SİNİR SİSTEMİ KİMYASALLARI Prof Dr Süheyla Ünal

Nörokimyasallar Nörotransmiterler Nöromodülatörler Nöromediyatörler Nörohormonlar Nörotrofik faktörler

Nörotransmiterler Klasik kimyasal ileticilerdir Özgül reseptörlere bağlanarak işlev görürler Etkilerini sinaps öncesi ve sonrası zarda gösterirler Bilgi aktarımı genellikle kısa sürelidir (dakikadan saate kadar) Eksitatör veya inhibitör etki gösterebilirler

Nörotransmiter kriterleri Nöron tarafından üretilmelidir Nöronun içinde bulunmalıdır Uyarılma ile salgılamalıdır Salındığında spesifik bir reseptöre etki etmeli ve biyolojik bir etkinlik oluşturmalıdır Uyarı iletildikten sonra kimyasal madde inaktive olmalıdır

İfadelerinde değişiklikler Nörotransmiter İyon Kanalları Süre Reseptör İkincil Haberciler Saniyeler Dakikalar Saatler Uyarılabilirliğin Değişmesi Kinazlar Hücresel Süreçlerde Değişiklikler Dakikalar Saatler Transkripsiyon Faktörleri Gen İfadelerinde değişiklikler “Kalıcı Etki” Hücre Çekirdeği

Hızlı ve yavaş ileti Ach Glisin

Hızlı ileti (İyonotropik reseptörler)

Yavaş ileti Metabotropik reseptörler

Nörotransmiterler Amino asit Nörotransmiterler Reseptörü Glutamat AMPA, Kainat, NMDA, Metabotrofik mGluR1,5 mGluR 2,3,4,6,7,8 GABA GABA-A GABA-B Glisin

Nörotransmiterler Amin nörotransmiterler Reseptörü Noradrenalin-Duyusal uyarılma Adrenalin-Metabolik uyarılma 1A,1B,1D, 2A,2B,2C, 1,2,3 Dopamin-Psikomotor uyarılma D1, D5 D2, D3, D4 Serotonin (5-HT) 5-HT1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2A, 2B, 2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5B, 5-HT6, 5-HT7 Asetilkolin-Dikkat, bellek, uyarılma M1, M3, M5 M2, M4 Nikotinik Histamin H1, H2, H3

Dopamin Spontanite İstemli eylem Motor öğrenme, alışkanlık edinme, pekiştirme Ödül yordama İştah, haz ve yaklaşma Duygulanım Motivasyon Dikkat Çalışma belleği Karar verme Soyutlama Akıl yürütme

Serotonin Olgunlaşma, akılcı davranış Öğrenme, biliş, bellek Güdülenme, agresyon, sosyal baskınlık Ağrı algısı Uyku-uyanıklık Ön pitüiter hormonların düzenlenmesi İştah düzenlenmesi Beden ısısı düzenlenmesi Sirkadiyan ritm

Histamin Genel beyin aktivitesi (uyarılma, sedasyon) Biliş, bellek, öğrenme Uyku-uyanıklık Psikomotor performans Beslenme Gelişme Cinsel etkinlik Isı düzenlenmesi

GABA SSS’nin en yaygın inhibitör nörotransmitteridir Nöronların uyarılmasını düzenler Anksiyete ve öğrenmede rol oynar SSS’deki sinapsların % 40’ı GABA-erjiktir.

Nöromodülatörler Sinaptik uçlardan, hücre dışı sıvıya salınırlar Nörotransmiterlere benzer işlev görürler, çoğu zaman birlikte salınırlar Sinapstan uzakta da etkilerini gösterirler Birçok nöronun etkinliğini düzenler Tetikleyici etkiye sahiptirler, etkileri birçok aşamada ortaya çıkar

Nöromodülatörler Etkileri dakikalar içinde (yavaş) ortaya çıkar, uzun sürelidir (günler boyunca) Gen ifadesini etkilerler, dolayısıyla öğrenme ve bellekte rol oynarlar Nöronların transmiter salgılamalarını ve sinaps sonrası olayları etkilerler Örn: Karbon dioksit, adenozin, bazı purinler, prostaglandinler, araşidonik asit metabolitleri, nitrik oksit

Nöromodülatörler Burada Glutamat nörotransmiter, Substance P nöromodulatördür

Nörotransmiter ve Nöromodülatörlerin Etki Mekanizmaları Hücre zarı kanallarına doğrudan etki Ach, Glisin Aspartatta olduğu gibi G Proteinleri aracılığı ile dolaylı etki NA, A, Dopamin, Histamin, GABA’da olduğu gibi Hücre içi enzimler aracılığıyla dolaylı etki Yağda eriyen gazlar (NO, CO gibi)

Nöromediyatörler Nörotransmiterlerin ortaya çıkardığı sinaps sonrası tepkilerin gerçekleşmesinde ikinci haberciler olarak rol oynarlar Örn. ATP, cAMP, cGMP ve inositol fosfat

Nöromediyatörler ADP, AMP, ATP Pürinler Adenozin, adenin dinükleotid, Reseptörü Adenozin, adenin dinükleotid, ADP, AMP, ATP P1 grubu; A1, A3 A2a, A2b P2Y grubu, P2X grubu

Nörotrofik faktörler Santral sinir sistemi nöronlarından, astrositlerden, mikroglialalardan salınırlar Nöromodülatörlerden daha uzun etkilidirler Nöronların ve gliaların büyümesini ve morfolojisini düzenler Tirozin kinaza bağlı reseptörler üzerinden gen transkripsiyonunu etkileyerek beyindeki uzun süreli değişiklikleri (LTP, plastisite, yeniden modelleme vs) düzenler

Nörotrofik faktörler Nöronun yaşamını sürdürebilmesi için bazal düzeyde NF gereklidir Polipeptid yapıda, endojen solubl faktörlerdir Sinir sisteminin yapılanmasında önemli rol oynar Yeni dentritlerin oluşumunu sağlar Kontrollü bir nöron ölümünü başlatıp, nöronlardaki ve dentritlerdeki budanmaya aracılık eder

Nörotrofik faktörler Tropik= çekim Ligand/reseptör tipleri spesifik Ephrin & cadherin Aksonun büyüme konisinin hareketine rehberlik, hedefe yönelimi Kimyasal çekiciler Kimyasal iticiler Trofik=beslenme Beyin kaynaklı NF’ler sinaps oluşumundan sonra nöronu ölümden koruyarak yaşamını ve gelişimini destekleme Nöronal farklılaşmayı sağlama Nöronun işlevini yerne getirmesi Etkilenen nöronlar NF için özel reseptörler içerme (Trk) Hücre-hücre sinyali iletişimi Nöronal plastisite

Nörotrofik faktörler Sinaps oluşumunda zaman zaman pikler yaparlar (Kritik peryodda BDNF en üst düzeye ulaşır) Sinaptik iletinin geçici modülasyonunda rol oynarlar LTP’yi sürdürürler Sinaptogenezis ve normal hücre ölümünde rol oynarlar

Ol ya da öl NfkB Hücre büyümesi/ Ayrışması PI-3 kinase AKT yaşam ölüm Apaf = apopitoz aktive edici faktör Kaspaslar (Executors)= cystein proteases yaşam Kandel et al. 2000 Squire et al. 2003 ölüm

Nörotrofin reseptörleri TRK reseptörleri yaşamı ve gelişmeyi sağlar p75 nörotrofin reseptörleri hücrenin ölümüne neden olur

Nörotrofik faktörler

Nörotrofik Faktörler Sinir büyüme faktörü (Nerve growth factor= NGF) Beyin kökenli nörotrofik faktör (Brain-derived neurotrophic factor= BDNF) Nörotrofin-3 (NT-3) Nörotrofin-4/5 (NT-4/5) Nörotrofin-6 (NT-6) Değiştirici büyüme faktörü-3 (Transforming growth factor-3= TGF-3) Temel fibroblast büyüme faktörü (Basic fibroblast growth factor=bFGF) Asidik fibroblast büyüme faktörü (aFGF) Glia kökenli nörotrofik faktör (Glial-derived neurotrophic factor= GDNF) Siliar nörotrofik faktör (CNTF) Kolinerjik gelişme faktörü (Cholinergic development factor= CDF) Platelet kökenli nörotrofik faktör (Platelet-derived neurotrophic factor= PDNF) Insüline bağımlı büyüme faktörü (Insulin-dependent growth factor= IDGF) Epidermal büyüme faktörü (Epidermal growth factor= EGF) Proaptotik reseptörler (P75) Antiaptotik reseptörler (TrkA) Carvey, 1998: Stahl, 2000; Sah ve diğ., 2003

Sitokinler Sinir sisteminin içinde ve dışında etkinliği olan diğer bir ileti molekülü ailesi Yayılma özelliğine sahip Kemotaksi ve hücre göçünü sağlarlar (Hücre Hareket Faktörleri) Yetişkin sinir sisteminin gelişiminde etkinliğe sahiptirler

Sitokinler İnterlökinler (immün sistemde değişiklikler yaparlar) TNF-proinflamatuvar İnterferonlar-Viral kopyalanmayı ve büyümeyi baskılar Birçok alt sınıfı vardır; NGF, NT-3, NT-4, BDNF

BDNF Sinaps öncesi etkinlik arttığında BDNF artar BDNF artışı AMPA reseptörlerini ve nNOS’u arttırır Bu da LTP’yi arttırır

BDNF Kortikal nöron varkalımını arttırır Glutamatın, sinaptik etkinliğini arttırır ve sinir ağı kalıbını oluşturur Hipokampusta LTP’yi düzenler Uzaysal bellek sırasında ekspresyonu artar

Nörohormonlar Nöresekretuvar hücrelerden kan dolaşımına salınan kimyasallar, iletiyi görece uzak hedeflere, tüm bedene taşırlar Uzun süreli etkiye sahiptirler (aylar-yıllar-ömür boyu) Gen ifadesini ve protein üretimini etkilerler

Nörohormonlar Vertebralılarda üç büyük molekül hormon olarak işlev görür Proteinler ve peptidler Aminoasidlerden köken alan aminler Steroidler

Nörohormonlar Hormonun reseptöre bağlanması sitoplazmada sinyal dönüşümünü başlatarak gen ifadesinde değişikliğe yol açar Aynu hormon hedef hücrelerde farklı etkiler oluşturabilir Hormon için farklı reseptörler aracılığı ile Farklı sinyal dönüştürüm yollarıyla Farklı proteinlerin üretimi ile

Nörohormonlar Steroidler, tiroid hormonları ve D vitamini sitoplazma ya da çekirdekteki protein reseptörlerine bağlanırlar Protein-reseptör kompleksleri daha sonra çekirdekte transkripsiyon faktörü olarak rol oynayarak, özgül genlerin transkripsiyonunu düzenler

Steroid hormonlar Most hydrophobic steroids are bound to plasma protein carriers. Only unbound hormones can diffuse into the target cell. Translation produces new proteins for cell processes. Some steroid hormones also bind to mem- brane receptors that use second messenger systems to create rapid cellular responses. Steroid hormone receptors are typically in the cytoplasm or nucleus. The receptor- hormone complex binds to DNA and activates or represses one or more genes. Activated genes create new mRNA that moves into the cytoplasm. Cell membrane Interstitial fluid Cytoplasmic receptor Endoplasmic reticulum Nucleus Nuclear DNA Translation Rapid responses Transcription produces mRNA Steroid hormone Blood vessel Protein carrier New proteins Cell surface receptor 2 3 1 4 5 2a

Peptidler Grup substans P, substans K (taşikininler), nörotensin, kolesistokinin (CCK), gastrin, bombesin Beyin ve gastrointestinal peptidler galanin, nöromedin K, nöropeptid Y (NPY), peptid YY (PYY), Nöronal kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Hipotalamik salgılatıcı faktörler büyüme hormonu salgılatıcı hormonu (GHRH), gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH), somatostatin, tirotiropin salgılatıcı hormonu (TRH) adrenokortikotropik hormon (ACTH) Hipofizer hormonlar büyüme hormonu, prolaktin (PRL), lutenize edici hormon (LH), tirotropin (TSH) oksitosin, vasopresin Nörohipofizer peptidler atrial natriuretik peptid (ANF), vasoaktif intestinal peptid (VIP) Nöronal ve endokrin enkefalinler (met-, leu-), dinorphin, -endorfin Opiyat peptidler

Nöropeptidler Opioid peptidler Taşikininler Endorfin Enkefalin Dinorfin Nosiseptin Taşikininler P maddesi Nörokinin A Nörokinin B

Diğer Nöropeptidler Anjiyotensin Bradikinin Kalsitonin Kalsitonin geniyle ilişkili peptid Nörotensin Oreksin (Hipokretin)