Hemolitik Anemiler Dr. Elif Ünal İnce
Hemolitik Anemi Hücreye ait nedenler (Korpüsküler) Eritrosit Membran Bozuklukları Herediter Sferositoz Herediter Eliptositoz Herediter Stomatositoz Eritrosit Enzim defektleri ATP üretiminde defekt (PK Eks.) NADPH üretiminde defekt (G6PD Eks.) Hemoglobinopatiler Nitelik olarak eksiklik (OHA) Nicelik olarak eksiklik (Talasemi) Hücre dışı nedenler (Ekstrakorpüsküler) İmmün Hemolitik Anemiler İzoimmün Alloimmün Otoimmün Mikroanjiopatik Hemolitik Anemiler HÜS, TTP, DİK Prostatik Kalp Kapakçığı Yanıklar Hipersplenizm Plazma Faktörleri ile ilişkili KC hastalığı Abetalipoproteinemi Enfeksiyonlar Wilson Hastalığı
N.Ö. 22 y kız hasta Talasemi Majör Yoğun bakımda Kalp yetmezliği Diabetes Mellitus Hepatit B enfeksiyonu Major depresyon
N.Ö. Özgeçmiş: 1 yaşında TM tanısı almış Anne 43 y talasemi taşıyıcısı Baba 41 y talasemi taşıyıcısı Hala dayı çocukları 17 y erkek kardeşi TM 8 y kız sağlıklı 4 y erkek kardeşi talasemi taşıyıcısı
2 günlük yoğun bakım takibi sonrasında öldü Fizik Muayene: Genel durumu kötü ve uykuya meyilli 43 kg (<3P) 161 cm (<3P) Talasemik yüz görünümü Skleralarda ikter KTA: 133 /dk, S3 gallop ritmi + Karaciğer 5 cm ağrılı Alt ekstremitelerde gode bırakan ödem 2 günlük yoğun bakım takibi sonrasında öldü
N.Ö. 1 y (21 yıl önce) Talasemi Majör Başvurulan Merkez: Mersin Devlet Hastanesi Şikayeti: 6 aylıktan itibaren solukluk, sarılık , karında şişlik Aile hikayesi: Anne 22 y SS, baba 21 y SS İlk çocuk Anne-baba hala dayı çocukları FM: Karaciğer: 3 cm Dalak: 3 cm TKS: Hb: 7.8 g/dl BK: 13,800 /mm3 MCV: 68.2 fl Trombosit:370,000/mm3 RDW: %38.6 PY: Ciddi derecede anizositoz, poikilositoz, hipokromi, mikrositoz, çok miktarda hedef hücre ve her alanda normoblastlar görüldü Hemoglobin elektroforezi: Hb F: %92,1 Talasemi Majör
N.Ö. Hastanın ölmesini engelleyebilir miydik? Hastanın talasemi majör olmasını önleyebilir miydik? Hastanın hasta kardeşinin doğmasını önleyebilir miydik?
Globin Zincirleri
Hemoglobinlerin Gelişimi
Talasemi Nedir ? İlgili globin zincir geninde mutasyon sonucu o globin zincirinin sentezlenememesi veya az sentezlenmesi Beta talasemi Alfa talasemi Delta talasemi
Neden?
Beta Talasemi Majör
β-Talasemi Beta talasemi Homozigot beta talasemi Talasemi intermedia Talasemi majör Heterozigot beta talasemi Taşıyıcı
Talasemi Majör-Patogenez 11. kromozomdaki beta geninde mutasyon Beta globin zincir sentezinin olmaması veya azalması Alfa globin sentezi normal Globin zincir dengesizliği Eşleşemeyen α globin zincirlerinde çökme Eritrosit membranını okside eder ve mekanik hasar oluşturur Mitokondri fonksiyonunu etkiler Eritrosit deformabilitesini azaltır İnefektif Hematopoez
Beta Talasemi Majör İnefektif eritropoezi etkileyen faktörler : Mutasyonun tipi α globin zincirinin miktarı Hb F sentezleme kapasitesi
Talasemi Majör Genellikle 3. aydan sonra Solukluk, sarılık, karında şişlik Fizik muayene Talasemik yüz görünümü Solukluk ve sarılık Hepatosplenomegali
Talasemi Majör
Talasemi Majör
Talasemi Majör
Talasemi Majör-Laboratuar Hipokrom mikrositer anemi
Talasemi Majör-Laboratuar Hipokrom mikrositer anemi RDW yüksek Hemoliz bulguları +/- Retikülositoz Periferik yayma Hemoglobin elektroforezi Yüksek Hb F Mutasyon tayini
Talasemi Majör-Tedavi Transfüzyon >Hemoglobin 9-9,5 g/dl Şelasyon Ferritin: 1000 ng/ml olunca (genellikle 1 yıllık transfüzyon programı sonrasında) Deferoksamin Deferipron Deferasiroks HKHT Tek küratif tedavi Korunma
Talasemi Majör-Tedavi Desferal pompası
Talasemi Majör-Komplikasyonlar Hemosiderosis Şelasyon tedavisinin yan etkileri Transfüzyon komplikasyonları Splenektomi
Talasemi Majör - Hemosiderozis Tanı ve Takip Karaciğer biyopsisi Ferritin MR T2* Sorunlar: Kardiak: KMP ve aritmiler Karaciğer: Fibroz Endokrin : Büyüme geriliği Pubertede gecikme Hipotiroidi/hipoparatroidi DM
Talasemi Majör -Şelasyon Tedavisi Yan Etkileri Deferoksamin: Lokal iritasyon Sensorinöral işitme kaybı Oküler toksisite Yersinia enfeksiyonu Deferipron: Agranülositoz Artropati Karaciğer toksisitesi Çinko eksikliği GI semptomlar Deferasiroks Renal toksisite Döküntü GI semptomları
Talasemi Majör-Komplikasyonlar Hemosiderosis Şelasyon tedavisinin yan etkileri Transfüzyon komplikasyonları Splenektomi
Talasemi Majör Türkiye’de Beta-talasemi taşıyıcı sıklığı %2.1- %4.3 Yaklaşık 1.300.000 taşıyıcı ve 4500 hasta
Türkiye Talasemi Haritası
Talasemi Majör Ne için taranıyor ?
Talasemi Taşıyıcısı Genellikle tesadüfen farkedilen hemoglobin düşüklüğü veya Aile hikayesi ile gelirler En çok demir eksikliği ile karışır Şikayetleri yoktur veya olan şikayetleri taşıyıcılığa bağlı değildir Sarılık yok Hepatosplenomegali yok
Talasemi Taşıyıcısı-Tanı Hipokrom mikrositer anemi Eritrosit sayısı yüksek RDW normal Hemoliz bulguları yok Retikülositoz yok Periferik yayma Hemoglobin elektroforezi: HbA2 > %3,5
Talasemi Taşıyıcısı
N.Ö.
Talasemi Majör-Önleme Tarama Programı Prenatal tanı Koryon villus biyopsisi ve amniosentez Preimplantasyon genetik tanı
N.Ö. Hastanın ölmesini engelleyebilir miydik? Hastanın talasemi majör olmasını önleyebilir miydik? Hastanın hasta kardeşinin doğmasını önleyebilir miydik?
Taşıyıcı için hemoglobin elektroforezi normaldir α Talasemi Alfa talasemi Sessiz taşıyıcı (-α/αα) Hemoglobin normal, OEH normal Taşıyıcı (-α/-α-trans veya --/αα-cis) Hemoglobin normal, OEH düşük Hemoglobin H hastalığı (-α/--) Hemoglobin düşük, OEH düşük Hemoglobin Barts (hidrops fetalis) (--/--) Yaşamla bağdaşmaz Taşıyıcı için hemoglobin elektroforezi normaldir Genetik Tanı !
Talasemi Taşıyıcıyı tanıyın ! Mikrositozu yok saymayın ! Her mikrositoz demir eksikliği olmayabilir !
Hemoglobinopatiler Nitelik Problemi (Orak Hücreli Anemi)
Orak Hücreli Anemi Beta globin geni: 6. kodon’da adenin yerine timidin Beta globin molekülü: 6. pozisyonda glutamin yerine valin Otozomal Resesif
Orak Hücreli Anemi-Klinik Sarılık, solukluk Bakteriyel sepsis Daktilit Splenik sekestrasyon Vasooklusiv kriz Priapism Pulmoner hipertansiyon Renal komplikasyonlar Hematüri, renal infarktlar, hipostenüri, papiller nekroz
Orak Hücreli Anemi İleri yaşlarda Priapism Pulmoner hipertansiyon Renal komplikasyonlar Hematüri, renal infarktlar, hipostenüri, papiller nekroz
Orak Hücreli Anemi Laboratuar NN Periferik yayma Retikülositoz Hemoglobin elektroforezi Hb S >%60
Orak Hücreli Anemi - Tedavi Aşılamalar Proflaktik penisilin Folik asit Hidroksiüre Destek tedavileri Eritrosit transfüzyonu/kan değişimi Hematopoetik kök hücre transplantasyonu
Eritrosit Membran Bozuklukları Herediter Sferositoz
Herediter Sferositoz En sık görülen herediter membran defekti Kuzey Avrupa 1/5000 sıklıkta Geniş klinik spektrum Kalıtım: Otozomal Dominant Otozomal Resesif Sporadik
Herediter Sferositoz
Herediter Sferositozda Sık Görülen Gen Mutasyonları
Klinik Bulgular Yenidoğan döneminde anemi ve sarılık Asemptomatikağır anemi, sarılık Splenomegali Safra taşları (4-5 y)
Klinik Bulgular Aplastik kriz Hemolitik kriz Folik asit eksikliği Parvovirüs Diğer enfeksiyonlar Hemolitik kriz Enfeksiyon Folik asit eksikliği
Laboratuar Normokrom normositer anemi Artmış OEHK (36-38 g/dl) Retikülositoz Periferik yaymada sferositler (> %15-%20) Osmotik Frajilite
Sferositlerin Görüldüğü Diğer Durumlar ABO uygunsuzluğu Yanıklar Clostridial sepsis Otoimmün hemolitik anemi Wilson hastalığı
Tedavi Aileyi ve hastayı olası komplikasyonlar açısından bilgilendirme Folik asit Gerektiğinde eritrosit transfüzyonu Splenektomi Ciddi anemi ve retikülositoz Büyüme geriliği Kardiyomegali Kolesistektomi
Tedavi Splenektomi için Proflaksi 1. Aşılama: Pnömokok H.İnfluenza Meningokok 2. Penisilin Proflaksisi
Eritrosit Enzim Defektleri NADPH Üretim Defekti G6PD Eksikliği
G6PD Eksikliği
G6PD Eksikliği X’e bağlı kalıtım Dünyada >200 milyon kişi Polimorfik mutasyonlar P. Falsiparum’a karşı direnç evrimsel avantaj
G6PD Klinik Tablo
Klinik Çeşitlilik Akut intermittan hemoliz (Favizm) Yenidoğan sarılığı Oksidan ilaçlar (Aspirin, sulfonamid, antimalarial) Yiyecek (bakla) Enfeksiyon 24-48 saat içinde: sarılık solukluk idrar renginde koyulaşma Yenidoğan sarılığı Kronik nonsferositik anemi
Laboratuar İncelemeleri Normokrom normositer anemi Retikülositoz İndirekt hiperbilirübinemi Haptoglobinde azalma Hemoglobinüri Heinz cisimcikleri
G6PD-Tanı Klinik bulgular Hemolitik anemi G6PD enzimi ölçümü Kalitatif Kantitatif Akut hemoliz döneminde normal olabilir
Tedavi Ailenin ve hastanın bilgilendirilmesi Oksidan ilaç listesinin verilmesi Hemoliz dönemlerinde folik asit desteği Gerektiğinde eritrosit transfüzyonu
Ektrakorpüsküler Hemolitik Anemiler İmmün Hemolitik Anemi Otoimmün Hemolitik Anemi
İmmün Hemolitik Anemi İzoimmün hemolitik anemi Alloimmün hemolitik anemi Otoimmün hemolitik anemi Sıcak antikor (IgG-ekstravasküler) Soğuk antikor (IgM-intravasküler) Paroksismal Soğuk Hemoglobinüri Donath-Landsteiner antikoru
Otoimmün Hemolitik Anemi “Sıcak Antikor” Primer Sekonder Lenfoproliferatif hastalıklar Konnektif doku hastalıkları (SLE) Nonlenfoid neoplaziler (ovarian tümörler) Kronik inflamatuar hastalıklar (ülseratif kolit)
Laboratuar Ağır anemi (Hb < 6g/dl) Normokrom normositer / makrositer Retikülositoz (> %50 olabilir) + Trombositopeni +/- nötropeni (Evans Sendromu) Sferositler DC pozitif
Tedavi Eritrosit transfüzyonu ???? Glukokortikoid Folik asit 2-8 mg/kg/gün prednisolon veya eşdeğeri 3-6 ayda kademeli olarak kesilir DC hep pozitif kalabilir (Hb ve retikülosit kontrolü) Makrofaj üzerinde Fc reseptör ekspresyonunu Otoantikor oluşumunu Antikorun eritrositler ayrılmasını sağlar Folik asit
Tedavi Steroid tedavisine yanıt yok ise IVIG 2-5 g/kg Splenektomi Rituksimab Plazmaferez ?
Otoimmün Hemolitik Anemi “Soğuk Antikor” IgM tipinde <37°C da aktif ve eritrositleri aglütine eder Hemoliz için kompleman aktivasyonu gerektirir Eritrositler üzerindeki I/i antijen sistemini hedef alırlar
Otoimmün Hemolitik Anemi “Soğuk Antikor” Primer Sekonder Lenfoproliferatif hastalıklar Enfeksiyonlar M. pneumoniae (Anti-I ilişkili) EBV (anti-i ilişkili) Paroksismal soğuk hemoglobinüri Viral enfeksiyon Sifilis
Otoimmün Hemolitik Anemi “Soğuk Antikor” Erişkin > çocuk Genellikle invivo ağır klinik tablo oluşturmaz Yüksek titrede ab varlığında soğuğa maruz kalma durumunda intravasküler hemoliz gelişebilir Hemoglobinemi Hemoglobinüri
Tedavi Glukokortikoidlere yanıt iyi değil Soğuktan korunma Folik asit Eritrosit transfüzyonu ??? Rituksimab Plazmaferez