TERAPÖTİK KANSER AŞILARI Dr. Melis GÜLTEKİN Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı

Terapötik Kanser Aşıları Kanserli hastalara uygulanır Kanser ortaya çıktıktan sonra tedavi edilmeye çalışılır Tümör hücreleri üzerine direk etki göstermez Amaç: Adaptif immün yanıtı arttırmak ya da güçlendirmek Özellikle CD8+ T h. aracılı hücresel immün yanıt İmmün sistemin kanser hücrelerini tanımasına yardım etmek ve kanseri elimine etmek Normal dokuları korumak Lollini PL, et al. Cancer 2006

Terapötik Kanser Aşıları Avantajları: Uzun-süreli ya da kalıcı yanıt Minimal toksisite Diğer immünoterapiler ile kombinasyon etkinliği ↑ Dezavantajları: Anlamlı bir sistemik yanıt için haftalar geçmesi gerekebilir Monoterapi: Minimal hastalık varlığında etkili (örn. CIS) Kombine tedavi: Etkinlik? Lollini PL, et al. Cancer 2006

Terapötik Kanser Aşıları İlk uygulama: Dr. William Coley (1891) İntratümöral Coley Toksini İnaktif Streptococcus pyogenes ve Serratia marcescens enjeksiyonu Song Q, et al. Immunology Letters 2018

Terapötik Kanser Aşıları Hücrelerin viral enfeksiyonlara verdiği immün yanıt modeli kullanılır Adaptif immün reaksiyonu başlatmak için spesifik antijenler gereklidir İmmün yanıtı arttırmak için sıklıkla ’’adjuvanlar’’ ile birlikte uygulanır Sitokinler: GM‑CSF, IL12 BCG TLR agonistleri HSP Tran T, et al. Semin Immunopathol 2018

Terapötik Kanser Aşıları Kanser hücrelerinde ‘’tümör antijenleri’’ eksprese edilir ve bunlar immün sistem için hedeftir İdeal Antijen: Normal dokuda eksprese olmazken tm dokuda ↑ eksprese olmalı Güçlü immünojenik özelliği olmalı Otoimmünite riski düşük olmalı Tm progresyonunda görev almalı Tm heterojenitesini kapsayacak çeşitlilikte olmalı Schlom J, et al. Adv Cancer Res 2014

Tümör Antijenleri Tümör ile ilişkili antijenler (TİA) İlk immünojenik antijen (1991): MAGE-A1 Tümöre spesifik antijenler (TSA)

Tümör ile İlişkili Antijenler (TİA) Hem normal h.’lerde hem de tm h.’lerde eksprese edilir Antijenitesi düşük Tolerans gelişebilir Kanser aşısı olarak tercih edilmez

Tümör ile İlişkili Antijenler (TİA) Kanser testis antijenleri MAGE-A1, BAGE, NY-ESO-1, SSX-2 Normalde germ h.’de eksprese edilir AC Ca, mesane Ca, melanoma: Anormal eksprese edilir Diferansiasyon antijenleri PSA/PAP, MART-1/Melan-A/Gp-100, Mammoglobin-A Köken aldıkları normal doku ve tümör h.’lerinde sentezlenir Aşırı eksprese edilen antijenler Her2/neu, TERT (telomerase), Livin/Survivin, p53 Sağlıklı h.’lerde düşük düzeyde, tümör h.’lerinde ise aşırı eksprese edilir Her2/neu: Over, meme ve mide Ca

Tümöre Spesifik Antijenler (TSA) Yalnız tümör h.’lerinde eksprese edilir ‘’Neoantijenler’’ ya da ‘’viral proteinler’’ İmmün sistem tarafından yabancı antijen olarak algılanır Tolerans gelişmez Aşıda hedef olarak kullanılmaları daha uygun: Güvenli, spesifik ve etkili Otoimmünite gelişmez İmmünojenitesi çok yüksek Aleksic M, et al. Eur J Immunol, 2012 Stone JD, et al. Curr Opin Immunol, 2015

Kanser Aşıları Hücre aşıları Antijen aşıları Tm h. aşıları İmmün h. aşıları (örn. dendritik h. aşıları) Antijen aşıları Peptid ya da protein aşılar Anti-idiotip antikor aşıları Genetik aşılar DNA aşıları RNA aşıları Viral-vektör bazlı aşılar Neoantijen-bazlı aşılar Mocellini S, et al. Lancet Oncol 2004

Tümör Hücresi Aşıları Otolog: Allojenik: Kişinin kendi kanser h.’leri Hastanın tm ait tüm antijenleri temsil edebilir Hazırlanması güç, pahalı Allojenik: Laboratuvar ortamında üretilen non-self tm h’leri İki ya da üç tm hücre hattı içerir Maliyeti daha düşük Pankreas Ca, melanoma, lösemi, NSCLC, prostat Ca Canvaxin (melanoma), GVAX (prostat Ca), Belagenpumatucel-L (AC Ca)

Dentritik Hücre Aşıları İmmün h. aşısı MHC kısıtlılığı yok Teknik olarak güç ve pahalı, ancak güvenli Sipuleucel-T (2010, Provenge): İlk FDA onaylı terapötik kanser aşısı Otolog DH aşısı PAP ve GM-CSF ile yüklenir Met. kastrasyona dirençli prostat Ca, GS↑ Di Lorenzo G, et al. Lancet Oncol 2011

Peptid ya da Protein Aşılar TİA’lerin peptid/protein bileşenlerinden yapılır İmmün stimülan adjuvanlar ile birlikte uygulanır Basit, kolay üretilir, ucuz ve güvenli Ancak, TİA’lerin yalnızca bir ya da birkaç epitopunu hedefler, tm progresyonu sırasında kaybolabilir ve stabil değil Örn. Stimuvax Hem CD8+ hem de CD4+ T h. uyaran epitopları içeren bir polipeptid aşı AC Ca, meme Ca

Anti-İdiotip Antikor Bazlı Aşılar Plazma hücresi/B lenfosit: Tek çeşit antikor üretir Diğer antikorlardan farklı olan kısımları ‘’idiotip’’ Bu antikorlara karşı üretilen antikorlar ‘’anti-idiotip antikor’’ Anti-idiotip antikor aşıların vücuda girmesi ile vücut bu antikorları antijenmiş gibi tanır ve immün sistem harekete geçer En sık lenfoma ve multiple myelomada

DNA Aşıları Tümör antijenini kodlayan gen izole edilir, bakteriyel plazmide yüklenir ve kanser hastasına verilir Bu plazmidler somatik h. ya da DC’lere entegre olur ve tm antijenleri üretilir ve immün sistem uyarılır Hem CD8+ hem de CD4+ T hücre yanıtı oluşur Uzun süreli immünite sağlar Ucuz, kolay uygulanır ve güvenli Konakçı genomuna entegre olarak tm gelişimi!!!

RNA Aşıları Otolog tümör h.’den elde edilen mRNA tümöre özgü CTL yanıtı elde etmek için kullanılır Aynı anda birden çok tümör antijenine karşı immün yanıt oluşabilir ve tümörün immün kaçışı engellenir DNA aşılarına göre daha az yan etki Stabil değil ve yarı ömrü kısa Melanoma ve RCC

Viral Vektör-Bazlı Aşılar ‘’Vektör’’ adı verilen özel bir taşıma sistemi mevcut Newcastle virus, poxvirus, kızamık ve adenovirus Vektörler aynı anda birden çok kanser antijenini taşıyabilir Uzun süreli bağışıklık sağlar Üretimleri kolay ve ucuz Ko-stimülan moleküllerle birlikte uygulandığında immün yanıt artar Örn. PROSTVAC (Bavarian Nordic, Kvistgaard, Denmark)

Uygulama Yolu ‘’İntradermal uygulama’’ daha etkin Lenfatikler açısından daha zengin Subkutan yağ d./kas d.’na göre daha fazla sayıda DC içerir Son yıllarda ‘’intranodal uygulama’’ T hücre yanıtı artar ‘’İntratümöral uygulama’’ Tartışmalı İntravezikal BCG/İntrakranial CpG Avantajı: Tümör infiltre DC’ler direk aktive olur

Yan Etki Profili Diğer sitotoksik tedavilere göre daha az yan etki En sık lokal inflamasyon bulguları Minimal sistemik toksisite Grip benzeri şikayetler Nadiren otoimmün reaksiyon Melanoma aşısı: Vitiligo

Klinik Sonuçlar: Negatif McNeel DG, et al. Biodrugs 2018

Gelecek: Neoantijen-Bazlı Aşılar Kişiye Özel Kanser Aşısı ‘’Exome-sequencing data’’ Tümör ve normal h.’den örnek alınır Neoantijenler tanımlanır Mutasyonlar (driver mutasyon) sonucu sentezlenen proteinlerdir BRAF, c-kit, KRAS, NRAS Guo Y, et al. Front Immunol, 2018

Mutasyon yükü ile tümör neoantijen sıklığı ve immün yanıt koreledir Synder A, et al. Science 2015 Ton N, et al. Science 2015

Neoantijen-Bazlı Aşılar Aurissichio L, J Exp Clin Cancer Res 2018

Kişiye Özel Neoantijen Aşıları 2 faz I çalışma Melanoma Efektör T h. yanıtı indüklenir Klinik yanıt (+) Ott PA, et al. Nature 2017 Sahin U, et al. Nature 2017

Kişiye Özel Neoantijen Aşıları Sahin U, et al. Science 2018

Terapötik Etkinlik Optimal anti-tm yanıt: CD8+ sitotoksik T h. CD4+ yardımcı T h. Chen and Mellman, Immunity 2013

Terapötik Etkinlik Amaç tümör bölgesinde: Tümör-spesifik CD8+ sitotoksik T h. Tissue-resident memory T h. (TRM) üretmek Song Q, et al. Immunol Lett 2018

Terapötik Etkinlik Tek ajan olarak uygulandığında anti-tm aktivitesi ↓ En önemli bariyerler: TSA’lerin yetersizliği Tümör mikroçevresinin immünsüpresif etkisi Treg, MDSCs, IDO, IL-10, TGFB Tümör heterojenitesi Schlom J, et al. Adv cancer res, 2014

Kombine Tedaviler Sitokinler Agonist moleküller IL-2, IL-12,, IL-15 vb. Agonist moleküller OX-40, GITR, 4-1BB vb. İmmün checkpoint inhibitörleri CTLA-4, PD1/PDL1, LAG3, TIM3, IDO KT RT Guo C, et al. Adv Cancer Res 2013

Devam Eden Klinik Çalışmalar Song Q, et al. Immunol Lett 2018

Klinik Çalışmalar: Neoantijen-Bazlı Aşılar Song Q, et al. Immunol Lett 2018

SONUÇ TİA içeren aşılar başarılı olamadı Spileucel-T hariç Kombine tedavi çalışmaları devam ediyor Neoantijen bazlı-kişiye özel aşılar umut vaat ediyor Maliyet!!!

Teşekkürler…