Ektopik Gebeliğin Medikal Tedavisi Niyazi TUĞ Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi İSTANBUL

Ektopik Gebelik Gebeliğin uterus kavitesi dışına implantasyonu Tüm gebeliklerin %2’si (1970%0.5) %97 Tubal

Ektopik Gebelik - Tanı Seri hCG, USG Ektopik gebeliklerin normal hcg seyri %30 %70 yavaş yükseliş ͢ plato Anormal hCG paterni ͢ Ektopik? Lozeau AM, Potter B. Diagnosis and management of ectopic pregnancy. Am Fam Physician. 2005;72:1707Y1714.

Ektopik Gebeliğin Medikal Tedavisi Cerrahi risk Tubaların korunması Düşük Maliyet ?

Ektopik Gebeliğin Medikal Tedavisi Ekspektan yaklaşım Sistemik Methotrexate KCL, jetocaine, Vasopressin, Hyperosmolar Glucose, Lokal Methotrexate Miferpiston (Ru-486) Actinomycine D Gefitinib Placental leukemia inhibitory factor inhibitor

Ektopik Gebeliğin Medikal Tedavisi Ekspektan yaklaşım Hemodinami stabil Abdominal sıvı varlığı? hCG spontan düşüş ≥ %15

Fernandez skoru

Methotrexate DHFRedüktaz inhibitörü Hızlı bölünen trofoblastları etkiler Rezolüsyon 3 - 7 hafta Selektif kullanımı cerrahi kadar etkili (˜94%) Başlangıç hCG Yüksek Başarı Kadar N, Romero R. Serial human chorionic gonadotropin measurements in ectopic pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1988;158:1239Y1240.

Methotrexate-Endikasyon Primer Cerrahi sonrası inkomplet rezolüsyon Küretaj sonrası rezidüel trofoblastik doku Perziste düşük hCG Yüksek operatif risk Alkatout I et al. Clinical diagnosis and treatment of ectopic pregnancy. Obs & gyn survey 68.8 (2013): 571-581.

Methotrexate-Kontrendikasyon İntruterin viable gebelik Emzirme İmmün yetmezlik Anemi, lökopeni, trombositopeni Methotrexate – duyarlılık Aktif pulmoner hastalık, Peptik ulkus Hepatik / Renal yetmezlik

Methotrexate- başarısızlık için prediktif: Fetal kardiyak aktivite >4 cm ektopik mass Başlangıç hCG >5,000 mIU/mL Serbest peritoneal mayi Mtx öncesi hızlı yükselen hCG (>50%/48 sa) Mtx süresince hızlı yükseliş Practice Committee. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2013.

Methotrexate- başarı için prediktif: Tek doz Mtx için: Tedavi öncesi 48 saatte artış ≤%11.1 da Costa Soares R et al. Increment in β-hCG in the 48-h period prior to treatment: a new variable predictive of therapeutic success in the treatment of ectopic pregnancy with methotrexate. Archives of gynecology and obstetrics 278.4 (2008): 319-324.

Mtx tekli dozda 0-4. gün hCG’nin tedavi başarısını prediktif değerleri 0-4. gün hCG’de düşüş 85% (95% CI 79-92%) 0-4.gün >%20 düşüş 94% (95% CI 88-100%) 4-7.gün ≥15 düşüş 89% (95% CI 84-94%) p>0.05 Skubisz M et al. Using a decline in serum hCG between days 0–4 to predict ectopic pregnancy treatment success after single-dose methotrexate: a retrospective cohort study. BMC pregnancy and childbirth 13.1 (2013): 30.

Mtx başarısızlığının prediktörleri Fetal kardiyak aktivite >4 cm ektopik mass Başlangıç hCG >5,000 mIU/mL Serbest peritoneal mayi Mtx öncesi hızlı yükselen hCG (>50%/48 sa) Mtx süresince hızlı yükseliş Practice Committee. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2013.

Methotrexate - farmakokinetik %35’i plazma proteinlerine bağlanır %90’ı değişmeden ilk 24 saatte %100’ü ilk 48 saatte (glomerular filtrasyon& tübüler sekresyon) elimine olur Huffman DH et al (1973) Pharmacokinetics of methotrexate. Clin Pharmacol Ther 14:572-579

Methotrexate- Yanetkiler GIS (Bulantı, gaz, diare, stomatit) Karaciğer Enzimleri Dermatitis, Döküntü, Alopesi Blefarit, Konjunktivit Kemik İliği Supresyonu Plevrit Üremik hastalarda (hemodiyaliz) riski

Methotrexate- Kaçınılması Gerekenler Koit Güneş ışığı Folik asit içeren vitamin ve gıdalar Practice Committee. Medical treatment of ectopic pregnancy. Fertil Steril 2013.

Methotrexate Tanaka et al; 1982 – Sistemik kullanım, Koryokarsinom protokolü Stoval et al; 1991 – Tekli doz Barnhart; 2003 – Tekli doz & çoklu doz   Multidoz daha etkili, daha çok yan etki Barnhart; 2007 – İkili doz Mol F et al. Current evidence on surgery, systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2008;14:309–19

Mtx rejimleri – Tekli doz & Multidoz Metaanaliz, Barnhart et al : Multidoz 92.7% (95% CI, 89%–96%) Tekli doz 88.1%; (95% CI, 86%–90%) Başlangıç hCG, FKA eklendiğinde; multidoz daha başarılı [OR] 4.75, (95% CI, 1.77–12.62) Barnhart KT et al. The medical management of ectopic pregnancy: a meta-analysis comparing ‘‘single dose and multidose’’ regimens. Obstet Gynecol 2003;101:778–84.

Mtx protokolleri – Tekli doz & Multidoz Aynı verilerle Lipscomb ve ark. Başarı oranları benzer (%90 Tekli doz, %95 Multidoz) Yan etki tekli dozda daha az Lipscomb GH, Givens VM, Meyer NL, Bran D. Comparison of multidose and single-dose Mtx protocols for the treatment of ectopic pregnancy. AJOG, 2005; 192: 1844–8.

Mtx rejimleri – Tekli doz & Multidoz Yang C et al. Multiple-dose and double-dose versus single-dose administration of methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Reproductive BioMedicine Online (2017).

Mtx protokolleri – Tekli doz & Multidoz Kim ve ark. 4 merkezli, 36 βhCG >10000 mIU/mL 24 tekli, 2 ikili, 10 multidoz Başarısız: Totally 19/36 (%52.8) Tekli doz: 15/24 (% 62.5), ikili veya çoklu doz 4/12 (%33.3) Başarısız olguların 10’u βhCG de yetersiz düşüş veya yükseliş, karın ağrısı 4 vaka rüptür Kim K, Suh DH, Cheong HH, Yoon SH, Lee TS, No JH, Kim YB. Efficacy of methotrexate therapy in patients with tubal pregnancy and a serum human chorionic gonadotropin level above 10,000 IU/L. Clin Exp Reprod Med 2014;41(1):33-36.

Mtx protokolleri – Tekli doz & İkili doz Başarı oranları totalde benzer Bias: Kötü prognozlu hastalar ikili doz a yönlendirilmiş Bachman EA, Barnhart K. Medical Management of Ectopic Pregnancy: A Comparison of Regimens. Clin Obstet Gynecol. 2012; 55: 440–447.

Mtx protokolleri – Tekli doz & İkili doz Prospektif kohort çalışması, 2016 114 (%70) tek doz & 48 (%30) çift doz Başlangıç hCG’ler benzer: ort 1684 / 1839 Başarı oranlarında fark yok Mergenthal MC et al. Medical management of ectopic pregnancy with single-dose and 2-dose methotrexate protocols: human chorionic gonadotropin trends and patient outcomes. American Journal of Obstetrics and Gynecology 215.5 (2016): 590-e1.

Mtx protokolleri – Tekli doz & İkili doz RCT 92 hasta: Başarı oranlarında fark yok %82.6 / %87.0 (RR: 0.95; 95%CI:0.80–1.13) Çift doz hCG negatifleşme süresi tek dozdan daha hızlı: 25.7±13.6 / 31.9±14.1 gün (P=.025) hCG>5000 mIU/ml çift doz tekli dozdan daha iyi (%80 / %58.8) Song et al. Single-dose versus two-dose administration of methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy: a randomized controlled trial. Human Reproduction (2015): dev312.

Methotrexate – Fertilite Spontan, IUI, IVF İntrauterin gebelik ve Nüks oranları Over Rezervi Salpigostomi ile benzer Capmas P, Bouyer J, Fernandez H. Treatment of ectopic pregnancies in 2014: new answers to some old questions. Fertil Steril 2014;101:615-20. de Bennetot M, Rabischong B, Aublet-Cuvelier B, et al. Fertility after tubal ectopic pregnancy: results of a population-based study. Fertil Steril 2012;98:1271-6 e1-3. Fernandez H, Capmas P, Lucot JP, et al. Fertility after ectopic pregnancy: the DEMETER randomized trial. Hum Reprod 2013; 28:1247-53. 8. Mol F, van Mello NM, Strandell A, et al. Salpingotomy versus salpingectomy in women with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2014;383:1483-9. 9. Li J, Jiang K, Zhao F. Fertility outcome analysis after surgical management of tubal ectopic pregnancy: a retrospective cohort study. BMJ Open 2015;5:e007339.

Mtx protokolleri – Çoklu doz hCG > 5000, 26 hasta, prospektif kohort Ort. hCG: Methotrexate, leucoverin Initial [βhCG] 7980 (5042–31114) 8582 (5058-31114) 5280 (5042-13563) 0.163

Mtx protokolleri – Çoklu doz Tedavi bireysel, 2 günde bir hCG Çoklu uzatılmış doz Mtx-Leucoverin (ort 7enj) Yan etkilerde tedavi kesildi (>%15 düşüş yoksa yeniden başlandı) hCG<5000 ve düşüş >30% tedavi kesildi Negatif βhCG titreye kadar takip Başarı: %88, Yan etki: %69, Takip süresi:36gün 7 spontan gebelik (5 doğum 2 halen gebe)

Mtx protokolleri – Çoklu doz   Failure Success AUC±SE p n % BMI (kg/m2) ≤22.2 3 100% 13.0% 0.957±0.049 <0.001* >22.2 0% 20 87.0% Mtx dose (mg) ≤60 6 26.1% 0.899±0.064 >60 17 73.9% Number of doses >7 100,0% 5 21,7% ≤7 0,0% 18 78,3% AUC: Area under the ROC curve SE: Standart Error *: Significant

Mtx protokolleri – Çoklu doz Change in βhCG Cut-Off AUC±Se. Sensitivity Specificity p % Fall (0-3) >-0,32 0,942±0,047 91,3 100 <0,001 % Fall (0-4) >0,35 0,971±0,0333 95,7 % Fall (0-5) >0 1±0 100,0 Se.: Standard Error / AUC: Area Under the Curve Cut-Off AUC±Se. Sensitivity Specificity p >0 0,942±0,047 60,9 100 <0,001 0,971±0,0333 87,0 % Fall (0-3) % Fall (0-4)

% Decrement of βhCG Titers Compared to the Initials Success % (0-1) % (0-2) % (0-3) % (0-4) % (0-5) % (0-6) % (0-7) 1 6,0% 11,4% 32,3% 53,2% 70,4% 86,4% 90,7% 16,8% 29,1% 75,8% 84,9% 85,6% 93,5%   -15,7% -57,0% -28,7% 5,7% 31,7% 54,8% 64,3% 6,5% 31,8% 48,5% 63,5% 74,0% 84,6% 0,4% 11,5% 54,4% 68,0% 80,2% 21,0% 47,5% 59,4% 65,4% 76,4% 82,3% 89,1% -0,3% -2,1% 9,4% 38,0% 71,8% 87,1% 91,9% -27,4% -18,2% 27,5% 49,3% -15,9% -91,7% 8,4% 83,7% 87,9% 92,5% -22,7% -58,9% -43,9% -12,8% 21,5% 53,4% 71,6% -5,5% 18,6% 42,1% 63,9% 82,5% -12,5% -19,4% -14,8% 19,9% 45,5% 62,3% 23,9% 45,4% 57,9% 67,4% 75,5% 79,7% 83,9% -65,2% -51,8% -19,6% 15,0% 41,5% 68,6% 14,2% 4,6% 5,4% 10,8% 74,3% 95,0% 16,4% 28,1% 38,1% 51,6% 64,0% 69,3% -14,9% -18,3% -17,1% -6,1% 19,7% -80,7% -107,4% -95,6% -70,4% -25,8% 38,2% -41,3% -37,4% -52,3% -35,3% -1,1% 10,5% 20,6% -14,61% -51,10% -26,77% 16,81% 45,61% 52,24% 67,20% 22,97% 39,17% 57,41% 67,60% 80,42% 82,02% -2,66% -14,17% -18,49% 8,30% 36,38% 71,07% 5,40% 10,41% -4,30% 21,76% 49,75% 73,01% -40,40% -77,00% -124,66% -48,98% 20,72% -36,46% -37,18% -32,16% -37,99% -13,03% -11,52% 6,53% 17,38% 29,72% 27,15% 33,24% 37,93% 50,91% 65,42%

Mifepriston + Mtx Antiprogesteron, antiglukokortikoid 36 RCT meta-analiz: 100,150,200 mg/d kombinasyon > tek doz Mtx (total başarı ve hCG’de >%15 düşme) 200mg > 100,150 Yanetkiler benzer S Wan et al. The effect of methotrexate in combination with mifepristone on ectopic pregnancy: a meta-analysis. Int J Clin Exp Med 2016;9(8):14990-15003

Gefitinib Epidermal growth factor (EGF) reseptör sinyal blokeri EGF res; plasenta dominant, hc sürvisini Faz 1 çalışması: 7 gün 250mg oral gefitinib + tek doz MTX & tek doz MTX Skubisz MM et al. Combination gefitinib and methotrexate compared with methotrexate alone to treat ectopic pregnancy. Obstetrics & Gynecology 122.4 (2013): 745-751.

Gefitinib Kombinasyon %83 hastada başarılı 1 hastada ek doz MTX 4.gün medyan hCG: 785 (204-2047) & 1838 (1500-2649) Kombinasyon %83 hastada başarılı 1 hastada ek doz MTX (hCG 1000-3000) kombinasyon %34 daha hızlı resolve (21&32 gün, p=0.018) 7.gün medyan serum hCG Geçici diyare (%42) ve akneiform raş (%67) * p<.05 † p<.01 7.gün medyan hCG: 261 (55-1445) & 1426 (940-2573) Skubisz MM et al. Combination gefitinib and methotrexate compared with methotrexate alone to treat ectopic pregnancy. Obstetrics & Gynecology 122.4 (2013): 745-751.

Gefitinib Kombinasyon %83 hastada başarılı 1 hastada ek doz MTX hCG 1000-3000 kombinasyon 11 gün (%34) daha hızlı resolve 21 gün (17-27) & 32 gün (25-49) p=0.018 Geçici diyare (%42) ve akneiform raş (%67) Ac parenkiminde kalınlaşma, interstisyel ac hast. 42 gün alımda insidans düşük: 3/1000 Skubisz MM et al. Combination gefitinib and methotrexate compared with methotrexate alone to treat ectopic pregnancy. Obstetrics & Gynecology 122.4 (2013): 745-751.

Ektopik Gebelikte Methotrexate Tanı kesin olmalı hCG>5000, >4cm, FKA, >%50/2gün tek doz için yüksek risk Seçilmiş hastalarda Güvenli ve Etkili Tedavi protokolleri tartışmalı Nüks ve Fertilite outcome cerrahi ile aynı