SAĞLIKLI YAŞLANMANIN YOLU: HORMEZİS Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

ÖLÇÜYE ÖLÇÜ Yaşlılık, yoksulluk, acı ve tutuklulukla dolu olsa da doğa Usandırıcı ve nefret ettirici yaşam bir cennettir ölüm karşısında Shakespeare

Yaşayan sistemler Yaşayan sistemler herhangi bir stres, meydan okuma ya da bozukluğa tepki verme ve uyum sağlama yetisine sahiptir Homeodinamik yeti sayesinde sistemi tehdit eden duruma karşı tepki geliştirilir, hasar onarılır, yeni duruma uyum sağlanarak yaşam sürdürülür

Stresle karşılaşma Tehdit ilk kez ortaya çıktığında organizma bir tepki vererek, eski dengesine kavuşur- Homeostazis İkinci kez aynı tehditle karşılaştığında daha güçlü ve hızlı tepki verir-Allostazis Şiddetli stres karşısında organizma direnç geliştirerek yaşam şansını ve süresini arttırmaya çalışır- Hormezis

Stres tepkilerinin hiyerarşisi Pozisyon Zihin Nöral Hormonal Doku Hücre Mekanizma Bilişsel savunmalar Hipotalamus: Anksiyete Hipofiz-Adrenal;vejetatif tepkiler İmmunite-enflamasyon Metabolik stres: insulin/glukagon Hücresel stres tepkileri Oksidatif tepkiler Genotoksik tepkiler Protein: ısı şok/stres tepkisi

Hücre metabolizması Hücre stres tepkileri aracılığı ile bütünlüğünü ve yaşamsallığını korumaya çalışır

Şaperon aracılı protein düzenlemeleri Şaperonlar yeni sentezlenmiş proteinlerin katlanmasına yardım ederler

Şaperonların yardımına rağmen proteinlerin %80’i yanlış katlanma gösterir

Yanlış katlanmış proteinlerin yıkımı Lizozomal (hücre dışı) Sitosilik (hücre içi) Ubiquitin Proteosom yolu

Hücrenin strese tepkisi Hücre bir stres etkeni ile karşılaştığında iskelet yapısı, sitoplazmik yapıları, hücre yüzeyi morfolojisi, hücresel redoks durumu, DNA sentezi, protein metabolizması ve protein stabilitesinde değişiklikler ortaya çıkar Stresin oluşturduğu moleküler hasar, özellikle proteinlerin anormal katlanıp, birikmesine neden olur

Hormetik mekanizmalar Yüksek ısı, kalori kısıtlaması, eksersiz, oksidatif ve ozmotik stres, ağır metaller, proteasom inhihibitörleri, aminoasit analogları, etanol, glutatyon deplesyonu, kalsiyum iyonoforezi, metabolik zehirler hücresel stres tepkilerini başlatarak ısı şok proteinlerinin (HSP) transkripsiyon ve translasyonlarını sağlar

Isı Şok Proteinleri (HSP) Stres Proteinleri/ Isı Şok Proteinleri (HSP) Isıdaki ani artış veya diğer tipteki stresler

HSP Stres altında olmayan hücrelerde HSP proteinlerin katlanmasında, hücre içinde yerleşiminde, salınmasında, düzenlenmesinde ve yıkılmasında önemli işlev görür Stres koşullarında protein katlanması bozulur, HSP proteinin yeniden katlanmasına yardım ederek hücreyi protein hasarından korur Aksi takdirde biriken hasarlı proteinler hücreyi apopitoza götürür

Hücrede ısı şoku tepkileri Extracellular stress HSF1 DNA binding Transcription Inactive HSF1 Activation & translocation Translation Intracellular stress Denatured protein Substrate binding HSP Degradation Refolding Functional protein Degradation Proteasome Lysosome

Yaşlanma-Hormezis Yaşlanma homeodinamik süreçlerde ilerleyici bir başarısızlığa bağlı olarak uyum yetisinde azalma ile karakterizedir Eğer organizma ve hücre kısa süreli strese maruz kalırsa stresle indüklenen gen ifadesinde upregülasyon gerçekleşir, onarım mekanizmaları uyarılır Bu da yaşlanma-karşıtı, yaşam uzatıcı hormetik etkiler oluşturur

Hormezis Strese tepki orta şiddette ve kısa süreli olduğunda Uyarılmışlık, canlılık ve güdülenme artışı Metabolik enerji üretimi ve kullanımında artış Şaperon uyarımı ile protein üretimi artışı Serbest radikal birikimini azaltma Yaşam süresini uzatma, yaşlanmayı geciktirme

Hormezis DNA onarımı İmmun yeterlilik Nörolojik etkinlik Nöromüsküler aktivite Bellek güçlenmesi Strese direnç/uyum

Hormetik etki Duygusal stres Eksersiz Beslenme Çevresel stres Sinclair 2005

JNK, FOXO c-jun N-terminal kinaz yolu (JNK) (stress activated protein kinaz), tüm stres etkenlerine, özellikle oksidatif olanlara tolerans gelişmesine ve yaşam uzatıcı genlerin (FOXO) indüklenmesine neden olur

Sirtüinler (SIRT) DNA hasarını onararak organizmanın yaşama şansını arttırırlar Kalori kısıtlamasına tepki olarak gelişen hücre içi olaylarda etkilidirler

Strese FOXO ve SIRT1 tepkisi FOXO, strese tepkide SIRT1’e bağlanır GFP::FOXO ısı şokuna tepkide nükleusa doğru yer değiştirir FOXO, strese tepkide asetilleşir Brunet et al., 2004

Şaperon uyarıcılar Aspirin Glutamin Çinko HSP90 inhibitörleri: geldanamisin, 17-AAG Proteasom inhibisyonu Siklopentenon Prostaglandinler Kalori kısıtlaması Düşük frekanslı elektromanyetik alanlar Bimoklomol, arimoklomol Celastrol, Curcumin Resveratrol

Morris, et al, Clinical Interventions in Aging 2008 (30) 2

Eksersiz Eksersiz sırasında açığa çıkan ve potansiyel olarak zarar verici etkiye sahip olan serbest radikaller, asitler ve aldehitler hormetik etki gösterir

Özetle - Sağlıklı yaşlanma için Yiyecekleri doğal halleriyle yemek Yüksek fibrilli, az yağlı yiyecekleri tercih etmek Kalori sınırlamasına gitmek Bedeni kullanarak çalışmak Uykuyu azaltmak