İMMÜN YETMEZLİKLER-2 Prof.Dr. Göksal Keskin 2017-2018

Hümoral immün yetmezlikler-2 Selektif IgA eksikliği Yaygın değişken immün yetmezlik (YDİY) X’e bağlı agammaglobulinemi Hiper IgM ile birlikte olan immün yetmezlik Selektif IgM eksikliği IgG subgruplarının selektif eksikliği X’e bağlı lenfoproliferatif sendrom(Duncan sendromu)

HİPER IgM İLE BİRLİKTE OLAN İMMÜN YETMEZLİK Serum IgM düzeyinde yükseklikle giden 2 tip immün yetmezlik tanımlanmıştır. X’e bağlı geçiş gösteren hiper IgM sendromu Otozomal resesif geçişli hiper IgM sendromu

A. X’e bağlı geçiş gösteren hiper IgM sendromu İnsidansı bilinmiyor. Bunlar erkek hastalardır. 6 çeşit gen mutasyonu saptanmıştır. B hücrelerinin üzerindeki defekt nedeni ile sadece IgM üretilir. Hastalarda dolaşımdaki B hücre sayısı normaldir.

X’ e bağlı geçiş gösteren hiper IgM sendromunun da farklı mekanizma ile oluşan 2 tipi tanımlanmıştır. İlkinde; CD 40 ligand eksikliği: Anormal gen Xq26 üzerindedir. Aktif T hücresi üzerindeki CD 40 ligandı (CD154) bilindiği gibi B hücresi ile etkileşim için gereklidir. CD154 üzerindeki mutasyon T ve B hücre sinyallerini bozar. B hücreleri üzerindeki CD80 ve CD86’nın upregülasyonunu veya IgD-CD27+ memory B hücrelerinin aktivasyonunu bozar. Sonuçta CD80/86 kostimulatörleri T hücreleri üzerindeki CD28/CTLA-4 ile etkileşir ve T hücre sinyalleri bozulur. İkincisinde ise NEMO eksikliği (nükleer faktör kappa B) vardır. Burada da B hücre sinyalleri bozulmuştur.

KLİNİK: Bu hastalarda ektodermal displaziye bağlı yüz, saç ve deri anormallikleri vardır Diğer immünglobulinler yapılamadığı için IgM aşırı artmıştır. Kapsüllü bakteriyel enfeksiyonlar sık görülür. Hemolitik anemi, trombositopeni, geçici veya kalıcı nötropeni sıktır. Malignite riski yüksektir. TANI: Tanıda IgM çok yüksek, IgA,G,E çok düşük saptanması çok önemlidir. IgM poliklonaldir. TEDAVİ:Hastalığın tedavisi başarılı değildir. İmmünglobülin replasmanı, kemik iliği transplantasyonu, nötropeni varsa G-CSF verilmesi düşünülebilir.

B. Otozomal resesif geçiş gösteren hiper IgM sendromu Bu hastalarda da B hücreleri çeşitli uyarıcı moleküller ve sitokinlere uyarıldıklarında IgA, G ve E üretemezler. B hücrelerinde defekt vardır. Literatürde 3 tipi tanımlanmıştır. Hepsinin tedavisinde immünglobülin replasmanı yapılır. 1. Sitidin deaminaz aktivasyon eksikliğine bağlı otozomal resesif geçiş gösteren hiper IgM sendromu: Mutasyonlu gen12p13 üzerindedir. Bu özellikle germinal merkez B hücrelerinde exprese edilen sitidin deaminaz aktivasyonunu sağlar. Bu durumda terminal B diferansiyasyonu olmaz ve diğer antikorlar oluşmaz. 2. Urasil-DNA glikolaz eksikliğine bağlı otozomal resesif geçiş gösteren hiper IgM sendromu: Burada hedef DNA’da sistidin deaminaz ile sitozin urasile çevrilir, sonradan da urasil urasil-DNAglikolaz ile uzaklaştırılır. Bunu kodlayan gende defekt vardır ve B hücrelerinde Ig sınıf değişimi bozulur. 3. CD 40 eksikliğine bağlı otozomal resesif geçiş gösteren hiper IgM sendromu: CD 40 20. Kromozomda kodlanır. CD 40 TNF ve “nerve growth factor receptor” ailesindendir. B hücreleri, makrofajlar ve dendritik hücrelerde exprese edilir. Aktif CD4+ T hücreleri üzerindeki CD40 ligandı ile etkileşirler. Bu bağlanma ile NF kappa B aktifleşir ve B hücreleri üzerindeki hafif zincir artırılır.

SELEKTİF IgM EKSİKLİĞİ Çok nadir bir durumdur. Etyolojisi ve patolojisi bilinmiyor Cinsiyet ayrımı yoktur. IgM düzeyi 0.4 gr/L’nin altındadır. Primer veya sekonder olabilir. Sekonder vakalar daha sıktır ve en çok immünsüpresif tedaviler, otoimmün hastalıklar, kronik gastrointestinal sistem hastalıklarında görülür. Primer vakalar çocuklarda gözlenir. IgM yokluğunda IgA ve IgG’nin varlığı tam olarak açıklanamamaktadır

KLİNİK Hastalar genelde asemptomatiktir. Kapsüllü bakterilere hassasiyet nedeni ile sık enfeksiyon geçirirler. Sepsis, osteomyelit, otoimmün hastalık, diyare, dermatit, sık üst solunum yolu enfeksiyonları Ayırıcı tanıda diğer immün yetmezlikler mutlaka düşünülmelidir.

IgG SUBGRUBLARININ SELEKTİF EKSİKLİĞİ IgG nin 4 alt grubu var IgG normal olmasına rağmen IgG alt grublarında eksiklikler olması da birtakım klinik tablolarının gelişmesine yol açabilir. IgG nin bir veya iki alt grubunda düşüklükler olabilir. Bu vakalarda genelde ağır zincir gen delesyonu vardır Klinik olarak bu vakalar asemptomatiktir.

Çocuklarda IgG2 eksikliğinde sık enfeksiyon hikayesi alınır. Kapsüllü bakteriyel enfeksiyonlar ön plandadır. Çünkü anti-polisakkarit antikorlar IgG2 tipindedir. Tanıda IgG alt tiplerinin ölçümleri yeterli değildir. Bunun nedeni IgG alt tiplerinin ölçümlerinde ortaya çıkan teknik hatalardır. Bu nedenle klinisyenin deneyiminin de dikkate alınması gerekir. Hastaların tedavisinde eğer diğer serum immünglobülinlerinde düşüklük yoksa intravenöz immünglobulin kullanılmaz. Sadece varolan enfeksiyon tedavi edilmeye çalışılır.

X’E BAĞLI LENFOPROLİFERATİF SENDROM (DUNCAN SENDROMU) Erkek çocuklarda gözlenir. Genelde 5 yaş altında gözlenir. Bu hastalarda defektif gen Xq26-q27 üzerinde lokalize ve SH2DIA diye klonlanmıştır. SH2DIA birçok dokuda exprese edilir ve immün sistemle ilişkilidir. Bu gen tek SH2 içeren yeni bir T hücre adaptör proteinini kodlar. Bu protein ise SLAM (signaling lymphocytes activation molecule) denen yüksek afiniteli self-ligand için inhibitör görev yapar.

SLAM T ve B hücrelerinin yüzeyinde yer alır. Böylece T hücre proliferasyonu enfeksiyon (Ör EBV) geçince durur. Ancak bu durum hastalarda gerçekleşmez. Bu da EBV infekte B hücrelerinden aşırı yanıta neden olur

Bu hastalarda EBV enfeksiyonu fulminan seyredebilir veya B cell lenfomaya dönüşür ya da hastalarda hipogammaglobulinemi nedeni olur. Bu hastalarda sistemik vaskülit ve hemofagositik lenfohistiositozis görülebilir.  Gen tedavisi bir umut olabilir