Overin Seks-Kord Stromal Tümörleri Doç.Dr. Canan Kabaca Kocakuşak Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları EAH Jinekolojik Onkoloji Cerrahisi

Seks-Kord Stromal Tümörler Seks-kord veya over stromasından orijin alırlar. Hem benign hem de malign tümörlerden oluşan heterojen neoplasm grubudur. - Bu nedenle farklı biolojik davranış, klinik prezentasyon ve prognoz

Seks-Kord Stromal Tümörler Over Stromal hücreler; Teka hücreleri, Fibroblastlar ve Leydig hücreleri , Gonadal primitif seks-kord hücreleri ise Granulosa hücreleri Sertoli hücreleri SKST’lerde bu hücre tipleri ayrı ayrı ya da karışık bir şekilde bulunur Morfoloji hücre tipine göre değişkenlik gösterir.

Seks-Kord Stromal Tümörler Overin nadir tümörlerinden Over tümörlerinin %5-8’i Yıllık insidansı 2.1/1,000,000 kadın Tüm yaş grubunda görülür ama sıklık 4. ve 5. dekadda artmakta Genellikle sessiz, yavaş büyüyen tümörlerdir ama daha agresiv tümörler de olabilirler.

2003 WHO sınıflaması 2014’de revize oldu 3 ana gruba ayrılıyor: 1. Saf stromal tm.ler, 2. Saf seks kord tm.ler ve 3. Miks sex-cord stromal tm.ler

Saf stromal tümörler Çoğu benign --- Fibrom (en sık SCST) --- Tekoma Eski sınıflamadaki; * Luteinize Tekoma * Stromal luteoma *Minör seks-kord elemanlı Stromal tümör tanıları artık kullanılmamakta . Mikrokistik stromal tümör, yeni adlandırılan, nadir tm.lerden Çoğu benign --- Fibrom (en sık SCST) --- Tekoma --- Sklerozan stromal tümörler --- Leydig tümörler Sellüler fibrom -- Düşük malign potansiyel (hafif atipi ve > 4 mitoz /10 BB) Steroid cell tümörler-- 1/3’ü klinik olarak malign - Çoğu androjenik Luteinize tekoma sadece sklerozan peritonit ile ilişkili olduğunda kullanılmakta Steroid hücre grubundaki ovarian korteksteki küçük steroid tm.leri ifade eden ‘stromal luteoma’ artık kullanılmamakta. ‘Stromal tümör with minör seks-kord element’ bu kategoriden çıkarıldı. >%50’si Fibrom’ dur. (En sık görülen SCST; tüm over tm.lerinin %4’ü) Sellüler fibrom; tüm over fibromlarının %10’unu oluşturur. Düşük malign potansiyele sahiptir (hafif nüklear atipi ve > 4 mitoz /10 HP) Steroid cell tümörler- tüm over tm.lerinin %0.1’ini oluşturur. - Çoğu androjenik, %50’inde virilizasyon - 1/3’ü klinik olarak malign

Saf seks kord tümörler Granuloza hücreli tümör- En sık seks kord stromal maliginite (%70)

Miks Seks-Kord Stromal Tümörler Sertoli hücre komponentinin tubuler differensiasyon derecesine göre alt gruplara ayrılır. 2014 WHO sınıflamasında - Stromal-Leydig hücreli tümör ve - Gynandroblastoma artık yok.

Seks-Kord Stromal Tümörler Diğer over tümörleri gibi, * Genellikle abdominal kitle semptomları (ağrı, distansiyon ,torsiyon) Diğer over tümörlerinden farklı olarak, * Hormonal aktifdir ör; - hirsutism ve virilizasyon, - menstruel değişiklikler,primer/sekonder amenore - prekoks puberte Ovarian hücrelerden (ör, granulosa ve teka hücreleri) oluşan tm.ler sıklıkla hiperestrojenik, Testiküler hücrelerden (ör, Sertoli ve Leydig hücreler) oluşan tm.ler genellikle hiperandrojenik * Tümör sıklıkla tanı anında büyüktür ve rüptür olup hemoperitona neden olabilir.

Seks-Kord Stromal Tümörler- Patoloji Tipik olarak tek taraflı, 10-15cm, solid, sert, sıklıkla kanamalı ve /veya nekrotiktir. Morfolojisi diğer over tümörlerine benzer bu nedenle immünhistokimya teşhiste yararlıdır. Ayırıcı tanıda ; karsinom,sarkom, germ hücreli tümörler ve melanom vardır SKST’lerin geleneksel İHK markerı: İnhibin ve Calretinin’dir. - Her 2 marker da bazı endometrioid adenokanserlerde de zayıf pozitiftir - Pozitiflik epitelyal over tümörlerini ekarte etmez (Rabban ve Zaluedek., 2003) Steroidogenic factör 1(SF1) - gonadal gelişim ile ilişkilidir ve SKST teşhisinde kullanışlıdır - bu marker epitelyal tümörlerde negatiftir. Diğer (WT1,FOXL2,CD56,melan A, CD 10 ve CD99) - spesifite ve sensitivitesi düşüktür

Granüloza Hücreli Tümörler Tüm over kanserlerinin %2-5’i Yıllık insidansı 0.61 vaka /100.000 kadın 1. Juvenil tip GrHT * tüm GrHT’lerin %5’i * tipik olarak çocuk ve genç yetişkinlerde - puberte öncesi GrHT’lerin %85’i 2. Erişkin tip GrHT * genellikle perimenaposal ve erken postmenaposal dönemde Ayırım yaş ile değil morfoloji ile olur.

Erişkin tip GrHT / Klinik Prezentasyon Genellikle büyük palpable overyen kitle ile presente olur. Vaskülarize ve hemorajiktir (tümör rüptürü hematoperitona neden olabilir) Hiper-estrojenizme bağlı semptomlar tüm yaş gruplarında olabilir. %25-50 vakada endometrial hiperplazi, %5-13 vakada endometrial kanser histolojik olarak bulunur. (Kottarathil et al., 2013) GrHT’ler İnhibin A ve/veya İnhibin B salgılar * Serum İnhibin seviyelerindeki artış tipik olarak radyolojik progresyondan 11 ay önce oluşabilir (Pectasides et al.,2009) Estrojen seviyeleri hastalık aktivitesini göstermede kullanılmaz. * %30 vakada Estrojen salgılanmaz AMH özellikle granulosa hücrelerinden salgılanır. * özellikle postmenapozal ve BSO’lu GrHT’de hastalık takibinde kullanılabilir. * inhibin ve estrojene kıyasla diğer gonadal ve ekstragonadal tümörlerce salgılanmaz

Erişkin tip GrHT - FOXL2 mutasyonu DNA Dizileme Teknolojilerinde ki gelişmeler bu nadir over tm.lerinde yaygın mutasyon olan genlerin keşfine olanak vermiştir. FOXL2; normal granulosa hücrelerinin gelişimi için transkripsiyon faktörü kodlar. FOXL2 mutasyonu; - oldukça spesifik ve sensitif moleküler markerdir. - tipik olarak erişkin tip GrHT de bulunur Erişkin tip GrHT - yaklaşık %97’sinde FOXL2 geninde missence point mutasyonu (402C →G) saptanmış (Shah et al.,2009) Juvenil tipte saptanmamış (nadir ??). Özellikle hasta beklenen yaşta değilse tanıya yardımcı olarak kullanılır. Erişkin tip GrHT’i , juvenil tip ve diğer SKST’den ayırımda kullanılır. FOXL2( forkhead box L2) Antiproliferatif yolu değiştirir ve apopitozu sınırlandırırÖrneğin, Adult GrCT’ler de FOXL2 geninde somatik missense mutasyon u (c402C →G;p.C134 W) vardır genellikle bu mutasyon juvenile GrHT bulunmaz. Sitogenetik anomaller (ör, monosomi 22 ve trisomi 12) adult ve juvenil GrHt de sık lıkla rastlanmış (Mayr et al.,2002)

FOXL2 mutasyonu FOXL2 mutasyonunda, * granulosa hücre proliferasyonu artar, * apopitoz azalır * aşırı Estrojen salınımı olur

Erişkin tip GrHT Öngörülemeyen klinik gidişatı vardır Çoğu erken evredir - kısa ve orta süreli prognozu mükemmeldir – hayat boyu TAKİP - geç nüks ve metastazlar yapar –nüks %6-48 - ortalama =7.2 yıl sonra - nüks olan vakada ölüm %50-80 Evre I hastalıkta - 5 yıllık sürvi > %90 dır. - 10 yıllık hastalıksız ve genel survi yaklaşık %90 dır. (McConechy MK et al.,2016) Evre III ve IV hastalıkta survi %57-67’lere düşer. (Kottarathil et al., 2013)

Erişkin tip GrHT - Prognostik faktörler Tanı anındaki Evre; GrHT’lü hastaların sürvisindeki tek prognostik faktördür. Kötü differansiye, sarkomatoid tip GrHT’lerin prognozu kötüdür. Tümör rüptürü - Nüks ile ilişkili Nuklear atipi ve artmış mitoz nüks prediktörü olarak kullanılabilir? (Ranganath et al,2008) Tümör boyutu (>5cm)? Hasta yaşı (>40) ? P53 ve Ki-67 prognostik değeri tartışmalı

Juvenil tip GrHT En sık ilk 3 dekadda görülür. Pre-pubertal kızlarda, %80 prekoks puberte vardır. Artmış serum progesteron ve testesteron, baskılanmış LH ve FSH genellikle vardır. Normal overe göre azalmış FOXL2 ekspresyonu vardır; agresif ilerleme ile korele bulunmuş. (D’Angelo et al.,2011) Erken evrede, Erişkin tip GrHT’e göre Juvenil GrHT’in prognozu daha iyidir. * 3 yıldan sonra geç nüksler nadirdir. İleri evrede, erken nüks ve agresif klinik gidişat yaygındır. (Kim et al., 2010)

Juvenil tip GrHT – Genetik Duyarlılık ve Moleküler Olaylar FOXL2 mutasyonu nadirdir ( hatta bu vakaların yanlış sınıflandırılmış erişkin tip GrHT oduğu düşünülmektedir.) (Boussios S et al.,2017) GNAS geninde mutasyon - %30 vakada, - özellikle ileri evre, nüks ve kötü prognoz ile ilişkili (Kalfa et al. ,2006) PIK3CA/AKT sinyal yolağında disregulasyon, AKT1 mutasyonu (%63) bildirilmiş (Bessiere et al.,2015) * AKT inhibitörleri ile hedefe yönelik tedaviler denenebilir. IDH1 ve IDH2 mutasyonları gözlenebilir. - Olier hastalığı (enkonromatosis), Maffucci sendromu (enkondromatosis ve hemangiomlar ) - Her iki sendromda da juvenil GrHT için artmış risk vardır

GrHT’de Tedavi Bilateralite %3 Evre IA premenaposal hastalar - USO yaparak fertilite koruyucu cerrahi için uygun. - Endometrial biopsi önerilir (senkronize endometrial kanser %5 ve endometrial hiperplazi %25) Peri ve postmenaposal kadınlarda TAH-BSO ve full evreleme önerilir. (Kottarathil et al.,2013) -sistematik lenfadenektomi tartışmalıdır. Rutin lenfadenektomi gereksiz. - SCST de nodal anormallik varsa reseksiyon yapılmalıdır. KT’e cevap değişken olduğundan tam debulking cerrahi çok önemli (Boussiost et al.,2017) Evre I tümörler postop adjuvan tedavisiz çok iyi prognoza sahip - %5 nüks riski var. - Bazı otörler evre IC kötü prognostik faktörler varlığında adjuvan tedavi önermişler (Ray-Couqard et al. ,2014) - Nükler atipi, yüksek mitotik indeks, anöploidi, >40 yaş gibi kötü diagnostik faktörlerin yeri tartışmalı - Evre IC GrHT adjuvan tedavi kararında rutin kullanılmamakta bu faktörler varlığında da adjuvan KT verilmeyebilir (Foulkes WD et al., 2016)

GrHT’de Adjuvan Tedavi Platin tek başına veya kombine (CAP, PVB,BEP) kullanılabilir. BEP en sık tercih edilen protokol - Cevap oranları (%60-100) ve cevap süresi 5-58 ay (Boussiost et al., 2017) BEP vs Taksan ve Platini karşılaştıran serilerde cevap oranları aynı %82. (Brown et al. 2005) Adjuvan KT ile ilgili randomize çalışma yok. GOG 264 yeni ve nüks vakalarda BEP ve Karboplatin +Taksol’ü karşılaştırmakta. Faz II çalışma (NCT01042522)

GrHT – Nüks Hastalıkta Tedavi Debulking cerrahi en iyi tedavidir. BEP; Nüks hastalıkta da iyi bir seçenek gibi durmakta ama randomize çalışma yok. Hormonal tedavi; İleri evre ve nüks erişkin tip GrHT’de potansiyel terapötik seçenek. -Genel olarak tedavi cevap oranı %71, - GNRH agonist, tamoxifen, progestinler ve aromataz inhibitörleri vaka serileri * Yüksek doz MPA ile uzun süreli remisyonlar (14-42 ay ) bildirilmiş. * Anastrazol ve Letrazol ile remisyon (12-54 ay) bildirilmiş. (Boussiost et al., 2017) Anastrazolün rolü uluslararası multicenter faz II PARAGON ( ANZGOG grup 0903) değerlendiriliyor. Metastatik ve tam rezeke edilemeyen GrHT lerde Orteronel’in Faz II çalışması –Greko II çalışması sonuçları beklenmekte

GrHT – Nüks Hastalıkta Tedavi Anti-VEGF, Bevacizumab, nüks vakalarda kullanılmış. - GrHT’lerde VEGF ekspresyonu oldukça yaygın (%93). - %16.7 cevap oranı ve PFS 9.3 ay (Broen et al.,2014) - ALIENOR çalışması (nüks SKST’de)- haftalık paklitaksel X6 vs haftalık paklitaksel +bevacizumab sonrasında bevacizumab 1yıl devam ediyor. Tirozin kinaz inhibitörleri (sorafenib) ile preklinik çalışma yapılmakta RT - ileri evre ve metastatik GrHT’de yeri tartışmalı

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörler Primer over neoplasmlarının < %0.5 oluşturur. Sıklıkla 3. ve 4. dekadlarda - %75’i 40 yaş altındadır Hormonal aktif tümörlerdir. * %30-40’ı Androjen üretir ve >1/3’ü virilizasyon yapar. * Küçük bir grup estrojeniktir. * Çok nadir (30 vaka) AFP artışı görülmüş (germ hücre dışı AFP salgılayan tm). (El-Bahrewy et al, 2010) Genellikle tek taraflıdır (Evre I) (%98 ) - SLST prognozu iyidir. Nadiren, pür Sertoli hücreli tm Estrojen ve Renin salgılar. Hipertansiyon mevcuttur.

SLHT– Genetik Duyarlılık ve Moleküler Olaylar SLHT’lerin %60’ında somatik DICER1 mutasyonu bildirilmiştir. (Heravi-Moussavi et al.,2012) - DICER1 geni, matür microRNA üretimi ile ilgili endoribonukleazı kodlar. - DICER1 mutasyonu miRNA işlemini etkileyen onkojenik mekanizmadır. DICER1 mutasyonları ile ilişkili durumlar. * Plöropulmoner blastoma , * uterin serviksin embryonal rabdomyosarkomu, * renal tümörler, * tiroid nodül ve karsinomları, * nasal kondromezenkimal hamartoma, * ciler body medulloepitelioma, pineoblastoma ve pitüiter blastoma. DICER1 mutasyonlarını araştırmak kişisel ya da ailevi tm risklerini belirlemek için önemlidir. - Mutasyonu olan kişilere, karşı overde de nüks riski olableceğinden uzun süreli takip önerilir.

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörlerde Tedavi Fertilite koruyucu cerrahi - USO yeterli. Postmenapozal ve ileri evre hastalıkta TAH-BSO ve sitoredüktif cerrahi önerilir. Lenf metastazı beklenmez bu nedenle evrelemede lenfadenektomi yapılmayabilir (Boussios et al., 2017) Evre IA-IB iyi differensiye SLHT adjuvan tedavi gerekmez.

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörler En önemli prognostik faktör evre ve histolojik differansiasyondur. - Evre I de 5 yıllık survi %92.3 - ≥ Evre 2 5 yıllık survi %33 * İyi differensiye formda survi %100 * Orta ve kötü differensiye formda survi %77.8. Nüksler erken ama çok sık değil. * nükslerin 2/3’ü ilk 1 yılda olur. * sadece %7’si 5 yıldan sonra

Sertoli-Leydig Hücreli Tümörlerde Adjuvan Tedavi Adjuvan tedavi ; - Grade 2-3 hastalık ve - İleri evre varlığında düşünülebilir. Standart adjuvan tedavi yok. BEP, nüks vakalarda ve inkomplet rezeksiyonlarda da kullanılır. BEP’ten daha az toksik Platin+ Taksan kombinasyonu etkili bir alternatif olabilir. Prospektif çalışma gerektirmekte.

Gelecek ve Sonuçlar Yeni gen analizler SKST’lerin bazı alt tiplerinin patofizyolojilerini yeniden şekillendirdi. DICER1, STK11,FOXL2, GNAS, AKT1, IDH 1,IDH2 gibi gen mutasyonları bu neoplasmların gelişimini etkiler. Bu gen mutasyonlarına yönelik ajanlar henüz yok; çalışmalar yapılabilir - Moleküler çalışmalar için büyük doku toplama çalışmaları devam etmekte. Bu tümörler oldukça nadir olduğundan, farklı tedavi modaliteleri ile ilgili randomize çalışmalar zor bu nedenle ulusal ideal olarak uluslararası çalışmalar daha iyi olur. Tedavi şu an için germ hücreli ya da epitelyal tümörler gibi yapılmakta ama gelişmeler devam ettikçe gelecekte tedavi genetik aberasyonlara yönelik daha kapsamlı olacak gibi gözükmekte

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER