Kombine İmmün Yetmezlikler, Nötrofil ve Kompleman Bozuklukları Dr. Mehmet Kılıç

KOMBİNE İMMÜN YETMEZLİKLER 1- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik a-Gamma zincir (γc) gen mutasyonu (%50) b-Jak-3 eksikliği (%5-10) c- CD45 eksikliği d-IL-7Rα zincir eksikliği e-CD3/TCR eksikliği(%1) f- Coronin-1A eksikliği II) T-B-Ağır Kombine İmmün Yetmezlik a-RAG1/RAG2 eksikliği (%10) b-Artemis mutasyonu (%10) c-ADA eksikliği (%10-20) d-Retiküler disgenezis e-DNA protein kinaz katalitik alt ünitesinin (DNA PKcs) eksikliği 2. Omenn sendromu 3. DNA ligaz IV eksikliği 4. Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği 5. CD8+ eksikliği 6. MHC klas I eksikliği 7. TAP1/2 eksikliği 8. Zeta associated protein (ZAP-70) eksikliği 9. CD4+ eksikliği (idiyopatik CD4+ lenfopeni) 10. MHC klas II eksikliği 11. Kısa ekstremiteli iskelet displazisi 12. Kıkırdak saç hipoplazisi 13. CD25 eksikliği 14. STAT 5B eksikliği

I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik a-Gamma zincir (γc) gen mutasyonu (%50) (T-B+NK-) IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 ve IL-21’in ortak kullandığı reseptöre gamma zincir (γc) reseptörü denir Bu reseptördeki mutasyonlar ağır kombine immün yetmezliğe neden olur Hem T hem de NK hücre gelişminde rolleri olduğu bilinen bu sitokinlerin reseptörlerinin defektif olması T ve NK hücre eksikliğine neden olur

I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik b. Jak-3 eksikliği (%5-10) (T-B+NK-) Gamma zincir (γc) reseptörünün hücre içinde tek sinyal iletim molekülü janus associated kinase-3 (Jak-3) dür Mutasyonu ağır kombine immün yetmezliğe neden olur

I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik c. CD45 eksikliği (T-B+NK+) CD45 ortak lökosit yüzey proteini olarak kabul edilir CD45 molekülü T hücrelerinin normal sinyal iletimi ve T hücrelerinin yaşamlarını sürdürebilmesi için gereklidir CD45 T ve B hücre antijen reseptörlerinden sinyal iletiminden etkili önemli bir moleküldür Muatsyonun da T hücreleri ve özellikle CD4+ T hücre sayısı azalır

I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik d. IL-7Rα zincir eksikliği (T-B+NK+) IL-7 hematopoetik koloni sitmülasyonu yapar Öncü T/B lenfositlerin gelişmesinde etki göstermektedir (Lenfosit prekürsör büyüme faktörü) Ancak T hücre gelişiminde kritik rol oynar, eksikliğinde T hücre gelişimi spesifik olarak bozulur

I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik e. CD3/TCR eksikliği (%1) ( T-B+NK+) T hücreleri antijenleri →TCR/CD3 kompleksi olarak bilinen membran proteinleri aracılığı ile tanır Eksikliğinde CD3+ T hücre sayısı azalır

I) T-B+ Ağır Kombine İmmün Yetmezlik f. Coronin-1A eksikliği Coroninler tüm ökaryotlarda bulunan aktin düzenleyicidir Aktin hücre bölünmesini hızlandırarak hücre iskeletini düzenler Eksikliğinde T hücre sayısı çok azalır, T hücre migrasyon defekti ve azalmış sinyal iletimi görülür

2) T-B- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik a- Recombination Activating Gene (RAG1/2) eksikliği (%10): (T-B-NK+) RAG1/2 genlerinin hem T hem de B hücre antijen reseptörlerinin oluşumunda rolleri vardır Eksikliğinde hem T hem de B hücre sayısı azalır NK hücre sayısı normal veya yüksek olabilir

2) T-B- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik b. Artemis mutasyonu (%10) (T-B-NK+) Artemis molekülü 10. kromozomda kodlanan VDJ rekombinasyonu/DNA tamirinde önemli bir faktördür B ve T lenfositlerini kodlayan genlerin düzenlenmesi esnasında DNA çift zincir kırıkları oluşturur DNA tamirinde bozukluk olduğundan hastalar tipik olarak iyonize radyasyona hassasiyet de söz konusudur

2) T-B- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik c. ADA eksikliği (%10-20) (T-B-NK-) Otozomal resesif kalıtılır ADA enzimi pürin nükleotidlerin yıkımında rol alan bir enzimdir ADA eksikliği görülen kişilerin hücrelerinde deoksiadenozin ve adenozin çok fazla miktarda bulunur Yüksek (100 kat artar) dATP düzeyleri DNA sentezini inhibe ederler Bu nedenle lökositler prolifere olamazlar T, B ve NK hücre fonksiyonları bozulur ve apopitozu artar

2) T-B- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik c. ADA eksikliği (%10-20) (T-B-NK-) İskelet anomalileri eşlik eder Eritrosit ADA aktivitesi değerlendirerek tanı konabilir Genellikle lenfopeni görülür Otoimmünite (hipotiroidi, immün sitopeni, tip I diyabet) görülür Astım, eozinofili, IgE yüksekliği eşlik edebilir Tedavi: KİT, enzim replasmanı, gen tedavisi

2) T-B- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik d. Retiküler disgenezis (T-B-NK-) OR geçişlidir Mitokondrial enerji metabolizması için gerekli bir enzim olan adenilat kinaz 2 enzimini kodlayan gen de mutasyonu vardır Promiyelositik evrede miyelotik diferansiyasyonunda blokaj vardır B hücrelerinde ve miyeloid hücrelerin maturasyonunda defekt vardır Dolaşımdaki lenfositler (T,B) ve NK hücreleri belirgin azalmıştır, ayrıca periferik trombositopeni görülür Tedavide KİT uygulanır

2) T-B- Ağır Kombine İmmün Yetmezlik e. DNA protein kinaz katalitik alt ünitesinin (DNA PKcs) eksikliği DNA PKcs DNA çift sarmal kırıkların tanınmasında ve tamirinde görevlidir DNA çift zincir kırıkları, DNA hasarının en yıkıcı şeklidir Onarılmazsa kromozomların kırılmasına ve hücre (öz. lenfositlerin) ölümüne varan sonuçlar doğurabilir

2. Omenn sendromu (T+B-NK+) Postnatal erken dönemde semptomlar görülür Parsiyel RAG1 ve RAG2 gen mutasyonları gösterilmiştir Jeneralize eritrodermi, deskuamasyon, alopesi, diyare, HSM, ağır solunum yolu enfeksiyonları, Jeneralize LAP, S. aureus sepsis atakları görülür Belirgin eozinofili ve lenfositozun eşlik ettiği persistan lökositoz görülür Ig G, M, A düşüklüğü, IgE yüksekliği Besin allerjisi, atopik dermatit ve GVHD ile ayırıcı tanısı yapılmalıdır

3. DNA ligaz IV eksikliği OR geçer Lenfopeni ve hipogammaglobülinemi görülür İyonize radyasyon nedeniyle veya VDJ rekombinasyon sırasında oluşan çift sarmal kırıklarının tamirinde görevlidir Hem T hem de B hücreleri azalmıştır Mikrosefali, iyonize radyasyona artmış hassasiyet, fasiyal distrofi, büyüme geriliği, görülür  

4. Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği OR geçişlidir PNP normal pürin katabolizması için gerekli bir enzimdir Biriken ara metabolitleri hücre içinde birikerek T, B lenfosit proliferasyonunu bozar NK hücreleri ise artmıştır PNP eksikliğinde ürik asit yapımı azalmıştır Serum Ig’leri düşük veya normal olabilir Tekrarlayan enfeksiyon ile birlikte nörolojik bulgular ve otoimmün hastalıklar semptom triadını oluşturur Hastaların 2/3’de ataksi, spasite, tremor, hiperaktivite, mental retardasyon ve otoimmün hastalıklar görülür

4. Pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği Tekrarlayan enfeksiyonlar ile birlikte lenfopeni ve düşük serum ürik asit seviyesi hastalığı kuvvetle düşündürür Hastaların 1/3’de otoimmün hastalıklar (anemi, trombositopeni, nötropeni, atrit, perikardit, SLE, SSS vasküliti) bildirilmiştir ADA eksikliğinden farklı olarak hastalarda karakteristik fiziksel ve iskelet anomalileri yoktur Tedavi: KİT, IVIG 

5. CD8+ eksikliği CD8+ T hücre düzeyi düşüktür Hastalık genellikle geç başlangıçlıdır Asemtomatik vakalarda olabilir Hastalarda tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları özellikle viral enfeksiyonlara yatkınlık vardır, bronşektazi gelişebilir Fırsatçı enfeksiyonlar (p.carinii ve virusler), kronik diyare, büyüme geriliği, persistan kandidiazis ve oral ülserler görülür Tedavi semptomatiktir

6. MHC sınıf I eksikliği MHC sınıf I molekülleri antiviral immün yanıtta önemlidir MHC sınıf I moleküllerinin ekspresyonunda düşüklük ile karakterizedir Hem sitotoksik T hücrelere antijen sunumunda hem de timusta CD8+ T hücrelerinin gelişiminin defektif olmasına yol açar Çoğu vakada semptomlar 4-7 yaşları arasında ortaya çıkar Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonları görülür Nekrotizan cilt lezyonları wegener granülomatozunu taklit edebilir Tedavide proflaktik antibiyotik ve IVIG tedavisi önerilir

8- Zeta associated protein-70 (ZAP-70) eksikliği ZAP -70 molekülü → T lenfosit diferansiyasyonu ve aktivasyonu için gerekli TCR bağımlı sinyal iletiminden gerekli bir moleküldür ZAP-70 eksikliğinde de selektif olarak CD8+ eksikliğine neden olur Yaşamın ilk yılarında enfeksiyonlar ortaya çıkar Tedavi : KİT

9.CD4+ eksikliği (idiyopatik CD4+ lenfopeni) HIV olmaksızın CD4+ lenfosit sayısının düşük olması idiopatik CD4+ T lenfositopenisi olarak tanımlanmıştır CD4+ T lenfosit sayısının erişkinde <300 mm3 ve 23 aydan büyük çocuklarda <1000 mm3 olması veya Her iki durumda CD4+ hücre sayısının total lenfosit sayısının %20’sinin altında oluşu HIV-1/2 veya HTLV enfeksiyon yokluğu

9.CD4+ eksikliği (idiyopatik CD4+ lenfopeni) Cryptococcus enfeksiyonu, Pneumocystis jirovecii pnömonisi, mikobakteri enfeksiyonları gibi fırsatçı enfeksiyonlar görülür Başta varicella zoster olmak üzere oral ve genital herpes, human papilloma virüs, molluscum contagiosum ve CMV enfeksiyonları sık görülür Otoimmün hastalıklar ve sekonder maligniteler de gelişebilir Genelikle IgG ve IgA’yı içeren hafif derecede hipogamaglobülinemi görülür Tanı diğer CD4+ lenfopeni nedenlerinin dışlanması ile tanı konur Tedavi proflaktik antifungal ve antibiyotik tedavisi, CD4+ sayısını artırabilen IL-2 tedavisi ve seçilmiş vakalarda KİT yapılmalıdır 

10. MHC sınıf II eksikliği MHC sınıf II eksikliği OR geçişlidir MHC sınıf II molekülleri, timik epitel hücrelerinde, antijen sunan hücrelerde (B lenfositler, dentritik hücreler ve monosit/makrofajlar) ve aktive T hücrelerinde eksprese olur. MHC II molekülleri TCR ile birlikte CD4+ T hücre aktivasyonuna yol açar MHC II molekülleri hücresel immünite, CD4+ T hücre gelişimi, antikor yapımı, tolerans indüksiyonu ve enflamatuar cevap için kritiktir. Hastalarda hücresel ve hümoral yanıt eksiktir İmmunglobülinler hastadan hastaya değişmekle birlikte genellikle düşüktür

10. MHC sınıf II eksikliği CD4+ T lenfosit sayıları azalır İnfantil dönemden başlayan (ilk 6 ay) GIS, akciğer, üst solumun yolu ve üriner sistem enfeksiyonları görülür Malabsorpsiyona yol açan kronik ishal (sıklıkla candida, Giardia lamblia ve cryptosporidium enfeksiyonları ile birlikte) sık görülür Pseudomonas, CMV ve Cryptosporidium enfeksiyonları sıktır Cryptosporidium enfeksiyonuna bağlı gelişen sklerozan kolanjit hastaların %50’de görülür Hastaların %10’da otoimmün sitopeni (anemi, nötropeni) bildirilmiştir Tanı: HLA-DR veya DP ekspresyonunda azalma (normalin % 5’inden az) Tedavi: IVIG, profilaktik antibiyotik, KİT

11. Kısa ekstremiteli iskelet displazisi Metafizyel kondrodisplazi Humoral, hücresel veya kombine immun yetersizlik görülür 12. Kıkırdak saç hipoplazisi Otozomal resesif geçer Orantısız boy kısalığı, saç değişiklikleri, kombine immün yetmezlik ile karekterizedir

13. CD 25 eksikliği CD25 (IL-2 reseptör α zincir eksikliği) CD25 → CD4+CD25+ T regülatuar hücrelerinin gelişimi ve immünosüpresif sitokin olan Il-10’un üretimi için gereklidir CD25, periferik ve santral toleransta rol alır Kombine immün yetmezlik gelişir Hastalarda immün yetmezliğe ek olarak immün disregülasyon sonucu ortaya çıkan lenfoproliferasyon (jenaralize LAP, HSM) ve otoimmünite (ağır otoimmün enteropati, primer biliyer siroz, Tip I DM, hipotiroidi, otoantikor pozitifliği) mevcuttur Otoimmün hastalıklar görülür

Fagositer İmmün Yetmezlikler 1- Kronik Granülamatöz Hastalık 2- Lökosit Adezyon Defekti (LAD) 3- Enzim eksiklikleri 4- Nötrofil spesifik granül eksikliği 5- Doğumsal Nötropeni (Kostman sendromu) 6- Siklik Nötropeni 7- Shwachman Sendromu 8- Lokalize Juvenil Periodontit 9- Papillon-Lefevre Sendromu (PLS)

1-Kronik Granülamatöz Hastalık X’e bağlı ve otozomal resesif geçer Hücre içi öldürme yani NADPH oksidaz sistem yetmezliği ile karakterize hastalıktır X’e bağlı formunda hayatın ilk yılında büyüme geriliği, ciddi bakteriyel adenitler, apseler veya osteomyelitle karşılaşırlar Nadiren, hem X’e bağlı hem de otozomal resesif formlarında ilk ciddi semptomlar erişkin yaşa kadar görülmeyebilir KGH’da katalaz (+) bakteri ve mantarlar ile pnömoni, ampiyem, abseler (karaciğer, perirektal veya akciğer), süpüratif adenit, osteomiyelit, sellülit, septisemi, menenjit, kronik jinjivit, peridontit gibi enfeksiyonlara yol açar

1-Kronik Granülamatöz Hastalık Granülom oluşumuna bağlı intestinal (özofagus, mide, barsak) veya üriner sistemde obstrüksiyon bulguları ortaya çıkabilir Tanı: T, B ve NK hücre sayı ve fonksiyonları normaldir Nitroblue tetrazolium (NBT) testi tanıda en sık kullanılan testtir. Superoksit yapımının olup olmadığını saptamaktadır Süperoksit yapımının ölçümü, dihidro-rodamin (DHR) 123 yöntemiyle hücre akım sitometrisi ile de yapılabilir Tedavi: Antibiyotik proflaksisi, antifungal proflaksi, İNF-gamma INF-gamma süperoksit yapımını ve bakterisidal etkinliği artırdığı belirlenmiştir KİT ve gen tedavisi

Kompleman Eksiklikleri Kompleman eksiklikleinde opsonik, kemotaktik ve litik aktivitenin azalmasına bağlı ve mannoz bağlayan lektinin eksikliğine bağlı enfeksiyonlara yatkınlık olmaktadır Kompleman sistemi eksikliklerinde oluşan klinik bulgular eksik olan komponante göre değişir Genel olarak enfeksiyonlara, otoimmün hastalıklara ve immün kompleks hatalıklarına artmış bir yatkınlık görülebilir Ayrıca anjiyoödem görülebilir Komleman eksiklikleri bazen asemptomatik olabilir En sık C2 eksikliği görülmektedir (1/10.000)

Kompleman Eksiklikleri Komplemen sistemi bakteri, virus ve mantarlara karşı ilk savunma mekanizmalarından biridir Kompleman eksikliğinde tekrarlayan sinüzit, pnömoni, otit, septik atrit, osteomiyelit sepsis ve menenjit atakları sık görülür Otoimmün ve immün kompleks hastalık insidansında artma olmaktadır Romatizmal hastalıklar daha çok klasik yol erken komponent eksikliklerinde görülür

Kompleman Eksiklikleri • Kompleman eksikliklerinde en çok saptanan m.o’lar; H. influenzae S. pneumoniae N. menengitidis ve N. gonorrhoeae • Alternatif kompleman yol eksikliğinde meningokok ve gonokok infeksiyonları sıklıkla görülür Tanı: Tarama testleri CH50, AH50 Kompleman sistemi üyelerinin tek tek düzey ve aktivitelerinin ölçümü Tedavi: spesifik bir tedavisi yoktur Pnömokok, Meningokokal polisakkarit aşılar yapılabilir