Karsinoid sendrom

Karsinoid terimi; sindirim sistemi, akciğer ve nadir olarak over veya böbreklerden kaynaklanan iyi diferansiye nöroendokrin tümörlerde kullanılmaktadır. Karsinoid sendrom; çeşitli polipeptid, prostoglandin, biyojenik aminleri sentezleyen,depolayan ve kana bırakan sindirim sistemi ve akciğerlerden köken alan iyi-diferansiye Nöroendokrin tümörler tarafından oluşturulan çeşitli semptomları kapsayan bir terimdir.

Karaciğer portal dolaşıma salınan bioaktif ürünleri inaktive eder. Karaciğer metastazları olan gastrointestinal nöroendokrin tümörlerde biyoaktif maddeler sistemik dolaşıma geçtiği için karsinoid sendrom sık gelişir. Karsinoid sendrom sıklıkla jejunum, ileum ve çekumdan kaynaklanan metastatik tümörlerde sık görülmektedir. Distal kolon, rektumdan köken alan NET’ler nadir olarak karsinoid sendroma neden olurlar. Pankreatik NET’lerin yaklaşık %1’i serotonin ve diğer vazoaktif maddelerin aşırı üretildiği karsinoid sendroma neden olur.

Patofizyoloji Çeşitli gastroenteropankreatik nöroendokrin tümörlerde çok sayıda sekretuar ürün saptanmıştır. Bunların en belirginleri serotonin, histamin, taşikininler, kallikrein ve prostoglandinler.(TABLOOOO) Karsinoid sendromlu hastaların neredeyse tamamında triptofanın değişen metabolizması vardır.

SEROTONİN Geniş metastatik tümörlü hastalarda triptofanın serotonin sentezine kaymasından dolayı niasin eksikliği oluşabilir. Bu bozukluk; pellegranın klinik bulguları(kaba pullu deri, stomatit, glossit ) olsun veya olmasın, hipoalbüminemi ve azalmış protein sentezi ile karakterize edilebilir. Karsinoid sendromda ishalin nedeni tümör tarafından üretilen serotonindir.Serotonin bağırsak sekresyonunu-hareketlerini uyarır ve barsak emilimini engeller. Serotonin ayrıca fibroblast büyümesini ve fibrogenezisi uyarır. Bu etkiler karsinoid sendrom ile ilişkili peritoneal ve kardiyak kapak fibrozuna yol açabilir.

HİSTAMİN Primer gastrik nöroendokrin tümörler histamin üretebilir. Bu tümörlerde histaminle ilişkili atipik flushing ve pruritis görülebilir.

KALLİKREİN Bazı nöroendokrin tümörler, kininin plasma kininojenden ayrıldığı bir protein olan kallikrein üretir. Kallikrein de HMWK—> bradikinin dönüşümüne neden olur. Bradikinin güçlü bir vazodilatatördür. Bazı karsinoid sendromlu hastalarda flushingden sorumludur. Kininler bağırsak motilitesini de uyarır ve geçirgenliği arttırır.

PROSTOGLANDİNLER Prostoglandinler E ve F, normal gastrointestinal sistemde bağırsak motilitesi ve sıvı sekresyonunu uyarır. Karsinoid sendromlu hastalarda yüksek serum prostoglandin konsantrasyonları bulunmasına rağmen, bu sendrom semptomlarındaki rolü belirsizdir.

TAŞİKİNİNLER Bazı nöroendokrin tümörler P maddesi, Nörokinin A, Nöropeptid K gibi taşikinin salgılar. Bu polipeptidlerin serum konsantrayonundaki yükselme flushing ve diyareye neden olabilir.

KLİNİK ÖZELLİKLER KUTANÖZ FLUSHİNG:

Nöroendokrin tümörler birçok farklı şekilde ortaya çıkabilir: Karsinoid sendromun bir sonucu olarak(Karsinoid sendromun tipik bulguları olan kronik flushing ve diyare, serotonin ve diğer vazoaktif intestinal peptidlerin sistemik dolaşıma salınması sonucu meydana gelir.Karsinoid sendrom öncelikli olarak midguttan köken alan metastatik tümörlerle (distal ince bağırsak ve proksimal kolon) ilişkilidir. Buna karşılık, hintgut (distal kolorektal) ve foregut (gastroduodenal, akciğer) NET'leri nadiren karsinoid sendroma neden olur. Tümör büyümesinin bir sonucu olarak(İncebağırsak Nöroendokrin Tümörlere bağırsak obstrüksiyonuna bağlı olarak kronik karın ağrılarına neden olabilir.Karaciğerdeki metastatik tümörler sağ üst kadran ağrısı, hepatomegali ve erken tokluk hissine neden olur. İnsidental olarak (özellikle mide ve rektum kaynaklı tümörler)

BİYOKİMYASAL TETKİKLER Karsinoid sendrom, açıklanamayan ishal ve/veya flushing belirtilerinde göz önünde bulundurulmalıdır. Bununla birlikte, ayırıcı tanıda diğer koşullar göz önünde bulundurulmalıdır.  FLUSHİNG’İN AYIRICI TANISI YAPILMALIDIR.  DİYARENİN AYIRICI TANISI YAPILMALIDIR.(Karsinoid sendroma neden olan gastrointestinal sistemin iyi diferansiye nöroendokrin tümörlerine ek olarak,Gastrinomalar ve VIPomalar da ciddi ishale neden olabilir.)

5-HİAA’İN İDRARDA ATILIMI Karsinoid sendrom tanısı için faydalı bir başlangıç ​​tanı testi, serotonin metabolizmasının son ürünü olan 5-hidroksiindolasetik asidin (5-HIAA) 24 saatlik idrarla atılımını ölçmektir ( şekil 1 ). Bu testin karsinoid sendromu için yüzde 90'ın üzerinde bir duyarlılık ve yüzde 90'lık özgünlüğü vardır. Karsinoid sendromu bulunmayan karsinoid tümörlü hastalarda duyarlılık düşüktür.şekil 1 Yanlış pozitif sonuçlar bazı ilaçların ve triptofan / serotonin bakımından zengin gıdaların alımıyla indüklenebilir ( tablo 2 ). 24 saatlik idrar toplamadan üç gün önce gıdaların alımı, bir gün önce de ilaçların alımı kesilmelidir.tablo 2

5-HİAA ölçümü; yüksek serotonin üretimi olan appendiks,jejunum ve çıkan kolondan köken alan kersinoid tümörlerde oldukça faydalıdır. Foregut (gastroduodenal, bronş) ve hindgut (transvers, inen ve sigmoid kolon, rektum, genitoüriner) karsinoid tümörlerinde dopa dekarboksilaz enzimi olmadığı için nadiren serotonin salgılarlar. 5- hidroksitriptofanı (5-HT) serotonin'e ve dolayısıyla 5-HIAA'ya dönüştüremezler.Bu tümörler serotonin yerine 5-HT (histamin) üretebilir. Bununla birlikte, üriner 5-HT için ticari olarak mevcut bir test yoktur.

5-HIAA atılımının normal oranı 2 ila 8 mg / gün arasında değişir (10 ila 42 mikromol / gün) Çölyak ve Whipple hastalığı gibi malabsorpsiyon sendromlu hastalarda 30 mg / gün'e(157 mikromol / gün) kadar olan değerlerin yanı sıra büyük miktarda triptofan veya serotonin açısından zengin gıdaların yenmesi sonrasında da yüksek değerler oluşabilir.

Üriner Serotonin Atılımı Üriner 5-HIAA atılımının ölçümü genelde aromatik amino asit dekarboksilaz eksikliği olan foregut (gastroduodenal, bronşiyal) kökenli karsinoidlerde yararlı değildir. Üriner serotonin ölçümü,foregut kaynaklı karsinoidlerde serotonin seviyesi yüksek olduğu ( dopa dekarboksilaz (5HT  SEROTONİN) )için kullanılabilir.

Kromogranin Konsantrasyonu Kromograninler (A, B ve C olarak adlandırılır), çeşitli nöroendokrin dokularda peptitler ve aminler ile depolanan ve salınan proteinlerdir. İyi diferansiye Nöroendokrin tümörlerdeki kan kromogranin düzeyi artan tümör yükü ile ilşkilidir. Kromogranin A düzeyi Nöroendokrin tümörlerde kromogranin b ve c’ye göre daha duyarlıdır. Kromogranin A seviyesi gün içinde değişkenlik göstermektedir. Yiyeceklerle de seviyesi değişebilir. Kromogranin A seviyesi Nöroendokrin tümörlerde nonspesifiktir.

Plazma 5-HİAA Konsantrasyonu 115 NET hastasının değerlendirildiği bir çalışmada, açlık plazma 5-HIAA düzeyleri idrar 5-HIAA seviyeleri ile çok yakından ilişkili bulunmuştur (p <0.0001). Fakat bu test büyük klinik serilerde henüz doğrulanmamıştır.

Tümör Lokalizasyonu Karsinoid sendrom öncelikli olarak ince barsaktan veya proksimal kolondan kaynaklanan metastatik karsinoid tümörlerle ilişkilidir. Lokal intestinal karsinoid tümörler tarafından üretilen vazoaktif peptitler portal dolaşımda inaktif haledönüştüğü için karsinoid sendroma neden olmaz.Bu nedenle görüntüleme çalışmaları karın ve pelvis üzerinde yoğunlaşmalıdır. Radyo-etiketli somatostatin analogları kullanılarak primerdir

Karsinoid tümörlerin tanısında radyoaktif somatostatin analogları (İndiyum-111 pentetreotid [111-İn pentetreotid, OctreoScan) ve Gallium Ga-68 DOTATATE [68-Ga DOTATATE] kullanılarak yapılan bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MRI) kullanılmaktadır.Gallium Ga-68 DOTATATE

Bilgisayarlı Tomografi BT taramaları noninvazivdir ve kolaylıkla ulaşılabilirdir. Tip 1 ve 2 gastrik karsinoid tümör veya küçük (<1 ila 2 cm) yüzeysel (t1)rektal karsinoid tümörler haricinde, karsinoid tümörlü tüm hastaların değerlendirilmesi için çok fazlı kontrastlı BT önerilmektedir. Karsinoid tümörlerin çoğu vaskülerdir ancak yaklaşık% 6-20 hipovaskülerdir. Kontrastsız BT’de hipervasküler metastazlar karaciğer ile izodens olarak görülebilir.

Damar içi (IV) kontrast madde enjeksiyonundan sonra; karsinoiderin çoğu erken arteriyal fazda(yaklaşık 20.saniye) iyotlu kontrast madde ile boyanırken, potal venöz fazda (yaklaşık 70. saniye) iyotlu maddeyi bırakırlar. Arteriyel faz ve portal venöz faz sekansları, çevredeki normal karaciğer parankimi ile karşılaştırıldığında karaciğer metastazlarının belirginliğini en üst düzeye çıkarmaktadır.

Karsinoid sendromlu hastalarda CT'nin primer tümörün yerini belirleme kabiliyeti değişkenlik göstermektedir. Jejunum ve ileumdan köken alan karsinoid tümörlerin boyutları küçük olduğu için bilgisayarlı tomografide saptanmaları zordur. İnce bağırsak karsinoidleri primer tümörün mezentere direkt uzantısı olarak veya mezenterik lenf nodu metastazlarına bağlı olarak yoğun desmoplastik fibrozis içeren mezenterik kitleler üretir.Bt’deki klasik bulgu mezenterik yağ dokusunu barsağa doğru iten parmaksı çıkıntıları olan kitle görüntüsüdür.

Appendiksten köken alan karsinoid tümörler küçük boyutlarından dolayı BT’de görüntülemeyebilir.Görüntülemede sadece periapendiküler yağlanma, appendiksin diffüz kalınlaşması gibi apandisit bulguları olabilir.Büyük tümör kitleleri, kalsifikasyon olsun olmasın apendiks içinde yumuşak doku kitlesi görüntüsü verebilir. Kolon kaynaklı karsinoidler genellikle büyüme eğilimindedir. Bilgisayarlı tomografi ile kolonik nöroendokrin tümörler ile adnokarsinom ayrımı yapılamaz. Çünkü her ikisi de çevresel kalınlaşma, yaygın lenfadenopati ve polipoid kitleler ile görüntü verir.

Manyetik Rezonans Görüntüleme MRI karaciğer metastazlarının saptanması için en hassas yöntem olarak kabul edilebilir. Metastatik gastrointestinal metastazları olan 64 Nöroendokrin tümörlü hastanın katıldığı bir çalışmada, multifazik MRI hem BT hem de 111-In pentetreotide göre daha fazla karaciğer lezyonu saptandı.

BT taramalarında olduğu gibi, kontrast madde enjeksiyonunu takiben erken arteriyal faz görüntüleme küçük hipervasküler karaciğer metastazlarının saptanması için kritik önem taşımaktadır. Karaciğer metastazı olan Gastroenteropankreatik tümörlü 37 hastanın bulunduğu çalışmada karaciğer metastazlarının saptanması için en duyarlı sekanslar; —>hepatik arteriyal faz —>t2 ağırlıklı görüntüler

Indium-111 Pentetreotide(OctreoScan) Birçok karsinoid tümör yüksek seviyede somatostatin reseptörü eksprese eder ve bu nedenle somatostatin anoloğu octreoridin radyoaktif işaretli formu ile görüntülenebilir. Bu yöntemle abdominal bölge dışındaki metastazlar saptanırken aynı zamanda anlık tüm vücut taraması yapılabilmektedir. OctreoScan’in kesinliği SPECT ile birlikte planar görüntülemede kullanıldığında artmaktadır.Çünkü SPECT abdomendeki patolojik ve fizyolojik tutulum alanları arasında daha doğru ayrım sağlamaktadır.

68-Ga Dotatate ile Fonksiyonel PET Görüntüleme PET; Octreoscane görüntüleme yöntemine göre daha fazla uzaysal çözünürlüğe sahiptir. Bundan dolayı küçük lezyonların görüntülenmesinde duyarlılık artmaktadır.

Endoskopi Primeri bilinmeyen metastatik karsinoidlerin değerlendirilmesi için üst ve alt endoskopi (terminal ileuma dikkat edilerek) yapılmalıdır.