Diabetes Care November 2009 vol. 32 no. suppl 2 S414-S419 Painful Diabetic Neuropathy Advantage of novel drugs over old drugs? Dan Ziegler, MD Diabetes Care November 2009 vol. 32 no. suppl 2 S414-S419

GİRİŞ Kronik Nöropatik Ağrı (KNA), diyabetik hastaların %13-26’sında görülür. Normal kişilerde de %1.2 oranında görülür. DNA’lı hastaların yalnızca %65’i tedavi almaktadır ve bunların da %96’sında ağrı tam olarak kesilmemiştir.

GİRİŞ DNA tedavisinde en sık kullanılan ilaçlar (UK’da); %43.5 antidepresanlar %17.4 antikonvülzanlar %39 opioidler %30 alternatif tedaviler (kombinasyon) 5 yıl boyunca yapılan takiplerde bu tedavilere rağmen DNA, hastaların % 77’sinde devam etmiştir.

NÖROPATİK AĞRI BELİRTİLERİ Kronik DNA, epizodik veya persistandır. Gece kötüleşir, yürümekle artar. Ağrı kökleşmiştir ve delici tarzdadır. Yanma şeklinde de hissedilebilir. Allodini ve hiperaljezi de bulunabilir.

NÖROPATİK AĞRI BELİRTİLERİ Ağrı en sık şu şekillerde tarifleniyor, Yanıcı, elektrik çarpar gibi, bıçak batar gibi, sancılı, karıncalanma ile beraber; stresle,gece ve yorulunca artan karakterde Ağrı orta yoğunluktadır (VAS 5-6). Ağrıya duyu kaybı da eşlik edebilir. Bazı hastalarda uzun yıllar devam eden ağrı, yetenek kaybına ve yaşam kalitesinde belirgin düşmeye neden olur.

NÖROPATİK AĞRI BELİRTİLERİ DNA, hastaların; %96 ayağında %69 malleol çevresinde %67 ayak uçlarında %54 ayak dorsumunda %39 ellerde %37 ayak plantar yüzde görülüyor.

AKUT DİYABETİK NÖROPATİK AĞRI KDN’den farklı bir klinik tablodur. Diyabetik hastalarda, özellikle ayak tabanlarında geceleri artan sürekli bir yanma hissedilir. Karakteristik özelliği allodini ve/veya hiperaljezinin eşlik etmesidir. Motor işlevler korunmuştur. Duyu kaybı da olabilir fakat ısı duyusu titreşim duyusundan daha çok etkilenir.

AKUT DİYABETİK NÖROPATİK AĞRI Başlangıç hızlı ve ciddi kilo kaybı ile ilişkilidir. Erektil disfonksiyon değişmez bulgulardandır. Kilo kaybı etkin glisemik kontrole yanıt verirken şiddetli bulgular yaklaşık 10 ayda geriler. 6 yıllık takiplerde rekürrens görülmemiştir.

İNSÜLİN NÖRİTİ İnsülin tedavisin başlanmasından birkaç hafta sonra başlayan Akut DNA’yı tarifler. Belirgin rejenerasyon gösteren kronik nöropati şeklinde devam eder.

NONDİYABETİK NÖROPATİK AĞRIYI DÜŞÜNDÜREN BULGULAR Asimetrik nörolojik defisit Motor defisit baskınlığı Mononöropati veya kraniyal sinir tutulumu Nöropatik şikayetlerde hızla ilerleme Optimal glisemik kontrole rağmen nöropatide Sadece üst ekstremitede gelişmesi Nondiyabetik nöropati için aile öyküsü FM ile tespit edilemeyen nöropati

NÖROPATİ AYIRICI TANISI DM Alkol aşırı kullanımı Üremi Hipotiroidi B12 eksikliği Periferal arteryel hastalık Malignite İnflamatuvar ve enfeksiyöz hastalıklar Nörotoksik ilaçlar

PATOGENEZE ETKİ EDEN İLAÇLAR Patogenezde; serbest radikal aracılı oksidatif stres endonöral hipoksiye ve sonrasında sinir disfonksiyonuna yol açarak nörovasküler defekti başlatır. Klinikte ‘α-lipoik asit semptomatik DNA tedavisinde kullanılmaktadır ve lisanslıdır. Japonya ve Hindistanda ‘Epalrestat’ ta kullanılmaktadır.

A-LİPOİK ASİT (THİOCTİC ASİT) Antioksidan etkisi, DNA tedavisindeki rolünü açıklar. 600 mg/gün İV infüzyondan 3 hafta sonra yapılan değerlendirmelerde nöropatik semptomları ve defisiti azalttığı görülmüş. Başka bir çalışmada p.o. 600 mg/gün verilmiş ve 5 hafta sonraki değerlendirmelerde DNA semptomlarını anlamlı ölçüde azaltmış. Bir başka çalışmada ise p.o. thioctic asit verilen hastalar 4 yıl takip edilmiş ve hastalarda defisitlerin ciddi oranda azaldığı görülmüş, hem de ilaç gayet iyi tolere edilmiş.

NÖROPATİK AĞRININ SEMPTOMATİK TEDAVİSİ Monoterapi genelde istenilen etkiyi sağlayamadığından, basit analjezikler de ağrı tedavisinde çok yetersiz kaldığından KDNA tedavisi oldukça zordur. Birçok tedavi şeması yapılmasına rağmen hiçbirinin genel geçerliliği yoktur. Yine de basamak tedavisi uygulaması konusunda fikir birliği var gibi görünmektedir.

NÖROPATİK AĞRININ SEMPTOMATİK TEDAVİSİ Etkili ağrı tedavisi; maksimum etki elde etmeye uğraşmadan ağrının azaltılması ve yan etkiler arasındaki ince dengeyi kurmak olarak düşünülüyor.

NÖROPATİK AĞRININ SEMPTOMATİK TEDAVİSİ 1. basamak ilaçlar; Trisiklik Antidepresanlar (TAD) Amitriptilin (25-150 mg/gün) Desipramine (25-150 mg/gün) İmipramine (25-150 mg/gün) Clomipramine (25/150 mg/gün) Nortriptilin (25-150 mg/gün) Serotonin Noradrenalin Reuptake İnhibitörleri (SNRI) Duloxetin (60-120 mg/gün) Venlafaxin (75-225 mg/gün) α2-δ ligandları Pregabalin (300-600 mg/gün) Gabapentin (1800-3600 mg/gün)

NÖROPATİK AĞRININ SEMPTOMATİK TEDAVİSİ 2. basamak ilaçlar; Topikal capsaicin (%0,025 krem) Zayıf opioidler Tramadol (50-400 mg/gün) Güçlü opioidler Oksikodon (10-100 mg/gün)

TRİSİKLİK ANTİDEPRESANLAR Ağrıyı azaltmasında etkili mekanizmalar; 1) inen ağrı yolaklarındaki serotonin ve noradrenalin reuptake’ini azaltır 2) NMDA reseptör antagonizması yapar %50’den fazla ağrı azalması için TAD NNT:2,4; NNH:2,8 (minor yan etki için); NNH:19 (major yan etki için) TAD en yaygın yan etkisi; yorgunluk ve ağız kuruluğu

TRİSİKLİK ANTİDEPRESANLAR İlk seçenek amitriptilin; alternatifi de desipramindir. Başlama dozu 25 mg/gün, yatmadan 1 saat önce p.o. Daha sonra ağrı azalıncaya veya yan etki çıkıncaya kadar doz, haftalık 25 mg artırılır (max. 150 mg/gün) İlacın etkinliği duygu durumundaki değişimden bağımsızdır. Etkinin başlaması ise depresyondan çok daha hızlıdır (2 hafta içinde).

TRİSİKLİK ANTİDEPRESANLAR Tüm ağrı paternlerinin TAD’a cevap vermesiyle birlikte; yanma tarzı ağrılarda TAD, batıcı ağrılarda antikonvülzan verilmesi gibi yaklaşımlar temelsiz bulunmuştur. Ortostatik hipotansiyonu olan hastalarda TAD dikkatli verilmelidir.

TRİSİKLİK ANTİDEPRESAN KONTRENDİKASYONLARI Anstabil anjina 6 ay öncesine kadar MI öyküsü Kalp yetmezliği Ventriküler aritmi hikayesi İletim defektleri Uzun QT sendromu

SELEKTİF SEROTONİN REUPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SSRI) TAD’ ların yan etkilerinin çok olması nedeniyle SSRI’lar DNA tedavisinde uygun bir alternatif gibi görülmektedir. Paroksetin ve sitalopramın nöropatik ağrıyı belirgin olarak azalttığı; fluoksetinin ise etkisiz olduğu görülmüş. Etkinlikleri 1 hafta içinde başlar. Yan etki oranları düşüktür ve yüksek doz alımında mortaliteleri çok azdır.

SELEKTİF SEROTONİN REUPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SSRI) Yapılan çalışmalarda SSRI’ların düşük doz ibuprofene benzer şekilde orta düzeyde üst GİS kanama riskini artırdığı görülmüş. Eş zamanlı NSAİ ilaç kullanımı ise bu riski büyük oranda artırmış. Bu kısıtlı bilgiler sonucu ; SSRI’lar halen NA tedavisinde lisans alamamıştır!!

SEROTONİN-NORADRENALİN REUPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SNRI) Duloksetin (60-120 mg/gün), ağrıyı ciddi oranda azaltır. NNT 60 mg: 5,2 ; NNT 120 mg: 4,9 NNH 60 mg: 17,5 ; NNH 120 mg:8,8 Tedaviye 30 mg/gün ile başlanıp 4-5 gün sonra doz artırılmalıdır. TAD’ların tersine duloksetin kilo alımına neden olmaz. Duloksetinin yan etkileri; Bulantı (en sık) (%14-27) Sersemlik Somnolans Konstipasyon Ağız kuruluğu Tad duyusu bozukluğu

SEROTONİN-NORADRENALİN REUPTAKE İNHİBİTÖRLERİ (SNRI) Venlafaksin (75,150,225 mg/gün) de NA tedavisinde plaseboya üstün bulunmuş fakat halen lisans almamıştır.

KALSİYUM KANAL DÜZENLEYİCİLER Gama Amino Butirik Asit (GABA), ağrı transmisyonu ve modülasyonunda rol alır. Gabapentin de GABA’ ya benzeyen bir antikonvülzandır. Gabapentin, L-aminoasit sistemi ile etkileşerek ve voltaj bağımlı Ca kanallarına bağlanarak etki gösterir. NNT (1800 mg/gün): 4; NNT (3600 mg/gün): 3,8 En sık yan etkisi; sersemlik ve somnolanstır.

KALSİYUM KANAL DÜZENLEYİCİLER Pregabalinin voltaj bağımlı Ca kanallarına afinitesi gabapentinden 6 kat daha fazladır. NNT (300 mg/gün): 5,9; NNT (600 mg/gün): 4 En sık yan etkileri: Sersemlik (en sık) (% 22) Somnolans Periferal ödem (% 5) Baş ağrısı Kilo alma (% 5) Pregabalinin DNA tedavisindeki etisini destekleyen kanıtlar daha fazladır ve titrasyonu da gabapentinden daha kolaydır.

SODYUM KANAL BLOKÖRLERİ DNA tedavisinde karbamazepin kullanılmış olmakla birlikte veriler yetersiz olduğu için tedavide karbamazepin önerilemez. Diğer Na kanal blokörleri olan okskarbamazepin, topiramat ve lamotrigin de sınırlı etki göstermiş olup DNA tedavisinde lisans alamamışlardır. Topikal lidokainin (%5 patch) ise sadece postherpetik nevraljide etkisi gösterilmiş olup, allodiniyi de azalttığı görülmüş.

TOPİKAL KAPSAİSİN Dokulardaki Substance P’ yi ve nörojenik plasma ekstravazasyonunu düşürerek ağrıyı kimyasal olarak azaltır. Kızarıklık yapar. Kapsaisin krem (%0,075) uygulanan hastalarda 8 hafta sonra ağrı belirgin olarak azalmış ve hastaların yaşam kaliteleri de artmıştır. (NNT:5,7) Tedavi 8 hafta ile sınırlı olmalıdır.

OPİOİDLER Tramadol, KNA tedavisinde kötüye kullanımı düşük olduğundan ve yan etkileri ile bağımlılık yapıcı etkisi az olduğundan kuvvetli opioid ajanlara alternatiftir. Tramadol (50-400 mg/gün); NNT (50 mg/gün):4,3 ; NNT (400 mg/gün): 3,8 En sık yan etkisi bulantı ve kabızlıktır. Çok ciddi ağrılar oksikodon gibi güçlü opioidlerle tadavi gerektirebilir (NNT: 2,6) ancak yan etkiler sıktır.

LACOSAMİDE Voltaj bağımlı Na kanallarının yavaş inaktivasyonunu selektif olarak artıran yeni nesil antikonvülzandır. Bir faz 2 çalışmada lacosamide (100-400 mg/gün) plasebo ile karşılaştırıldığında plaseboya üstün bulunmuş. En sık yan etkileri, Baş ağrısı Vertigo Bulantı

KOMBİNASYON TEDAVİLERİ Monoterapiye dirençli vakalarda dikkatlice kullanılabilir. Hastalar düzenli olarak takip edilmeli ve uygun doz titrasyonları yapılmalıdır. Gabapentin ve morfinin kombine kullanıldığı bir çalışmada bu iki ilacın sinerjistik etki gösterdiği görülmüş ve etkinliği de monoterapiden üstün bulunmuş.

SONUÇ Nöropatik ağrı tedavisi ile ilgili yaklaşık 50 kadar yeni ilaçla çalışmalar yapılmaktadır. 8 ilaç şu an faz 3 çalışmada KNA tedavisi halen hekimler için sorun olmaya devam etmektedir. Yeni ve eski ilaçlarla ilgili kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Klinik deneyimler gösteriyor ki, yeni ilaçların yan etkileri TAD gibi eski ilaçlardan daha azdır fakat etkinlikleri ile ilgili yeterince çalışma yoktur.

TEŞEKKÜRLER…