Overyan Hiperstimülasyonu(OHSS) Önleme Stratejileri Dr.Belgin Devranoğlu Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Kontrollü overyan hiperstimülasyon (KOH) protokollerinin en önemli komplikasyonlarından biri overyan hiperstimülasyon (OHSS) sendromudur.

OHSS nin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır.

final maturasyon ve ovülasyon için hCG uygulanması OHSS için tetiği çeker. hCG uygulanması ile vasküler endotelyal growth faktör (VEGF) ün overlerde salınımı artar;

ABDOMİNAL DİSTANSİYON OVARYEN BÜYÜME OHSS IL-1 IL-2 IL-6 VEGF HCG & E2 ABDOMİNAL DİSTANSİYON ARTMIŞ KAPİLLER GEÇİRGENLİK VE ANJİOGENEZ ASİT Na absobsiyon artışı İNTRAVASKÜLER HİPOVOLEMİ HEMOKONSANTRASYON HİPOTANSİYON TAŞİKARDİ TROMBOEMBOLİ R-A-A AKTİVASYON OLİGÜRİ, ASİDOZ, AZOTEMİ, HİPERPOTASEMİ AZALMIŞ RENAL PERFÜZYON

İnsidans Genel IVF popülasyonunda : % 0.5-4 PCOS %15.4 PCO %12.6 Literatürde nadiren olgu sunumu şeklinde spontan vakalarda bildirilmiştir. Tummon Acta Obstet Gynecol Scand 2005,84 611-616 Swanton A Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010,149: 68-71 Rizk B.Ovarian Hyperstimulation Syndrome.In Progress in obstetrics and gynecology, Studd J(Ed) Churchill and Livingstone,Edinburg 1997.Vol 11 , p.311.

OHSS nin iki klinik formu vardır. 1- erken OHSS ilk 8 günde oluşur 2- geç OHSS hCG nin 9.gününden sonra -Gebeliğe bağlı trofoblast aktivitesi ile hCG -klinik daha şiddetlidir. Lyons CA Frisman GN et al. Hum Reprod 1994;9:792

OHSS nin önlenmesi için anahtar noktalar 1- OHSS riski gelişme ihtimali olan hastaların tespit edilmesi ve önlem alınması 2- Doktor tecrübesi 3- Hastaya özgü tedavi yönetimi (etkin olan en düşük dozun en etkili şekilde kullanılması) Nakhuda, G.SFertil Steril. 2006; 85: 1541–1543 Lee, T.HHum Reprod. 2008; 23: 160–167

OHSS yi Tanımak Risk Faktörleri: 214,219 ART siklüsünde (SART) - <35 yaş, - Astenik tip, Siyah ırk - Bazal serum AMH cut off 3.6ng (BMI ve yaş dan daha iyi ) - AFC (ART>24 fol - >10mm) - PCOS, - Daha önce OHSS geçirmiş olması - Yüksek E2 > 3500pg/ml? Day 9 : E2 >800pg/ml - Gebelik, - Luteal fazda HCG ile destek - GnRH agonist protokol - Gonadotropinlere aşırı cevap vermesi

Özet Cümle AMH >3.6 ng /ml AFC > 24 E2 >3500 pg/ml Oosit >20 Orta derecede kanıt Grade B

OHSS Önleme Stratejileri Stimülasyondan Önce: 1-Düşük doz gonadotropin protokolleri 2-Gonadotropin kullanım süresini kısaltmak 3-GnRH Antagonist 4-İnsülin Sensitizers 5-IVM

OHSS Önleme Stratejileri Stimülasyon Sırasında 1-Düşük doz HCG ile triger 2-GnRHa İle triger 3-rec LH 4-Coasting 5-Siklüs iptali 6-Kriyoprezervasyon 7-IV albumin 8-Hydroxyethyl starch 9-Dopamin agonisti 10-Aspirin

Modifiye Overyan Stimülasyon Protokolü Gonadotropin Dozu ve Tipi: -Kişiye özel protokol uygulanmalı, minumum doz minumum süre hedef yeterli folikül sayısı gebelik OHSS engel olmak -Gonadotropin dozu OHSS nin şiddeti ile direk ilişkilidir, Fauser BC Endocr Rev 1997;18:71

Kişiye Özgü Tedavi DOZ? Risk taşıyan hastalar 100-150 iu düşük dozlarda overyan stimülasyon protokolleri OHSS riskini azaltır. Homburg R Hum Reprod Update 2002; 8:449 SONUÇ: Klinik gebelik oranları standart tedavi ile aynı OHSS düşük Tedavi iptali düşük Olivennes F,the consort study. Reprod Biomed Online 2011; 22 Suppl 1:S73

Kişiye Özgü Tedavi Gebelik oranını maksimuma çıkarıp OHSS riskini minimalize eden ideal standart bir protokol Konsensus Yok !

Gonadotropin Türü Hangisi ? hMG ,rFSH , uFSH Doz dan ayrı olarak hMG ,rFSH , uFSH preperatları arasında bir fark yoktur. Daya Salim Cochrane Database Cohrane Database of Systemetic Reviews. In : The Cochrane Library, Issue 3No.CD002810

GnRH agonist veya antagonist eklenmesi GnRH antagonist protokolmü , GnRH agonist protokolmü Prospektif randomize çalışmalar ve iki meta- analiz antagonist protokoller (PCOS) OHSS insidansının azaldığını göstermişlerdir. Aynı analizler antagonist protokollerin gebelik oranını azalmış Figueiredo, J.B., systematic review and meta-analysis. (Level III)Arch Gynecol Obstet. 2013; 287: 779–790 Toftager, M., RCT including 1050 first IVF/ICSI cycles. ([Epub ahead of print]. Level I)Hum Reprod. 2016;

GnRH agonisti Agonist protokollerde OHSS riski (5.1% [27/528] versus 8.9% ) -GnRH agonist yok ise pürified-üriner FSH ve HMG de OHSS (OR 0,2) -GnRH agonist var ise pürified-üriner FSH ve HMG de OHSS (OR 3,1) OHSS insidansı daha yüksek (Whalos 2000)

iki sistemik review Antagonist protokole clomiphene ekleyelim mi? clomiphene-antagonist protokol; vs non clomiphene antagonist protokol OHSS riski Clomiphene – antagonist lehine azalmıştır.(0.5% vs 4.1%, P=.01) clomiphene-antagonist protokol vs agonist protokollere göre daha az OHSS tespit edilmiştir. (OR 0.23, 95% CI 0.10–0.52) Gibreel, A., Maheshwari, A., and Bhattacharya, S. Clomiphene citrate in combination with gonadotropins for controlled ovarian stimulation in women undergoing in vitro fertilization. (Level III)Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: CD008528

Özet cümle OHSS azaltmak için antagonist protokol kullanımı (GRADE A)----yüksek kanıt düzeyi Clomiphene eklenmesi-(GRADE C ) – yetersiz kanıt düzeyi

hCG iptali-Siklüs iptali hCG uygulaması öncesi siklus iptali etkili bir yöntemdir. GnRH agonist-antagonist sikluslarda bu yöntem hem erken hemde geç OHSS önlemede etkilidir, Rizk B Hum Reprod 1991; 6:1082

HCG iptali - Siklüs iptali Ne zaman siklüs iptali? HCG yapmadan siklus iptaline gitmek için belirlenmiş bir E2 seviyesi yok (3500pg/ml) >20 folikül >10mm 3 gün coasting sonrası siklus iptali uygulanabilir. Rizk B, Aboulghar M. Modern management of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1991; 6:1082.

Coasting: (HCG geciktirilmesi) Coasting nedir? agonist veya antagonist uygulama devam eder, E2 seviyesinin kabul edilebilir seviyeye ininceye kadar, gonadotropin uygulamasının kesilir. Delvigne A et al Hum Reprod Update 2002 ; 8:291. D’ Angelo A,et al Cohrane Database Syst Rev2011;CD002811

coasting Ne zaman ? Kaç gün? Dominant folikül >16 mm ve serum E2 seviyesi >3500 pg/ml üzerinde ise Delvigne A Hum Reprod Update 2002; 8:291 Kaç gün? 3 gün uzun süren coasting, gebelik oranları üzerine kötü etki etmektedir. 4. gün E2 seviyeleri düşmemiş siklüs iptali Mansour R et al Hum Reprod 2005;20:3167

Coasting ile ilgili karşıt görüşler vardır. Delvigne A et al Hum Reprod Update 2002 ; 8:291. D’ Angelo A,Cohrane Databaser Syst Rev 2011;CD002811 OHSS riski belirgin ölçüde azalırken (<%2) fertilizasyon ve gebelik oranları değişmemektedir.(sırasıyla %55-71 ve %37-63) Levinsohn-Tavor O,et al Coasting what is the best formula? Hum Reprod 2003; 18:937 Bazı çalışmaları OHSS riskinin coasting ile Al-Shawaf, Hum Reprod. 2001; 16: 24–30 Systemic Review: 4 RCT Sonuç: OHSS riski azalmaz toplanan oosit sayısı azalır D'Angelo, Cochrane Database Syst Rev. 2001; : CD002811

Açıklanamayan infertil hastalarda artmış endometrial östrojen maruziyeti reseptiviteyi azaltmakta ve klinik gebelik oranlarını düşürmekte

Hiperesponder grupta ise artan östrojen maruziyeti ya da coasting siklus sonucunu etkilemiyor

Özet cümle OHSS riski olan hastalarda coasting uygulanmasının yararlı olduğuna dair - düşük düzeyde kanıt mevcuttur. (GRADE C)

Metformin Tedavisi PCOS + metformin OHSS riskini azaltır. Metformin - Antidiabetik - estradiol sekresyonunu azaltır. - İntraoveryan hiperandrojenizmi düzeltir Palomba, S.Fertil Steril. 2011; 96: 1384–1390.

Metformin Tedavisi 8 çalışmayı içeren bir metaanalizde (n=798) metformin vs plasebo OHSS riskini azalttığı gösterilmiştir. (OR 0.29, 95%CI 0.18-0.49) Tso Lo Cohrane Database Syst Rev 2014; CD006105 10 çalışmayı içeren bir başka metaanalizde (n=800) metformin kullanan grupda OHSS riski azalmıştır.(OR 0.27, 95% CI 0.16-0.46) OHSS riski metformin kullanmayan hastalarda %27 iken metformin kullanan hastalarda bu oran %6-15 e düşmektedir. Canlı doğum oranlarında ise bir fark tespit edilmemiştir Palomba S a systematic review and metaanalysis of randomised controlled trials BJOG 2013 Tang, T.,)Hum Reprod. 2006; 21: 1416–1425

Bazı çalışmalar non obez PCOS vakalarında veya sadece PCO morfolojisi olanlarda metforminin etkisiz olduğunu göstermiştir. Kumbak, B. and Kahraman, S. Efficacy of metformin supplementation during ovarian stimulation of lean PCOS patients undergoing in vitro fertilization. (Level II-2)Acta Obstet Gynecol Scand. 2009; 88: 563–568

Özet cümle Metformin kullanımı OHSS yi önler-(GRADE A) yüksek düzeyde kanıt

Luteal Faz Desteği Progesteron ne zaman? OPU günü veya embriyo transfer günü başlanır. 7 çalışmayı içeren bir meta-analizde -progesteron vs hCG(intermittent,düşük doz) -progesteron grubunda OHSS belirgin düşük (OR 0.45, 95% CI 0.26-0.79) Van der Linden M , Luteal phase support for asisted reproduction cycles. Cohrane database Syst Rev 2011 ; CD009154.

OVÜLASYON TRİGER (standard doz vs düşük doz HCG) HCG VEGF OHSS riski Agrawai R Fertil Steril 1998;70:651 Pellicer A Fertil Steril 1999; 71:482 2500-3000 iu HCG vs 5000-1000iu HCG gebelik oranları fertilizasyon oranları oosit matürasyonu benzer OHSS AZALIR Schmidt DW, Fertil Steril 2004 Kolibianakis EM, Fertil Steril 2007;88:1382

OVÜLASYON TRİGER Recombinan LH –Recombinan hCG Hangisi ile triger? -recombinant LH (rLH), -recombinant hCG (rhCG) -üriner hCG OHSS riski aynı Youssef MA Cochrane Database Syst Rev 2011 Metaanaliz (Al-Inany et al..2005) rLH vs rhCG : son folüküler matürasyon, gebelik oranları ve OHSS bakımından fark yok

Metaanaliz (Al-Inany et al., 2005): rHCG vs üriner HCG rHCG vs üriner HCG fark yok

rLH ile ovulasyonun tetiklenmesi Çift kör multicenter (n = 259) çalışma recLH (rhLH) vs 5000 IU of urinary hCG 5000 ve 15 000 IU rhLH vs 5000 IU ühCG ile orta derecede OHSS ve asit daha az ( 18% ve 21% vs 45%). The European Recombinant LH Study Group, 2001.

OVÜLASYON TRİGER GnRH Agonist triger Kanada Obstetrik ve Jinekoloji derneği Hangi Hastalarda? 1-OHSS riski yüksek olan hastalarda : >20 folikül ; 10 mm den büyük 2-Oositlerini dondurmayı planlayan hastalarda veya oosit – resipient siklüslerde. 3-GnRH antagonist stimülasyon siklüslerinde GnRH agonist triger Engmann, L a prospective randomized controlled study. (Level I)Fertil Steril. 2008; 89: 84–91 endojen LH ve FSH salgılanır ve bu son oosit matürasyonunu sağlar, Griesinger G Hum Reprod Update 2006; 12:159 AcevedoB Fertil Steril 2006;86:1682 13 çalışmayı içeren bir metaanaliz 17 çalışmayı içeren cohrane review SONUÇ: - yüksek risk taşıyan hastalarda erken ve geç OHSS riskini azaltır. - gebelik oranı otolog IVF siklüsde daha az Youssef, M.ACochrane Database Syst Rev. 2014;

GnRH analog ile tetikleme Analog tetikleme Leuorolid 0.5-1 mg veya triptorelin 0.1-0.2 mg subkütan tercih edilir Post luteal LH seviyesindeki hızlı düşüşün luteal faz yetmezliğine neden olduğu düşünülmektedir. Hoff et al, 1983

Özet cümle OHSS yi azaltmak için düşük doz HCG ile triger –düşük kanıt düzeyi (GRADE C) GnRH agonist ile triger –yüksek kanıt düzeyi (GRADE A) GnRH analog ile triger-taze autolog transfer siklüslerde canlı doğum oranı düşük- yüksek kanıt düzeyi (GRADE-A) GnRH analog ile triger + düşük doz hCG-luteal destek için –orta kanıt düzeyi-(GRADE_B)

FOLİKÜLER ASPİRASYON (erken unilateral foliküler aspirasyon) EUFA (erken unilateral foliküler aspirasyon) Folikül matürasyonunu bozup OHSS’ye neden olan intraovaryan mekanizmaları bozma esasına dayanır.

Folikül Aspirasyonu Bir overdeki 12-15 mm çapındaki foliküllerin sayısı 15’i geçtiğinde ünilateral folikül aspirasyonu uygulanmış ve stimülasyona devam edilmiş OHSS gelişimini önlemede yetersiz Schroder AK, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003 110: 186

In Vitro Oosit Maturasyonu Deneysel bir tekniktir. Germinal Vezikül aşamasındaki oositlerin metafaz II aşamasına kadar in vitro şartlarda kültüre edilmesidir. Bu oositlerde fertilizasyon oranı daha düşüktür ve embriyo kalitesi suboptimaldir. Çalışmalar PCOS olgularında IVM ile - daha düşük oranda OHSS - daha düşük oranda canlı doğum Grendahl C Dan Med Bull2008;55:1 Shavit T, Eur J Obstet Gynecol Reorod Biol 2014

Hangi durumlarda Embriyo Kriyoprezervasyonu OHSS riski taşıyan hastalarda ( >20 folikül; >10mm). GnRH agonist ile triger yapılan hastalarda . Engmann, L.,Fertil Steril. 2008; 89: 84–91 implantasyon oranları, endometriyal reseptivitenin bozulmasına bağlı olarak düşmektedir. Bu vakalarda endometriyal reseptivite en iyi noktaya getirilinceye kadar embriyo kriyoprezervasyonu yapmak iyi bir seçenektir. Queenan JT. Hum Reorod 1997; 12:1573

Embriyo Kriyoprezervasyonu Yüksek OHSS riski taşıyan hastalarda hCG almış ise OHSS riski yüksektir Bu hastalarda erken OHSS riski gelişebileceği için dopamin agonist verilmesi düşünülebilir. Amir, HA prospective randomized controlled trial. (Level I)J Reprod Med. 2015; 60: 48–54

Embriyo Kriyoprezervasyonu Tüm Embriyoları Dondurmak HCG verilmiş ise, -Erken OHSS’ i engellemez -Geç OHSS’yi engeller.

Özet cümle Cryopreservasyonun OHSS yi engellemesi – orta düzeyde kanıt (GRADE_B)

Intravenöz Albumin Nasıl Etki Eder ? Rutin olarak IV albumin veya diğer hacim genişleticiler; OHSS engellemek için düşünülmemektedir. Nasıl Etki Eder ? -plazma onkotik basıncı arttırarak, -IV hacmi normale getirerek, -VEGF inaktive ederek etki ederler. 8 çalışmayı içeren bir meta-analizde plasebo ile iv albumin karşılaştırılmıştır. İV albumin proflaksisi verilen vakalarda, istatistiksel olarak sınırda bir risk azalması tespit edilmiştir. ( OR 0.67, 95% CI 0.45-0.99) İki systemik rev OHSS yi engellemez Youssef MA, Intra-venous fluids for the prevention of severe OHSS Cohrane Database Syst Rev 2011; CD001302 Venetis CA Kolibianakis EM ,et al Intavenous albumin OHSS :a systemic review and metaanalysis.Fertil Steril 2011;95:188

Intravenöz Albumin Albumin vs crystalloid fark yok YAN ETKİLERİ: BULANTI KUSMA FEBRİL REAKSİYON ALERJİK REAKSİYON ( ANAFLAKTİK ŞOK) 50 GR ALBÜMİN 800 ML SIVIYI İNTRAVASKÜLER ALANA ÇEKER

Özet Cümlesi Albuminin OHSS engellediğine dair -yetersiz kanıt düzeyi vardır.-(GRADE C)

HES Kullanımı İntravasküler hacmi ve onkotik basıncı artırır. Trombosit agregasyonunu engeller 3 çalışmada OHSS riskini (OR 0.12, 95% CI 0.04-0.40) Cochrane review: 9 RCT içeriyor sonuç: HES verilen grup OHSS Youssef, M.A.,. Intra-venous fluids for the prevention of severe OHSS Cochrane Database Syst Rev. 2011; AVANTAJI : ENFEKSİYON RİSKİ YOK ALBÜMİNDEN DAHA UCUZ

Dopamin Agonistleri hCG verilen yüksek riskli OHSS hastalarında dopamin agonisti verilebilir. Dopamin agonisti VEGF reseptör fosforilasyonunu engeller , vasküler permeabiliteyi azaltır. Dopamin veya dopamin agonistlerinin, OHSS unu azalttığını göstermiştir. FerrarettiAP Hum Reprod 1992

Dopamin Agonistleri Cabergoline Yüksek OHSS riski taşıyan hastalarda yapılan İki plasebo kontrollü çalışmada cabergoline ( 0.5mg/gün , hCG günü veya oosit toplandığı gün ) Cabergoline verilen vakalarda plaseboya oranla OHSS anlamlı olarak düşük saptanmıştır.( sırasıyla %20 ve % 40 ) Gebelik oranlarında ise fark saptanmamıştır. Manno M Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005 Papaleo E Hum Reprod 2001 Quinagolide çalışması (Garcia Velasco) 2010

Özet Cümle hCG günü dopamin agonist verilmesi birkaç gün devam edilmesi yüksek düzeyde kanıt (GRADE A)

Düşük Doz Aspirin VEGF serotonin , histamin platelet aktivasyonu Bu teori üzerinden aspirin OHSS n: 97 hasta - 100mg/gün aspirin (stimülasyonun 1. günü-gebelik testine kadar) N: 298 hasta aspirin almayan grup Aspirin grubu –daha çok oosit daha az OHSS (1.7% vs 6.5 %) Revelli, A., Dolfin, E., Gennarelli, G., Lantieri, T., Massobrio, M., Holte, J.G. et al. Low-dose acetylsalicylic acid plus prednisolone as an adjuvant treatment in IVF: a prospective, randomized study. (Level I)Fertil Steril. 2008; 90: 1685–1691

Düşük doz aspirin Varnagy, A.,Low-dose aspirin therapy to prevent OHSS.Fertil Steril. 2010; 93: 2281–2284 Aspirin grubu daha çok oosit daha az OHSS (1.7%vs 6.5 %) Varnagy, A., Bodis, J., Manfai, Z., Wilhelm, F., Busznyák, C., and Koppán, M. Low-dose aspirin therapy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. (Level I)Fertil Steril. 2010; 93: 2281–2284

Özet Cümle Aspirin kullanımı orta derecede kanıt:(Grade-B)

Long GnRH agonist protokol alan yüksek riskli hastalara GnRH antagonist uygulaması E2 de hızlı düşüş Şiddetli OHSS de azalma Devam eden gebelik 51.8 %. Gustofson et al 2006, Aboulghar et al., 2007 ANTAGONİST KULLANIMI COASTING KADAR ETKİN

Kalsiyum IV kalsiyum (10ml 10% calcium glukonat in 200ml normal saline vs saline ) Oosit toplandığı gün ve sonraki 1. , 2., 3. , gün Kalsiyum renin angiotensin II VEGF OHSS calsiyum grubunda daha az (23% vs 7%) El-Khayat, W. and Elsadek, M. Calcium infusion for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a double-blind randomized controlled trial. (Level I)Fertil Steril. 2015; 103: 101–105 Fertil Steril 2011

Özet cümle Kalsiyumun OHSS yi azaltdığına dair orta düzeyde kanıt (GRADE_B)

Glukokortikoid verilmesi Teorik yarar - kan damarlarında geçirgenliği azaltır Kanıt yok (Tan et al., 1992).

Özet ve Öneriler OHSS nun önlenmesinin temeli, risk taşıyan hastaların tespit edilmesine ve uygun stratejilerin belirlenmesine dayanır.

Özet ve Öneriler Kişiye özgü tedavi planlamak Minimum doz ve sürede gonadotropin GnRH antagonist tedavi tercih etmek PCOS vakalarında tedavi öncesi metformin başlamak

Özet ve Öneriler Gonadotropin tedavisi esnasında: Ne yapmalı? -Serum estradiol seviyeleri (E2) >3500pg/ml -Çok sayıda folikül gelişimi( >20 folikül > 10 mm ) Ne yapmalı? -siklus iptali -Gonadotropin tedavisi durdurulmalı (coasting) ( <E2 seviyesi 3500pg/ml ) -Final oosit matürasyonu için hCG yerine (GnRH agonist )kullanılabilir. -kriyoprezervasyon -ovülasyon triger için hCG verilmiş ise dopamin agonist verilebilir.

Özet ve Öneriler yüksek düzeyde kanıt (GRADE_A) GnRH antagonist protokol kullanımı GnRH agonist ile triger Metformin kullanımı- PCOS olgularında hCG günü dopamin agonist uygulanmaya başlanması GnRH agonist ile triger sonrası taze otolog siklüslerde - donör resipient siklüslere oranla daha düşük oranda gebelik

Özet ve Öneriler orta düzeyde kanıt (GRADE_B) - Aspirin kullanımı - Kalsiyum kullanımı GnRH agonist sonrası kriyoprezervasyon Luteal destek için düşük doz HCG

Özet ve Öneriler yetersiz düzeyde kanıt (GRADE_C) Albumin kullanımı Düşük doz hCG ile triger Clomiphene kullanımı Coasting

Teşekkürler!