EİKOSANOİDLER Eikosanoidler, hücre zarlarında bulunan fosfolipidlerin yapısındaki 20 karbonlu çoklu doymamış bağa sahip yağ asitlerinden sentezlenirler. Araşidonik asit, bu yağ asitlerinden eikosanoidlerin sentezinde en çok kullanılanıdır. Bilindiği gibi araşidonik asit, diyetle doğrudan vücuda alınabildiği gibi, vücutta (esansiyel bir yağ asidi olan) linoleik asitten de sentezlenebilmektedir.

Zar fosfolipidlerinde araşidonik asitin bağlanma yeri gliserolün 2 numaralı karbonudur, dolayısıyla araşidonik asit gliserolün 2 numarasına bağlı yağ asitlerini molekülden ayıran fosfolipaz A2’nin etkisiyle serbestleşir. Hücre zarına bağlı bulunan fosfolipaz A2 hücre zarındaki reseptörlerine bağlanan (histamin ve sitokinler gibi) çeşitli uyaranların etkisiyle aktifleşerek etkisini gösterir.

Zar fosfolipidlerinden serbestleşen araşidonik asit sitozole geçtikten sonra, bulunduğu dokuya göre farklılık gösteren çeşitli enzimlerin etkisiyle eikosanoidlerin sentezinde kullanılır. Eikosanoidlerin senteziyle ilgili olarak iki temel yol vardır.

Bunlardan prostaglandinler ve tromboksanların sentezlendiği yol siklooksijenaz yolu, lökotrienlerin sentezlendiği yol ise lipooksijenaz yolu olarak adlandırılır. Daha az bilinen ve sitokrom P450 sistemi tarafından katalizlenen üçüncü bir yolda epoksitler sentezlenir.

Prostaglandinler ve Tromboksanların Sentezi (Siklooksijenaz Yolu) Prostaglandinler ve tromboksanların sentezinde önce araşidonik asitten PGH2 sentezlenir. Reaksiyonu katalizleyen enzim PGH sentaz (prostaglandin endoperoksit sentaz)’dır ve ER zarına bağlı olarak bulunur.

Bu enzimin siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz olmak üzere iki tip katalitik aktivitesi vardır. Araşidonik asitten PGH2 sentezi iki basamakta gerçekleşir. COX tarafından katalizlenen ilk reaksiyon sonucunda molekülde bir beşli halka oluşur ve yapıya iki O2 molekülü ilave edilir, böylece kararsız bir yapıya sahip olan PGG2 oluşur.

Sonraki basamakta peroksidaz etkisiyle, 15inci karbonda oluşan hidroperoksil grubu hızla hidroksil grubuna indirgenir ve PGH2 oluşur. Reaksiyonda indirgeyici ajan olarak glutatyon (GSH) kullanılır.

Bundan sonraki basamakta reaksiyonun gerçekleştiği dokuya göre PGH2’den sentaz enzimleri aracılığıyla PGD2, PGE2, PGF2α,PGI2 (prostasiklin) ve TXA2’nin sentezi gerçekleşir. Bunlardan prostasiklin endotel hücrelerinde sentezlenir, trombositlerin agregasyonunu inhibe eder ve vazodilatasyonu uyarır. TXA2 trombositlerde sentezlenir, trombositlerin agregasyonunu ve vazokonstriksiyonu uyarır.

PGH sentaz enziminin COX-1 ve COX-2 olmak üzere iki izoenzimi bulunur. Bunlardan COX-1 hemen bütün dokularda yaygın olarak bulunur. COX-2 ise daha sınırlı olarak bulunan yapımı uyarılabilir izoenzimdir ve özellikle enflamasyonlu dokularda yüksek miktarlarda bulunur. Dolayısıyla, COX-2’nin uyarılmasına bağlı olarak prostaglandin sentezinin artışı; ağrı, şişlik, ateş gibi enflamasyon bulgularının ortaya çıkmasına aracılık eder.

Asetil salisilik asit (aspirin), asetaminofen, indometazin gibi non-steroid antienflamatuar ilaçlar COX-1 ve COX-2’yi inhibe ederek prostaglandin sentezini baskılamak suretiyle etkilerini gösterirler (ağrı kesici, ateş düşürücü).

Aspirin etkisini yapısındaki asetil grubunu (enzimin yapısında bulunan serin yan zincirine) transfer ederek enzimi geri dönüşümsüz olarak inhibe etmek suretiyle gerçekleştirir.

Diğer non-steroid antienflamatuar ilaçların inhibe edici etkileri geri dönüşümlüdür. Aspirinin antitrombojenik etkisi de COX inhibisyonuna bağlı olarak TXA2’nin sentezlenememesinden kaynaklanır. Bu nedenle ateroskleroza yatkınlığı olan hastalarda düşük doz aspirin kullandırılır.

Non-steroid antienflamatuar ilaç kullanımına bağlı olarak ortaya çıkan kimi yan etkiler (mide şikayetleri, pıhtılaşma bozukluğu gibi) prostaglandin yapımının sistemik olarak baskılanması nedeniyledir.

Lökotrienlerin Sentezi (Lipooksijenaz Yolu) Lökotrienlerin sentezinde de substrat olarak araşidonik asit kullanılır. Önce, araşidonik asitten lipooksijenazların yardımıyla hidroperoksieikosatetraenoik asitler (HPETE’ler) sentezlenir.

Bu reaksiyonda lipooksijenazlar, molekülde bulunan doymamış bağa sahip karbonlardan 5, 12 veya 15 numaralı karbona bir oksijen molekülünün ilave edilmesini sağlarlar. Nötrofil lökositlerde ve diğer bazı (alerji ile ilgili mekanizmalarda görev alan) hücrelerde araşidonik asitten 5-lipooksijenazın yardımıyla sentezlenen 5-HPETE, lökotrien(LT)A4’e çevrilir. Bundan sonra LTA4’den diğer LT’ler sentezlenir.

Lökotrienlerin çeşitli etkilerini; damar geçirgenliğinde artış (B4, C4, D4, E4), lökositlerin kümelenmesi (B4), bronkokonstriksiyon (C4, D4, E4) şeklinde sıralayabiliriz. Vücutta meydana gelen inflamatuar ve allerjik olaylarda/hastalıklarda (örn: astım) görev alırlar.