Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu

... konulu sunumlar: "Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu"— Sunum transkripti:

1 Doymamış yağ asitlerinin oksidasyonu
Yapısında doymamış bağ bulunduran yağ asitlerinin oksidasyonu için, yukarıda anlatılan doymuş yağ asitlerinin oksidasyonunda işlev gören klasik beta-oksidasyon enzimlerine ilave olarak, tek doymamış bağa sahip olanlar için bir, birden fazla doymamış bağa sahip olanlar için iki farklı enzime daha ihtiyaç vardır.

2 Bu enzimler sayesinde yağ asidinde bulunan cis konfigürasyonundaki doymamış bağların (beta oksidasyon için gerekli olan) trans konfigürasyonuna dönüştürülmesi ve molekül üzerindeki konumunun değiştirilmesi sağlanmaktadır.

3 Yapısında (9 ve 10’uncu karbonlar arasında) tek doymamış bağ bulunan oleik asidi örnek olarak verecek olursak; doğmuş yağ asitlerindekine benzer şekilde 3 tur beta-oksidasyona maruz kaldıktan sonra, üçüncü ve dördüncü karbonları arasında cis konfigürasyonunda çift bağı olan açil-CoA oluşur.

4 Burada beta-oksidasyonun ilerleyebilmesi için çift bağın ikinci ve üçüncü karbonlar arasına transfer edilmesi ve trans konfigürasyonuna dönüştürülmesi gerekir (bknz: beta-oksidasyonun ilk basamağı). Bu işlem Δ3, Δ2-enoyl-CoA izomeraz enzimi tarafından gerçekleştirilir. Bundan sonra beta-oksidasyon işlemleri normal olarak devam eder ve yağ asidi molekülünün tamamı asetil-CoA’lara parçalanır.

5 Yapısında birden fazla doymamış bağa sahip olan yağ asitlerinin oksidasyonu için, 9-10 ve 12-13’üncü karbonları arasında cis konfigürasyonunda 2 doymamış bağı bulunan linoleik asiti örnek olarak verecek olursak; oleik asitte olduğu gibi 3 tur beta oksidasyona maruz kaldıktan ve Δ3, Δ2-enoyl-CoA izomeraz enzimi tarafından işlem gördükten sonra meydana gelen ürün, 2-3’üncü karbonları arasında trans ve 6-7’inci karbonları arasında cis konfigürasyonunda doymamış bağa sahip 12 karbonlu bir açil-CoA’dır.

6 Bu ürün üzerinde bir tur beta oksidasyonun ilerlemesi ve ikinci tur beta oksidasyonun ilk reaksiyonunun gerçekleşmesiyle bu defa, 2-3’üncü karbonları arasında trans ve 4-5’inci karbonları arasında cis konfigürasyonunda 2 doymamış bağa sahip 10 karbonlu bir açil-CoA meydana gelir.

7 Bu ürün önce, 2, 4-dienoyl-CoA redüktaz enziminin katalizlediği ve NADPH’ın koenzim olarak katıldığı reaksiyonla trans-Δ3, sonra Δ3, Δ2-enoyl-CoA izomeraz enziminin katalizlediği reaksiyonla trans-Δ2 konfigürasyonunda tek doymamış bağa sahip 10 karbonlu bir açil-CoA’ya dönüştürülür. Oluşan bu ürünün 4 tur daha beta oksidasyon işlemine maruz kalmasıyla yağ asidi molekülünün tamamı asetil-CoA’lara parçalanmış olur.

8 Tek sayıda karbon atomuna sahip yağ asitlerinin oksidasyonu
Tek sayıda karbon atomuna sahip yağ asitleri de yukarıda anlatılan yollarla beta oksidasyon işlemine tabi tutularak 2 karbonlu ünitelere parçalanırlar. Ancak, sona kalan 5 karbonlu açil-CoA’dan da bir asetil-CoA’nın ayrılmasından sonra geriye 3 karbonlu propiyonil-CoA kalır.

9 Propiyonil-CoA bazı aminoasitlerin oksidasyonu sonucunda da oluşur.
Propiyonil-CoA 3 tane enzimatik reaksiyonun yer aldığı farklı bir metabolik yolla süksinil-CoA’ya çevrilir.

10 Birinci reaksiyonda propiyonil-CoA karboksilaz enziminin katalizlediği reaksiyonla D-metilmalonil-CoA sentezlenir. Biyotin’in koenzim olarak rol aldığı bu reaksiyonda, moleküle bir karboksil grubu ilave edilir. Reaksiyonun gerçekleşmesi esnasında HCO3− biyotin’e bağlanır ve karboksibiyotin ara ürün olarak oluşur. Bu iş için gereken enerji ATP’den sağlanır.

11 İkinci reaksiyonda D-metilmalonil-CoA, L-metilmalonil-CoA’ya çevrilir.
Reaksiyonu katalizleyen enzim metilmalonil-CoA epimeraz’dır.

12 Üçüncü reaksiyonda metilmalonil-CoA mutaz enziminin yardımıyla molekül içinde yapılan bir düzenleme ile süksinil-CoA meydana gelir. Oluşan süksinil-CoA sitrik asit döngüsüne girebilir veya okzaloasetat üzerinden glukoneogenezde kullanılabilir. Reaksiyonda koenzim olarak deoksiadenozilkobalamin’e (koenzim B12) ihtiyaç vardır.

13 Süksinil-CoA yağ asidi oksidasyonunda elde edilen tek glukojenik üründür.
B12 vitamini yetersizliği (veya B12 vitamininin koenzimine çevrilmesinde yetersizlik) olan hastaların idrarlarında propiyonat ve metilmalonat görülür.

14 Yağ asidi oksidasyonunun düzenlenmesi / denetlenmesi
1 Yağ asidi oksidasyonunun gerçekleştiği yer mitokondri matriksidir, bu nedenle yağ asitlerinin karnitin mekiği aracılığıyla sitoplazmadan mitokondriye taşınması gerekir. Mitokondriye taşınma işlemi, yağ asitlerinin oksidasyonu için hız sınırlayıcı bir işlemdir ve dolayısıyla önemli bir düzenleme/denetleme noktasıdır.

15 2 Sitoplazmadaki yağ asidi biyosentezinin ilk ara ürünü olan malonil-CoA’nın konsantrasyonu, organizmaya dışarıdan karbonhidrat alımı ihtiyacın üzerinde olduğunda artar. Çünkü ihtiyacın üzerindeki karbonhidrat, eğer glikojen depoları da doluysa, triaçilgliserol olarak depolanmak üzere yağ asidi biyosentezinde kullanılır.

16 Malonil-CoA, karnitin açil transferaz I enzimini inhibe eder.
Böylece organizma, bir taraftan ihtiyaç fazlası enerji kaynağını depolamaya çalışırken, diğer taraftan ihtiyacı olmadığı halde yağ asitlerini enerji temini maksadıyla mitokondriye taşıyıp oksidasyona uğratmamış olur.

17 3 Mitokondride [NADH] / [NAD+] oranının yüksek olması, beta oksidasyonun üçüncü reaksiyonunu katalizleyen ‘β-hidroksiaçil-CoA dehidrogenaz’ enziminin inhibe olmasına neden olur.

18 4 Mitokondride asetil-CoA konsantrasyonunun yüksek olması, beta oksidasyonun dördüncü reaksiyonunu katalizleyen ‘açil-CoA asetiltransferaz (tiyolaz)’ enziminin inhibe olmasına neden olur.

19 5 Yoğun kas kontraksiyonu ya da açlıkta, ATP konsantrasyonundaki azalma ve AMP konsantrasyonundaki artma, AMP’ce aktive edilen-Protein Kinaz’ı aktive eder. Protein kinaz, malonil-CoA sentezini katalizleyen asetil-CoA karboksilaz enzimini fosforile ederek inhibe eder, böylece malonil-CoA konsantrasyonu azalır. Bu sayede karnitin açil transferaz I enzimi üzerindeki inhibisyon ortadan kalkar ve sitoplazmadan mitokondriye yağ asitlerinin girişi tekrar başlar.

20 Yağ Asitlerinin Peroksizomlarda Oksidasyonu
Beta-oksidasyon (peroksizomal): Çok uzun zincirli yağ asitleri, peroksizomlarda bir ön beta-oksidasyona maruz bırakılarak, kısa ve orta uzunlukta yağ asitlerine küçültülür. Peroksizomlarda oluşan bu küçültülmüş yağ asitleri mitokondriye gönderilir ve orada beta-oksidasyon işlemleri tamamlanır.

21 Peroksizomlarda gerçekleşen beta-oksidasyon da 4 basamaklıdır.
İlk basamağı katalizleyen enzim mitokondrideki açil-CoA dehidrogenaz’dan farklı olarak, FAD içeren bir açil-CoA oksidaz’dır. Bu enzim, aldığı elektronları FAD üzerinden doğrudan moleküler oksijene aktarır ve H2O2 oluşur. Oluşan H2O2 katalaz enzimi tarafından su ve oksijene çevrilir.

22 Bundan sonraki reaksiyon basamakları mitokondridekine benzer şekilde ilerler ve her turda bir NADH ve bir asetil-CoA meydana gelir. Bunlar mitokondriye giderek, enerji temini maksadıyla kullanılabilirler.

23 Peroksizomların fonksiyonlarını yerine getirememesi ciddi hastalıkların ortaya çıkmasına sebep olur.
Zellweger sendromu görülen bireyler peroksizomları sentezleyemedikleri için, bu organele özgü metabolizma bu kişilerde tamamen eksiktir.

24 X’e bağlı adrenolökodistrofi’de (XALD), peroksizom membranında çok uzun zincirli yağ asitlerine ait fonksiyonel taşıyıcının eksikliği nedeniyle, peroksizomlarda bu yağ asitlerinin oksidasyonu gerçekleştirilemez. Her iki defekt de kanda çok uzun zincirli yağ asitlerinin (özellikle 26:0) birikmesine neden olur. XALD, erkek çocuklarında 10 yaşından önce ortaya çıkar; görme kaybı, davranış bozuklukları gibi belirtilerle seyreder ve birkaç yıl içinde ölümle sonuçlanır.

25 Memelilerde, diyetle yüksek konsantrasyonlarda yağların alınması karaciğerde peroksizomal beta oksidasyon enzimlerinin sentezinde artışa neden olur.

26 Alfa oksidasyon: Dallı uzun zincirli bir yağ asidi olan fitanik asit klorofilin yapısında bulunur, diyetle yeşil sebzelerin tüketilmesi sonucunda organizmaya alınır ve peroksizomlarda okside edilir.

27 Fitanik asidin beta karbonuna bağlı bir metil grubu bulunduğu için, bu haliyle beta-oksidasyona giremez. Bunun yerine alfa-oksidasyon yoluyla önce pristanik aside çevrilir. Bunun için önce fitanoyl-CoA’nın alfa karbonuna hidroksilaz enzimi aracılığıyla bir hidroksil grubu bağlanır.

28 Bundan sonra moleküldeki karboksil grubu CO2 şeklinde uzaklaştırılır ve oluşan pristanal’deki aldehit grubunun oksidasyonuyla orijinal moleküle göre bir karbonu eksik olan pristanik asit meydana gelir. Yeni üründe metil grubu alfa karbonunda olduğu için bu haliyle beta oksidasyona girebilir. Bu molekülün beta oksidasyonunda dönüşümlü olarak ayrılan moleküller propiyonil-CoA ve asetil-CoA’dır.

29 Refsum hastalığı nadir görülen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.
Fitanoyl-CoA hidroksilaz enziminin eksikliği nedeniyle ortaya çıkar. Enzimin eksikliği kanda ve dokularda fitanik asit birikmesine neden olur. Ciddi nörolojik problemlerle seyreder (körlük, serebellar ataksi, polinöropati). Tedavisi için fitanik asit içeren gıdalar diyette kısıtlanır.

30 Omega oksidasyon: Endoplazmik retikulumda meydana gelir.
Bu oksidasyon yolunda orta zincir uzunluğundaki yağ asitlerinin ω karbonları karboksil grubuna çevrilir. Bunun için önce ω karbonuna bir hidroksil grubu ilave edilir, sonra hidroksil grubu ilk olarak alkol dehidrogenaz’la aldehid grubuna ve devamında aldehid dehidrogenaz’la karboksil grubuna dönüştürülür.

31 Böylece her iki ucunda da karboksil grubu bulunan bir yağ asidi (dikarboksilik asit) meydana gelir.
Bundan sonra, oluşan ürüne her iki ucundan CoA bağlanabilir ve mitokondride normal beta-oksidasyon yoluna girebilir.

32 Bunun sonucunda suda çözünebilen 4, 6, 8 karbonlu dikarboksilik asitler meydana gelir.
Bunlar kana ve oradan da idrara geçebilirler. Omega oksidasyon normalde önemsiz bir metabolik yoldur ancak, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi durumlarda önemi artar ve idrarla artmış miktarlarda dikarboksilik asit atılır.