Şizofreni Tedavisi Prof.Dr. Süheyla Ünal

Tedavi hedefleri Belirti kontrolü İşlevsellik artışı

Şizofreni tedavisinde temel sorunlar İnatçı pozitif belirtiler Negatif belirtiler Bilişsel belirtiler Agresyon, ajitasyon İntihar Disfori Uykusuzluk İlaç yan etkileri

Nörotransmitter - Psikopatoloji

Şizofreni patofizyolojisi Aşırı dopamin aktivitesi Serotoninin rolü Kortikal iletişimde ve korteks-ortabeyin etkileşiminde bozulma, birçok nörotransmitter katılımı D2 reseptör blokürleri Kombine 5-HT2/D2 antagonistleri Daha seçici antagonistler Mikst agonist/antagonistler Nöropeptid benzerleri

Nigrostriatal dopamine pathway Mesocortical dopamine pathway Dopamin yolları Basal ganglia Nigrostriatal dopamine pathway Mesolimbic dopamine pathway Substantia nigra Mesocortical dopamine pathway Hypothalamus Tegmentum Tuberoinfundibular dopamine pathway

Serotonerjik yollar

Ventral Tegmental Alan (A10) Serotonin-Dopamin etkileşimi Prefrontal Korteks (DA) (5-HT) GABA Glutamat Striatum GABA/ACh Motor Çıktı Limbik Sistem D2 reseptör blokürü-EPS Ventral Tegmental Alan (A10) Substantia Nigra (A9) 5-HT2A antagonistleri dopamini inhibisyondan korurlar, EPS yapmazlar Median Raphe Dorsal Raphe

Şizofreni belirti kümeleri

Pozitif belirtiler

Negatif belirtiler

Affektif belirtiler

Bilişsel belirtiler

Antipsikotiklerin Bilişsel İşlevlere Etkisi Clozapine Risperidone Olanzapine Attention Improves Improves None Executive function Improves Improves Improves Spatial memory Inconclusive Unknown Unknown Verbal fluency Improves Unknown Improves Verbal learning Unknown Inconclusive Improves Verbal memory Inconclusive Inconclusive Improves Visual learning Unknown Unknown None Visual memory Unknown Unknown None Working memory Inconclusive Improves None Meltzer and McGurk. Schizophr Bull. 1999;25:201-222.

Saldırganlık

Tarihçe 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000++ TİPİK ANTİPSİKOTİKLER ATİPİK ANTİPSİKOTİKLER GELECEK KUŞAK Klozapin Parsiyel agonist aripiprazol Partial antagonist ACR16 EKT Zotepin Reserpin Amisulprid Klorpromazin Risperidon Olanzapin Ketiapin Haloperidol Flufenazin Tiyoridazin Ziprasidon Iloperidon

Tipik Antipsikotikler

Tipik antipsikotik ilaçlar Jenerik ismi Ticari ismi Preparat şekli mg/gün Klorpromazin Largactil 100 mg tab 25 mg amp 100-2000 Tiyoridazin Melleril Mellerettes 25 mg, 100 mg drj 10 mg drj 1 damla=1 mg 100-800 Mezoridazin Lidanil 5 mg tab 30-400 Trifluperazin Stilizan Telazin 1 mg, 2 mg, 5 mg drj 1 mg amp 10 mg tab 4-40

Tipik antipsikotik ilaçlar Haloperidol Norodol 5 mg, 10 mg, 20 mg tab 5 mg amp 10 damla=1 mg 5-80 Melperon Burunon 25 mg, 100 mg tab 200-600 Flupentiksol Fluanxol 3 mg tab 1 damla=1 mg 3-12 Zuklopentiksol Clopixol 2 mg, 10 mg, 25 mg tab, acuphase 50 6-75

Tipik antipsikotik ilaçlar Sulpirid Dogmatil Zeprid Meresa Sulpir 200 mg tab 50 mg tab, 200 mg tab 50 mg tab 200-1600 Amisülpirid Solian 200mg 400-800 Pimozid Nörofren 2 mg tab 2-16

Atipik antipsikotikler MARTA (multi acting receptor targeted agents) Klozapin Olanzapin Ketiyapin SDA Risperidon Ziprasidon Sertindol Seçici D2/D3 antagonistleri Sülpirid, amisülpirid

Antipsikotikler-DA

Antipsikotikler-DA

Atipik nöroleptikler Klozapin Leponex 25 mg, 100 mg tab 25-900 Risperidon Risperdal 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tab 2-8 Olanzapin Zyprexa 5 mg, 10 mg tab 5-20 Ketiapin Seroquel 25,100, 200 mg tab 200-600 Ziprasidon Zeldox 20, 40, 60, 80 mg kaps 40-160 Aripipirazol Abilify 10, 15, 20, 30mg tb 10-30

Depo nöroleptikler Flufenazin Prolixin depo 25 mg amp 2-4 haftada 1 kez Zuklopentiksol Clopixol 200 mg amp Flupentiksol Fluanxol 20 mg amp Risperidon Risperdal Consta 25, 37.5 ve 50 mg 2 haftada bir

Atipik AP Etkisiz 6 – 8 hafta Etkili Tanıyı, tedaviye uyumu, yeterli doz olup olmadığını gözden geçir.2. ilaca geç. 12 – 24 ay devam et Evet 6 - 8 hafta Etkisiz Klozapine geç Evet Etkili, tolere edilmiş Belirti, yan etki, plazma düzeyi takibi. Hayır Tanıyı, plazma düzeyini, tedaviye uyumu gözden geçir. (From Hollis,C., 2003)

Antipsikotik değiştirme Atipik Eski ilaç Doz Yeni ilaç Zaman

Antipsikotiklerin reseptör afiniteleri

Antipsikotiklerin reseptör afiniteleri

Atipiklerin yan etkileri Kloz Risper Olanz Amisul Ketiy Zipras Aripip Sedasyon ++ + ++ +/- ++ +/- (+) EPS - + (+) (+) - (+) +/- ++ + (+) (+) + (+) - Kilo artışı ++ + + + + + (+) +/- Prolaktin artışı (+) ++ (+) ++ (+) (+) - Salivasyon/Ağız kur + (+) + - (+) (+) - QtC uzaması +/- +/- +/- +/- +/- (+) +/- Ortostatik hipotansiyon - yok +/- minimal (+) hafif + orta ++ şiddetli

Sık görülen yan etkiler (Tipik AP) Antikolinerjik yan etkiler Antiadrenerjik yan etkiler Antihistaminerjik yan etkiler Parkinsonizm belirtileri Distoni, diskineziler Geç diskinezi Nöroleptik malign sendrom Prolaktin artışı

Sık görülen yan etkiler (Atipik AP) Kilo artışı Tip II diyabet Lipid değişiklikleri Kardiyak aritmiler

M, et al: Weight gain associated with conventional Kilo artışı 5 4 3 Mean change in body weight (kg) 2 1 -1 Placebo Ziprasidon Molindon Haloperidol Sertindol Klozapin Risperidon Tiyoridazin Olanzapin Flufenazin Non-pharmcontrol Klorpromazin Allison DB, Mentore JL, Heo M, et al: Weight gain associated with conventional and newer antipsychotics : a meta - Analysis. AJP, 1999.

Yan etkiler Etkileşimler Risperidon Olanzapin Ketiyapin Amisülpirid Agitasyon, hipotansiyon, obesite, karın ağrısı, halsizlik, anksiyete, bulantı, rinit, EPS (yüksek dozda), prolaktin artışı Sedatifler, lityum, antikolinerjikler, antikonvulsanlar, sülfanilüreler Olanzapin Sedasyon, kilo artışı, hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, metabolik değişiklikler Sigara ve karbamazepin olanzapin düzeyini düşürür. Ketiyapin Hipotansiyon, sedasyon, ağız kuruluğu, kabızlık, kilo artışı, halsizlik, TFT değişiklikleri Potent CYP3A4. inhibitörleri ile etkileşim (ketoconazol/nefazodon) Amisülpirid Uykusuzluk, ajitasyon, anksiyete, kilo artışı, EPS, hiperprolaktinemi, sedasyon Alkol, dopamin agonistleri, hipotansifler

Aripiprazol Yan etkiler Etkileşimler Ziprasidon Klozapin Somnolans, bulantı, postural hipotansiyon, EKG değişiklikleri Karbamazepinle düzeyi hafifçe azalır, simetidinle artar Klozapin Tükrük artışı, deliryum, inkontinans, myokardit, nötropeni, fatal agranülositoz, epilepsi, obezite, diyabet Sitotoksik ajanlarla kullanılmamalıdır. SSRIs ( citalopram hariç) ve risperidon klozapinin plazmadüzeyini arttırır. Sigara, karbamazepin ve fenitoin azaltır. Aripiprazol Başağrısı, anksiyete, uyku hali, uykuzuzluk

İlaç başlama Düşük dozla başla 3-5 günde bir arttırarak etkili doza ulaş Ajitasyon için benzodiazepin ekle Ağır ajitasyon için im nöroleptik gerekebilir.

İlaca devam ve kesme Hasta stabilize olduktan sonra her altı ayda bir %20 doz azalt Zaman zaman kısa ilaç tatilleri ver

Ek ilaçlar Antikonvulsanlar SSRI ve diğer antidepresanlar Lityum Propronalol Dopaminerjik ajanlar Glisin, sikloserin Asetilkolinesteraz inhibitorleri

Antikonvulsanlar GABA mezolimbik dopaminerjik yolak etkinliğini regüle eder. GABA etkinliğinin artışı DA aktivitesinin aşırı artışını inhibe ederek psikotik belirtileri yatıştırır. Özellikle saldırgan, öfkeli hastalarda ajitasyonu yatıştırmada etkilidirler.