Kortikosteroitler ve Antagonistleri Hakan Gürdal Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji

Büyüme (anabolizma, katabolizma) Bağışıklık (immunite) Kortikosteroitler Metabolizma Büyüme (anabolizma, katabolizma) Kardiyovaskular etki Bağışıklık (immunite)

Sentetik Kortikosteroitler Mineralokortikoidler Kısa etkililer 8-12 st Hidrokortizon (Kortizol) Kortizon Prednison Prednisolon Fluocotolone Metilprednisolon Mepredinoson Orta etkililer 12-36st Triamcinolone Paramethason Fluprednisolon Uzun etkililer32-72st Betametazon Deksametazon Mineralokortikoidler Fludrokortizon Dezoksikortikosteron

Farmakokinetik % 90 CBG bağlanma, %5-10 serbest Eliminasyon yarı ömrü te1/2= 60-90 dk % 20 böbrek ve diğer dokularda hydroksikortizona dönüşür Karaciğerde metabolize olur %1 değişmeden idrarla atılır Oral alınanlar iyi absorbe olurlar

Farmakodinami Fizyolojik ve farmakolojik etki glukokortikoit reseptörleri aracılığı ile gerçekleşir Trankripsiyonu regüle eden reseptörler Nükleer reseptörler Steroit (Glukokortikoit reseptörler, mineralokortikoit, östrojen,progesteron,testesteron), Vitamin D Tiroit Retinoik asit Orphan

Farmakodinami Koregulatörler (GRE ile GR arasındaki etkileşimi etkilerler) Koaktivatörler Korepressörler Hücrede % 10-20 gen GR ile regule edilir. Kortikosteroitlerin etkileri sentezi artan (veya sentezi azalan) mRNA ve proteinler aracılığı olur

Farmakodinami Fizyolojik etkiler Doğrudan Dolaylı veya insulin, glukagon ve katekolaminlerin salınımlarını ve etkinliklerini değiştirerek etki gösterir

Farmakodinami Metabolik etkiler Glukoneogenezis artar. Glukoz yapılımını ve glukojen depolanması artar Periferde glukoz kullanımı azalır Protein yıkılımı ve lipoliz artar. Hücrelere glukoz alınımını azalır. Lipid dağılımı değişir (yüzde ve boyunda) Kan glukozunda artma SSSne glukoz sağlamaya yöneliktir.

Farmakodinami Katabolik etki Lenf, kas, konnektif, yağ, deri gibi dokularda yıkım. Osteoporoz, Çocuklarda büyümeyi azaltır.

Farmakodinami Antiinflamatuar ve İmmunsupresif etki -Periferal lökositlerin dağılımı, konsantrasyonu ve fonksiyonları değişir. -Dolaşımdaki nötrofiller artar( azalmış migrasyon, Kİ den artmış sekresyon) -Dolaşımdaki lenfosit, monosit, eozinofil ve bazofil azalır (Lenf dokusuna lokalizasyon). Fibroblast proliferasyonu azalır.

Farmakodinami Antiinflamatuar ve İmmunsupresif etki -Lökosit ve doku makrofajlarının fonksiyonları azalır (fagositoz ve sitokinlerin (IL1, IL6, pirojen, elestaz, kollojenaz, TNF, plazminojen aktivatörler gibi) salınımı azalır) -Membran stabilizasyonu -Kapiller geçirgenlik azalır (Kinin, endotoksin aktivitesi ve bazofillerde histamin ve LTC4 salınımı azalır (IgE yanıtı azalır) -Lipokortin indüksiyonu (lipokortin fosfolipaz A2 inhibisyonu yapar(Pg ,Tromboksan ve LT) -COXII expresyonu azalır, COXI fazla etkilenmez

Farmakodinami Diğer etkiler -Davranışsal değişiklikler (insomnia, öfori depresyon) -Yüksek dozlarda intrakranial basıncı artırabilir (psödo tümör serebri) -ACTH, b-Lipotropin, GH,TSH ve FSH salınımını azaltır. -Pepsin ve asit salınımında artış ve peptik ülser. -Yağ emilimini artırır, Vit D nin kalsiyum emilimini artırıcı etkisini azaltır. Ca++ atılımı artar. Ca++ azalır -Platelet ve eritrosit sayısını artırır. -KVS hipertansiyon,atheroskleroz,vazoaktif maddelere artmış reaktivite, kanama, felç Direk uygulanımda vazokonstriksiyon yapar. Fetal akciğerlerin gelişimini sağlar.

Farmakodinami Mineralokortikoit (ACTH dan az etkilenir, Ang salınımını artırır) -Aldesteron, Deoxikortikosteron (DOC) -Aldesteron (100-200mg/gün te1/2=15-20dk) -Minerolokortikoid reseptörlerini uyarır. Gen transcripsiyonunu ve membran kanallarının expresyonunu, bazolateral Na/K ATPaz aktivitesi artar - interstisiyel bölgeye Na+ ve su alınımı ve bu bölgeden K+ atılımı artar -Fludrokortizon (sentetik)

Klinik Kulanım 1-Adrenokortikal yetmezlik (Yerine koyma) Addison Hastalığı (Kronik-20-30 mg/gün korizol, Akut 100mg IV 8 saat aralıklarla) 2-Adrenokortikal hipo- ve hiperfonksiyon a)Konjenital adrenal hiperplazi (kortisol sentezinde bozukluk b)Hipofiz adenomuna bağlı sürrenal bezlerin büyümesi, hiperfonksiyonu, zaman zaman adrenal bez tümörü veya ektopik ACTH salan tümör sonucu Cushing sendromu oluşması ve tümörün, adenomun veya surrenal bezin çıkarılması.

Klinik Kulanım 3-Teşhis amacı ile Deksametazon supresyon testi 4-Fetal akciğer maturasyonu 34 haftadan önce doğan premature bebeklerde. 5-Diğer hastalıklar

Klinik Kulanım Diğerleri Hiperkalsemi, dağ hastalığı Allerjik reaksiyonlar Anjionörotik ödem, Astım,Kontakt dermatit, İlaç reaksiyonları, allerjik rinit, Ürtiker,Serum hastalığı Kollejen-Vasküler Aretrit, SLE, Connektif doku sendromu, polimiyositis, Romatoid artrit Göz Akut uveit, Allerjik konjuktivit, Optik nöritis GİS İnflamatuar bağırsak hastalığı, Non tropikal sprue, Subakut hepatik nekroz Hematolojik Kazanılmış hemolitik anemi, Akut allerjik purpura, Lösemi, Otoimmun hemolitik anemi, Multiple miyeloma, İdiyopatik trombositopenik purpura İnfeksiyonlar Gram negatif septisemi, bazı ağır enfeksiyonlar Kemik ve eklem inflamasyonu Arthrit, bursit, tenosinovit Nörolojik Serebral ödem, Multiple skleroz Transplantasyon İmmunsupresyon amacı ile Pulmoner Aspirasyon pnömonisi, Bronşial astım, İnfant respiratory stres sendromu Renal Nefrotik sendrom Deri Atopik dermatit, Pemfigius, Sebaroik dermatid, Mikozis Tiroid Malign ekzoftalmus, Subakut tiroidit Diğerleri Hiperkalsemi, dağ hastalığı

Mineralokortikoidler Glukokortikoidler Anti-inflamatuar etki Topikal etki Na+ Tutucu etki Eş etkin doz (Oral, mg) Uygulanım Kısa etkililer 8-12sa Hidrokortizon (Kortizol) 1 20 O,İ,T Kortizon 0.8 25 Prednison 4 0.3 5 O Prednisolon Fluocotolone O,T Metilprednisolon Mepredinoson Orta etkililer 12-36 sa Triamcinolone Paramethason 10 2 O,İ Fluprednisolon 15 7 1.5 Uzun etkililer 32-72sa Betametazon 24-40 0.6 Deksametazon 30 0.76 Mineralokortikoidler Fludrokortizon 250 Dezoksikortikosteron İ,Pelet

Kulanımda dikkat!! -Birkaç günden fazla uygulanımda adrenal bezlerde süpresyon olur. -Dolayısıyla ani stress travma ve kazalarda ek kortikosteroid verilebilir- -Protein, kalsiyum, potasyum dan zengin diyet -Endojen kortisol salınımı için ACTH kullanılabilir. -İstenilen etkiye ulaştıktan sonra doz minimuma indirilir. -Uzun süre kullanımlarda aralar verilebilir Prednizon kullanımı Gün 1 50 mg 2 40 mg 3 60 mg 4 30 mg 5 70 mg 6 10 mg Gün 7 75 mg 8 5 mg 9 70 mg 10 5 mg 11 65 mg 12 5 mg

Yan ve toksik etki -Genellikle 1 haftalık uygulanımlarda toksisite görülmez (davranışsal ve peptik ülser). -2 haftadan fazla günde 100 mg veya daha fazla kortizol (yatrojenik Cushing) Tipik yüz görünümü, yağ dağılımının değişmesi, akne, uykusuzluk, iştah artımı, kilo alımı,hiperglisemi, osteoporoz, deride çizgiler ve incelme,diabet, hipertansiyon. -Peptik ülser, bakterial ve miyokardial enfeksiyonlar, miyopati, psikoz, katarakt, glokom, intrakranial basınçta artış, K+ kaybı, su ve tuz tutulumu. -Birkaç günden fazla uygulanımda adrenal bezlerde süpresyon olur. Dolayısıyla ani stress travma ve kazalarda ek kortikosteroid verilebilir.

Kontraendikasyon veya özel dikkat -Diabet -Osteoporoz -Hipertansiyon -Enfeksiyon (tuberkiloz) -Peptik ülser -Kardiavasküler hastalıklar -Ödem -Psikoz -Glokom

Antagonistler Sentez inhibitörleri -Metirapon; Göreceli olarak diğer inhibitörlerden daha selektif bir şekilde 11 hidroksilasyonu engelleyerek kortisol ve kortikosteron sentezini inhibe eder. Kullanım: adrenal tümör, ektopik ACTH sendromu, adrenal hiperplazi. Gebelerde kullanılabilen tek antagonist Yan etki GİS rahatsızlıklar, hirsutizm,su ve tuz tutulumu (DOC ve androjen sentezi artar). Adrenal fonksiyonların test edilmesi amacı ile kullanılır. Toksisitesi mitotan ve amfenondan azdır Aminoglutethimide; P450 inhibisyonu ,kolesterolün pregnenolona dönüşümünü engeller.Tüm steroitlerin sentezi azalır. Cushing de kullanılır. Meme kanserinde estrojen sentezini engellemek için kullanılır yanında dexametazon gibi steroit verilir. Ketakanazol veya metirapon ile birlikte adrenokortikal kanserde kullanılır.

Antagonistler Sentez inhibitörleri -Ketokonazol; P450 inhibisyonu, antifungal (non selektif, adrenal ve gonadal steroidlerin sentezini inhibe eder). Antimikotik etki için düşük dozlar yeterlidir. Cushingde kullanılır. Hepatotoksik -Mitotan; Sitotoksik. Oldukça toksik (ABD de piyasadan çekildi). DDT, türevi insektisit. Diare, kusma, depresyon. Adrenal karsinomada 1/3 hastada tümör büyüklüğünü azaltıyor. Trilostan; Adrenal ve gonadal steroitlerin sentezini azaltır. Etomidate; Genel anestezi indüksiyonu ve sedasyon için kullanılır. Subhipnotik doz da adrenal ve gonadal steroitlerin sentezini azaltır. Abiraterone; Adrenal ve gonadal steroitlerin sentezini azaltır. Oral kullanım, prodrug, prostat kanseri.

Reseptör antagonistleri Mineralokortikoit reseptör antagonistleri -Mifepriston (RU486); Glukokortikoit ve progesteron reseptör antagonisti. Cushing (çıkarılamayan ektopik ACTH tümöründe), postkoital kontrasepsiyon, meme CA. te1/2=20 saat Mineralokortikoit reseptör antagonistleri -Spironolakton; aldesteronizm, diüretik olarak, androjen antagonisti (hirsutizm). Hiperkalemi, kardiak aritmi, menstrual bozukluklar, jinekomasti -Eplerenon; diüretik, androjen antagonisiti değil. Hiperkalemi -Drospirenon; aynı zamanda progestin oral kontraseptif