 3 mm İleri evre/ endobronşiyal obstrüksiyon İyi performans Acil durum yok

Uygulama Pratiği Tümör tespiti Beyaz ışık bonkoskopi Flörasans bronkoskopi Uygulama Pratiği HD uygulama 48-72 saat sonra Kırmızı ışık bronkoskopi (5-30dak) 1-3 gün sonra Bronkoskopik debridman 6-7 gün içinde Tekrar kırmızı ışık bronkoskopi (5-30dak

Gizli akciğer kanseri* Lezyonlar Sonuçlar Tam Yanıt (%) Sağkalım (ay) Monnier et al., 1990 16 69 3-60 Okunaka et al., 1991 27 98 38 Edell and Cortese, 1992 14 71 7-49 Furuse et al., 1993 59 83 14-32 Inamura et al., 1994 39 64 4-169 Sutedja et al., 1994 72 2-95 Cortese et al., 1997 21 53 12 * BT’de görülmeyen lezyonlar

PDT – Erken evre Maksimal uzunluk Lezyonlar Tam yanıt(%) superfisiyal tip (123 lezyon, 110 hasta) < 0,5 cm 64 61 (95) < 1 cm 25 22 (88) < 2,0 cm 20 9 (45) > 2,0 cm 14 6 (43) nodular tip (45 lezyon, 43 hasta) 29 27 (93) < 1,0 cm 9 6 (67) > 1,0 cm 7 1 (14) Hayata Y et al. Lasers Med Sci 1996

PDT Komplikasyonları (Sık değil) Ciltte fotosensitivite (%3-5) 4-6 hf güneş ışığı yasak Mukoza ödemi + Nekrotik materyal H.Y obstrüksiyonu Hemoptizi Bronşiyal doku nekrozu