NÖROLEPTİK İLAÇLAR 1. Nöroleptik ilaçlar Antipsikotik ilaçlar (AP ilaçlar) Antişizofrenik ilaçlar Major tranklizanlar (eskiden) olarak da adlandırılırlar.

... konulu sunumlar: "NÖROLEPTİK İLAÇLAR 1. Nöroleptik ilaçlar Antipsikotik ilaçlar (AP ilaçlar) Antişizofrenik ilaçlar Major tranklizanlar (eskiden) olarak da adlandırılırlar."— Sunum transkripti:

1 NÖROLEPTİK İLAÇLAR 1

2 Nöroleptik ilaçlar Antipsikotik ilaçlar (AP ilaçlar) Antişizofrenik ilaçlar Major tranklizanlar (eskiden) olarak da adlandırılırlar Primer olarak şizofreni tedavisinde kullanılırlar Mani ve deliryum gibi diğer psikozların tedavisinde de yararlıdırlar. Kullanımda olan tüm nöroleptik ilaçlar dopaminerjik ve/veya seratonerjik sinir iletimini azaltırlar 2 NÖROLEPTİK İLAÇLAR

3 Şizofreni: Özel bir psikoz tipi Beynin “algı”, “bilişsel işlevler”, “düşünce” ve “duygulanım” gibi neredeyse tüm fonksiyonlarında sorun olan karmaşık bir tablodur. Psikiyatrik hastalıkların en ağırı kabul edilir Beyindeki bazı kalıtsal bozukluklar nedeniyle ortaya çıkan zihin bozukluğudur Delüzyon, halusinasyon ve düşünce ya da konuşma bozuklukları ile kendini belli eder Patojenezde mezolimbik dopaminerjik nöronların aşırı etkinliğinin rol oynadığı düşünülmektedir. Ergenlik-25 yaş arası başlar Toplumda %1-2 oranında Her yıl 100-150 bin tanı 3

4 Mezokortikal DA Mezolimbik DA NegŞiz PozŞiz Şizofreni Mezolimbik DA Normal Weinberger 1987 4

5 Pozitif semptomlar Halüsinasyonlar Sanrılar (tuhaf, kötülük görme) Dağınık düşünce Algılama bozuklukları Sakıncalı duygular Negatif semtomlar Köreltilmiş duygular Haz almama Duygu eksikliği İdrak Yeni öğrenme Hafıza Ruhsal semptomlar Motivasyon kaybı Sosyal geri çekilme Demoralizasyon İntihar ŞİZOFRENİ - SEMPTOMLAR FONKSİYON 5

6 POZİTİF PSİKOTİK SEMPTOMATOLOJİ NORMAL RUHSAL İŞLEVLERİN AŞIRILIĞI İLE KARAKTERİZE SEMPTOMLAR Halüsinasyonlar Delüzyonlar Dezorganize konuşma Dezorganize davranış Katatonik semptomlar Ajitasyon / eksitasyon 6

7 NEGATİF PSİKOTİK SEMPTOMATOLOJİ NORMAL RUHSAL İŞLEVLERİN AZLIĞI / YOKLUĞU İLE KARAKTERİZE SEMPTOMLAR Affekte sığlaşma Aloji Anhedoni Avolisyon Dikkat bozukluğu Sosyal içeçekilme Emosyonel içeçekilme Kendine bakım azalması 7

8 A NTIPSIKOTIK İ LAÇLAR E NDIKASYONLARı 8 schizophrenia

9 Şizofreni patofizyolojisi ► Aşırı dopamin aktivitesi ► Serotoninin rolü ► Kortikal iletişimde ve korteks-orta beyin etkileşiminde bozulma, birçok nörotransmitter katılımı ► D2 reseptör blokörleri ► Kombine 5-HT2/D2 antagonistleri ► Daha seçici ilaçlar 9 9

10 Dopamin : SSS’de yaygın olarak bulunan bir katekolamindir. Bütün dopaminerjik reseptör tipleri (D1, 2, 3, 4, 5), G protein çeşitleri ile kenetlenen 7 transmembranal segmentli reseptörlerdir. D1 ve D5 eksitatör (cAMP’yi uyarır) D2, D3 ve D4 inhibitör (cAMP’yi inhibe eder) 10

11 Dopaminerjik sinir terminali DA + - D1 reseptörleri D2 reseptörleri MAO COMPT + metabolitler oto-reseptörleri MAO DA Trosin Dopa Dopamin (DA) - trosin hidroksilaz Dopa dekarboksilaz - - Amin pompası Mg-ATPaz DA pompası - - DOPAC DA

12 Dopamin : 12

13 Fizyolojik rolü Dopaminerjik nöronların afekt (duygulanım) ile ilgili olaylarda, lokomotor fonksiyonun başlatılmasında ve optimizasyonu ile ön hipofiz salgılama fonksiyonunun düzenlenmesinde önemli katkıları vardır. Şizofreninin nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, gelişmesinde beyindeki dopaminerjik aşırı etkinliğin katkısının olabileceği ve bu hastalıktaki pozitif belirtilerden bu durumun sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. 13

14 Dopamin 14

15 Dopamin 15

16 Dopamin yolları Mesocortical dopamine pathway Basal ganglia Tuberoinfundibular dopamine pathway Tegmentum Substantia nigra Mesolimbic dopamine pathway Nigrostriatal dopamine pathway Hypothalamus 16

17 Serotonerjik yolaklar 17

18 Serotonin-Dopamin etkileşimi Prefrontal Korteks Limbik Sistem GABA/ACh Striatum Ventral Tegmental Alan (A10) Substantia Nigra (A9) Dorsal Raphe Median Raphe 5-HT 2A antagonistleri dopamini inhibisyondan korurlar, EPS yapmazlar D 2 reseptör blokürü-EPS Motor Çıktı GABA Glutamat (DA) (5-HT) 18

19 I. Fenotiyazin türevleri a. Alifatik fenotiyazinler Klorpromazin b. Piperidinli fenotiyazinler Tioridazin c. Piperazinli fenotiyazinler Flufenazin II. Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar Tiyoksanten ve Dibenzoksazepin Sınıflandırma : 19 III. Butirofenonlar Haloperidol Benzperidol Trifluperidol IV. Diğer nöroleptikler (2. Kuşak) Pimozid, Sulpirid V. Atipik nöroleptikler: Klozapin, Ketiyapin, Risperidon, Olanzapin, Aripiprazol, Ziprasidon

20 ŞİZOFRENİ TEDAVİSİNİN GELİŞİMİ 1500’ler öncesibelirgin bir tedavi yok 1600’lerden sonrabimarhanelerde toplumdan izole etme 1600-1900çeşitli şok uygulamaları 1900-1940 arasıinsülin şoku, elektroşok 1950Farmakoterapinin başlangıcı (klorpromazin) 1950-1970Klasik antipsikotiklerle tedavi 1970-1990Klozapin, sülpirid ve amisülpirid gibi Atipik AP 2000’ler Diğer Atipik antipsikotikler 2010’dan sonrasıfarmakoterapide yeni arayışlar

21 Tarihçe 21 EKTEKT Reserpin Klorpromazin Haloperidol Flufenazin Tiyoridazin Klozapin Risperidon Olanzapin Ketiapin Ziprasidon İloperidon 19301940195019601970198019902000++ ATİPİK ANTİPSİKOTİKLERTİPİK ANTİPSİKOTİKLER Zotepin Amisulprid YENİ KUŞAK 21 Aripipirazol Halen geliştirme aşamasında (lisans almamışHalen geliştirme aşamasında (lisans almamış) Bitopertin (RG1678)Bitopertin Brexpiprazole (OPC- 34712)Brexpiprazole Cariprazine (RGH-188)Cariprazine LY2140023 Pimavanserin (ACP-103)Pimavanserin Vabicaserin (SCA-136)Vabicaserin Zicronapine (Lu 31-130)Zicronapine

22 NÖROLEPTİK İLAÇLAR  Şizofreninin farmakolojik tedavisindeki gelişmelerin başlangıcı 1952 yılında klorpromazinin keşfine dayanır.  İlk antipsikotikler katalepsi yapıcı yan etkilerinden dolayı, nöroleptik olarak adlandırıldılar.  1960 yılında sentezlenen klozapin ise katalepsi yapmadığı için atipik antipsikotik olarak adlandırıldı.  1990'larda klozapin gibi katalepsi yapmayan 'atipik' antipsikotiklerin yanısıra sulprid, olanzapin, ketiapin, paliperidon, risperidon, ziprasidon ve aripiprazol gibi yeni kuşak antipsikotikler kullanılmaya başlamıştır. 22

23 NÖROLEPTİK İLAÇLAR  Klorpromazin ve haloperidol benzeri katalepsi yapan antipsikotik ilaçlar tipik antipsikotikler, yeni ilaçlar ise yeni antipsikotikler (Atipik) olarak adlandırıldı.  Tipik antipsikotikler daha çok şizofreninin pozitif belirtileri üzerine olumlu etkiler yaparken; ekstrapiramidal yan etkiler, geç distoni ve diskinezi gibi yan etkilere de sahiptirler.  Atipikler ise ekstrapiramidal yan etkiler, geç distoni ve diskinezi gibi yan etkilere sahip olmadıkları halde, metabolik yan etkileri ve maliyetleri nedeniyle son yıllarda sorgulanmaya başlanmışlardır. 23

24 NÖROLEPTİK İLAÇLAR TİPİK NÖROLEPTİKLER: Etki gücü düşük: Klorpromazin Proklorperazin Prometazon Tioridazin Etki gücü yüksek: Flufenazin Haloperidol Pimozid Tiotiksen ATİPİK NÖROLEPTİKLER: Aripiprazol Ziprasidon Klozapin Olanzapin Ketiapin Risperidon Amisulpirid 24

25 Dopamin agonist ve antagonistleri 25

26 Nöroleptik ilaçlar hipnoz veya aşırı bir sedasyon hali oluşturmaksızın spontan hareketlerde yavaşlama, çevreye karşı ilgisizlik ve dış uyarılara yanıt vermeye karşı isteksizlik ile merakta azalma oluştururlar Halüsinasyon ve delüzyon hassasiyetini azaltırlar, bilinci bozmadan agresifliği azaltırlar ve hastaya daha rahat yaşayabilme imkanı verirler Tam tedavi sağlamazlar, düşünce bozukluğunu ortadan kaldırmazlar 26 NÖROLEPTİK İLAÇLAR

27 Nöroleptik ilaçların hipnosedatif ilaçlardan farkları: Nöroleptik ilaçlar öfori meydana getirmezler Nöroleptiklere karşı psişik ve fiziksel bağımlılık gelişmez Nöroleptiklerin antipsikotik etkilerine karşı tolerans gelişmez veya çok az gelişir Nöroleptik ilaçlar, şartlanmış refleksler üzerinde hipnosedatif ilaçlarınkinden farklı etki yapar. Güvenlik aralıkları daha geniştir Antiemetik etkileri vardır Ortostatik hipotansiyon oluşturabilirler 27 NÖROLEPTİK İLAÇLAR

28 N ÖROLEPTIK ILAÇLARıN ETKI MEKANIZMALARı : Dopamin blokajı yaparlar – Mezolimbik yolda blokaj → pozitif belirtiler – Mezokortikal yol → negatif belirtiler Dopamin ve serotionin blokajı – Dopamin blokajı → pozitif belirtiler – Serotonin blokajı → negatif belirtiler 28

29 N ÖROLEPTIK ILAÇLARıN ETKI MEKANIZMALARı : Beyinde dopamin reseptör blokajı: Tüm nöroleptik ilaçlar beyinde ve periferde dopamin reseptörlerini bloke ederler. Nöroleptik ilaçlar bu reseptörlere farklı oranlarda bağlanırlar. Tipik nöroleptiklerin klinik etkileri mezolimbik sistemdeki D2-reseptörlerini bloke etmeleri ile yakından ilgilidir. Pek çok nöroleptik ilacın klinik etki gücü D2-dopamin reseptörlerine olan afiniteleri ile doğru orantılıdır. 29

30 N ÖROLEPTIK ILAÇLARıN ETKI MEKANIZMALARı : Beyinde serotonin reseptörlerinin blokajı: Atipik nöroleptik ilaçların etkileri kısmen serotonin (5-HT) reseptörlerinin blokajı sonucu oluşmaktadır. Beyinde dopamin ve serotonin reseptör blokajı yapmalarının yanında pek çok ilaç kolinerjik, adrenerjik, histaminerjik reseptörleri de bloke ederler Kolinerjik, adrenerjik, histaminerjik reseptör blokajının psikoz belirtilerini hafifletmede rolü olup olmadığı bilinmemektedir, Ancak ilaçların istenmeyen etkileri genelde bu reseptörleri bloke etmelerine bağlı ortaya çıkmaktadır. 30

31 N ÖROLEPTIK İ LAÇLARıN E TKILERI : Antipsikotik etkileri: Bütün nöroleptik ilaçlar beyinde mezolimbik sistemdeki dopamin reseptörlerini bloke ederek şizofreni ile ilişkili halüsinasyon ve delüzyonları azaltırlar. Negatif belirtileri olanlar özellikle tipik nöroleptikler ile olan tedaviye yanıt vermezler, bazı atipik ilaçlar negatif belirtileri kısmen iyileştirirler. Bütün ilaçların aynı zamanda sakinleştirici etkileri vardır, spontan fizik hareketleri azaltırlar. Entelektüel işlevleri baskılamazlar, motor hareketlerin koordinasyonunu çok az derecede bozarlar. Antipsikotik etkilerinin ortaya çıkması genelde haftalar sürer. 31

32 N ÖROLEPTIK ILAÇLARıN ETKILERI : Ekstrapiramidal etkileri: Distoniler Parkinson benzeri belirtiler (Bradikinezi, Rijidite ve Tremor) Akatizi (motor huzursuzluk, yerinde duramama) Tardiv diskinezi (yüzde ve dudaklarda istemsiz kas hareketleri) Kronik tedavi sonucu ortaya çıkabilir. Nigrositrial yolaktaki dopamin reseptörlerinin blokajı parkinson benzeri belirtilerin nedenidir. Atipik nöroleptikler ile bu belirtiler daha nadir ortaya çıkmaktadır. 32

33 N ÖROLEPTIK ILAÇLARıN ETKILERI : Antiemetik etkileri : Tioridazin hariç tipik nöroleptik ilaçlar KTZ'daki D2 dopamin reseptörlerini bloke ederek antiemetik etki gösterirler Tipik nöroleptikler (tioridazin hariç) bulantı ve kusma tedavisinde kullanılabilirler. Antimuskarinik etkileri: Bulanık görme, ağız kuruluğu, sedasyon, konfüzyon, konstipasyon, idrar retansiyonu. Özellikle tioridazin, klorpromazin, klozapin, olanzapin ile oluşur. 33

34 N ÖROLEPTIK ILAÇLARıN ETKILERI : Diğer etkileri : Ortastatik hipotansiyon, baş dönmesi (alfa-adrenerjik blokaj) Poikilotermi (ortama göre vücut sıcaklığının değişmesi) Prolaktin salıverilmesinde artış (hipofizde D2 reseptör blokajı) → Amenoroye (adet görememe), süt salınımına ve göğüs büyümesine neden olurlar Sedasyon (H1 reseptör antagonizması, özellikle klozapin ve klorpromazinde) 34

35 Tipik (Konvansiyonel) Antipsikotikler Antikolinerjik yan etkilerAntihistaminerjik yan etkilerAntiadrenerjik yan etkiler Santral antikolinerjik sendromSedasyonRefleks taşikardi Ağız kuruluğuİştah ve kilo artışıPostural hipotansiyon Bulanık görmeBaş dönmesi Sinüzal taşikardi İdrar retansiyonu Konstipasyon Ekstrapiramidal yan etkiler Akut distoni Parkinsonizm Akatizi DİĞER YAN ETKİLERTardiv diskinezi ve distoni Hematolojik Oftalmolojik Epileptojenik Hiperprolaktinemi Nöroleptik malin sendromGalaktore Menstruasyon bozuklukları Empotans Ejekülasyon bozukluğu

36 Nöroleptiklerin etkileri Klasik nöroleptikler mezolimbik sistemdeki D2-reseptörleri bloke ederler. Atipik nöroleptikler etkilerini serotonin reseptörlerini de bloke ederek oluştururlar. Santral sinir sistemi depresanı barbitüratlarla karşılaştırıldıklarında hastaların entelektüel fonksiyonlarını deprese etmezler ve motor koordinasyonu bozucu etkileri daha azdır; öfori meydana getirmezler. 36

37 Nöroleptik sendrom * Hipnoz veya aşırı sedasyon yapmaksızın spontan hareketlerde yavaşlama, çevreye ilgisizlik, uyarılara yanıtta isteksizlik, heyecansızlık, merakta azalmadır * Lokomotor fonksiyonlarda bozukluk ya da kognitif yeteneklerde belirgin değişme genelde olmaz. * Bilinci bozmadan agresifliği azaltırlar. * Dopamin konsantrasyonunu arttıran levodopa ve amfetamin gibi ilaçların etkilerini antagonize ederler. * Prokonvülsif etkileri vardır. 37

38 Nöroleptiklerin Tedavide Kullanımları: Şizofreni Ajite ve uyumsuz davranışın tedavisinde sakinleştirici olarak Narkotik analjeziklerle beraber yaygın anksiyetenin eşlik ettiği kronik ağrının tedavisinde Pimozid, Tourette hastalığının ve motor, ses tiklerinin tedavisinde ilk seçenektir. Önlenemeyen hıçkırık tedavisinde (klorpromazin) Prometazin kaşıntı tedavisinde (antihistaminik etkilerinden dolayı) Özellikle ilaçlara bağlı şiddetli bulantı ve kusmanın engellenmesinde (en sık proklorperazin) 38

39 NÖROLEPTİK İLAÇLARIN E NDIKASYONLARı Psikotik semptomların tanımlayıcı özellikte olduğu psikiyatrik hastalıklar. Şizofreni Kısa psikotik bozukluk Şizofreniform bozukluk Şizoaffektif bozukluk Sanrılı bozukluk Paylaşılmış psikotik bozukluk Psikotik semptomların tanımlayıcı özellikte olmadığı psikiyatrik hastalıklar. Mani Depresyon Deliryum Demans Mental retardasyon Erişkin psikiyatrisinde diğer kullanım yerleri. Her türlü ajitasyon ve eksitasyon durumları. Anksiyete bozuklukları Ağır kişilik bozuklukları Çocuk psikiyatrisinde Otizm Tourette sendromu Psikiyatri dışında İnatçı bulantı, kusma, hıçkırık ve kaşıntı tedavisinde. Anestezide 39

40 Klasik nöroleptikler, şizofreninin pozitif semptomlarının (deliryum, halusinasyon, düşünce bozukluğu) giderilmesinde daha etkilidirler. Atipik nöroleptikler ise şizofreninin, klasik nöroleptiklere cevap vermeyen negatif semptomlarının (hislerin küntleşmesi, sosyal geri çekilme, insan ilişkilerinin bozulması) giderilmesinde etkilidirler. 40

41 NÖROLEPTİK İLAÇLAR TİPİK NÖROLEPTİKLER: Etki gücü düşük: Klorpromazin Proklorperazin Prometazon Tioridazin Etki gücü yüksek: Flufenazin Haloperidol Pimozid Tiotiksen ATİPİK NÖROLEPTİKLER: Aripiprazol Ziprasidon Klozapin Olanzapin Ketiapin Risperidon Sülpirid 41

42 42

43 Klasik (tipik) antipsikotik ilaçlar Şizofrenide özellikle pozitif belirtilerin tedavisinde etkin olan dopamin reseptör antagonistleridir Bu bileşiklerin serotonerjik, histaminerjik, adrenerjik, muskarinik, GABAerjik, glutamaterjik reseptörler gibi diğer nörotransmitter reseptörlerine de değişik derecelerde affiniteleri vardır. Büyük ölçüde hepatik mikrozomal enzimler aracılığıyla oksidatif yolla metabolize edilirler İleri derecede lipofiliktirler ve MSS’ne geçmeleri bu özellikleri ile bağlantılıdır EYÖ 10-30 saat arasındadır, Plazma Proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar. 43

44 44

45 Klorpromazin Alifatik fenotiazindir. 1950’lerin başında Fransa’da bulunmuştur. Klasik nöroleptiklerin prototipidir. Nöroleptik sendrom belirtilerini oluşturur. Sedatif etkisi vardır. Uzun süreli kullanımda sedasyona tolerans gelişir. 45

46 Narkotik analjeziklerin ve hipnotik ilaçların yaptığı sedasyon ve hipnozu artırır Genel anesteziklerin depresan etkisini artırırlar. Amfetamin, kokain gibi psikomimetiklerin öfori, halüsinasyon etkisini kaldırır. Bulantı-kusmayı önler.(kemoreseptör trigger zon) Epilepside kontrendikedir. (Prokonvulsif etki) Hipertermi-aritmi yapabilir. (α-Blokaj) 46

47 Başta otonomik olmak üzere çok sayıda yan etki oluşturduğu için sık kullanılmaz. Kornea ve lenste opasite yapabilir. Per os ve parenteral preparatları vardır. Per os BY %30 Plazma proteinlerine %95-98 bağlanır. KC den ilk geçiş eliminasyonu. EYÖ:30 saat 47

48 Tiyoridazin Piperidin türevi fenotiazindir. Sadece ağız yoluyla kullanılır. Piperasetazin ve mesoridazin de benzer kimyasal yapıya sahiptir. Oluşturduğu ekstrapiramidal semptomlar hafiftir, ancak antikolinerjik etkileri en fazladır ve kardiyotoksisite oluşturabilir. Ejakülasyon inhibisyonu ve retinada depozit (retinitis pigmentosa benzeri) oluşturabilir. 48

49 Flufenazin (piperazinli Fenotiyazin) Piperazin türevi fenotiazin. Gravimetrik etki gücü en yüksek fenotiyazin. Enantat ve dekaonat türevleri ile depo formları oluşturulmuştur. Ekstrapiramidal sistemi diğer iki gruptan daha çok etkiler. Yüksek insidansta tardif diskinezi oluşturabilir. 49

50 Haloperidol (Butirofenonlar üyesi) Butirofenon türevidir. Fenotiyazinlere dirençli veya allerjik durumlarda alternatif Terapötik etkisi 4-6 ayda maksimuma çıkar Parenteral formu da mevcuttur. Şiddetli ekstrapiramidal semptomlar oluşturur. Kardiak aritmi yapma potansiyeli vardır. Fenotiyazinlere göre Otonom SS etkileri zayıf Antikolinerjik etkileri yok Alfa blokör etki zayıf Antiemetik etkilidir 50

51 Haloperidol (Butirofenonlar üyesi) Akut psikozlarda başlangıçta ağızdan 12-15 mg X 2 doz İdame dozu 2-8 mg, acil durumlarda İM uygulanır (2-5 mg) Kronik şizofrenide yükleme dozu 6-15 mg, giderek artırılabilir Çocuklarda 25-50 mikrogram/kg X 2, sadece ağızdan 51

52 Tiyotiksen Tiyoksanten türevidir. Klorprotiksen de benzer kimyasal yapıya sahiptir. Tardif diskinezi oluşturma insidansı düşüktür. Belirgin D1 reseptör blokajı yaparlar. Parenteral formu da mevcuttur. 52

53 Pimozid Dopamin reseptörlerini, NA reseptörlerinden daha fazla bloke eder. Fenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve ekstrapiramidal yan tesiri var. Kalsiyum antagonisti etkisi de var. Parenteral olarak kullanılmaz. Kalpte aritmi yapabilir 53

54 Tipik antipsikotik ilaçlar Jenerik ismi Ticari ismi Preparat şekli mg/gün KlorpromazinLargactil100 mg tab 25 mg amp 100-2000 TiyoridazinMelleril Mellerettes 25 mg, 100 mg drj 10 mg drj 1 damla=1 mg 100-800 MezoridazinLidanil5 mg tab30-400 TrifluperazinStilizan Telazin 1 mg, 2 mg, 5 mg drj 1 mg amp 10 mg tab 4-40 54

55 Tipik antipsikotik ilaçlar Jenerik ismi Ticari ismi Preparat şekli mg/gün HaloperidolNorodol 5 mg, 10 mg, 20 mg tab 5 mg amp 10 damla=1 mg 5-80 MelperonBurunon 25 mg, 100 mg tab 200-600 FlupentiksolFluanxol 3 mg tab 3 mg tab 1 damla=1 mg 1 damla=1 mg3-12 ZuklopentiksolClopixol 2 mg, 10 mg, 25 mg tab, acuphase 50 6-75 PimozidNörofren2 mg tab2-16 55

56 56

57 ATİPİK NÖROLEPTİKLER Atipik antipsikotik bileşiklerin bazı özellikleri vardır: 1) Nigrostriatal nöronlardan çok diğer nöronlarda etkilidirler 2) 5-HT2 reseptörlerine affiniteleri D2 reseptörlerine olan affinitelerinden daha fazladır. 3) Prolaktin düzeylerinde uzun süreli artış yapmazlar, hayvanlarda düşük oranlarda katalepsi oluştururken insanlarda EPS oluşturma potansiyelleri de düşüktür. 57

58 ATİPİK NÖROLEPTİKLER Klasik (tipik) nöroleptikler öncelikle pozitif psikotik belirtileri baskılamakta ancak, negatif belirtileri iyileştirmede yetersiz kalabilmektedirler. EPS’a yol açmaları ve ilaç kullanımına karşın mesleki ve sosyal işlevsellikteki bozulmanın sürmesi de kullanımlarını sınırlandırmaktadır. Çalışmalar, atipik antipsikotiklerin yan etkilerinin daha düşük ve hastalarda yaşam kalitesinin daha yüksek olduğunu göstermektedir. 58

59 Klozapin 1960 1974’de Finlandiya'da agranülositoz – 8 ölüm 1980 li yıllarda tedaviye dirençli hastalarda kontrollü olarak tekrar kullanılmaya başlanmıştır Çok az ekstrapiramidal toksisite oluşturur. Parkinsonizm ve tardiv diskinezi yapmaz. D2’ye ek olarak güçlü D3 ve D4 blokajı yapar. α2, 5HT2, H3 ve muskarinik res. blokör etkisi yüksek. 5-HT2A, 5-HT2C reseptörlerinin antagonistidir. Hastaların yaklaşık %2’sinde agranülositoz Diğer ilaçların yeterince etkili olmadığında kullanılır 59

60 Klozapin FK GİS'den daha hızlı emilir. Plazma pik seviyesine 1-4 saat (ort. 2 saat) içinde ulaşır. Tamamına yakını metabolize olur. Yarılanma ömrü 10-16 saattir (ort. 12 saat). Günlük 2x1 kullanımında kandaki denge durumuna bir haftada ulaşır Tedaviye 12.5-25 mg/gün ile başlanır. En çok 300-600 mg/gün’e kadar çıkartılabilir 60

61 Klozapin Yan tesirler Klozapin kullanımında en çok önem verilen yan etki agranülositozisdir. Sıklığı % 1-2 (diğer antipsikotiklerle % 0.04-0.5), Mortalitesi 1/10.000 olarak bildirilmiştir. Risk ilk 18 hafta % 60-80 seviyelerindedir Epileptik nöbet: Kardiyovasküler yan etkiler: Taşikardi ve ortostatik hipotansiyon sık görülür Ateş Kilo alma 61

62 62 Klozapin ile görülen önemli ters ilaç etkileşimleri

63 Sülpirid Bazı yönleri ile klasik antipsikotiklere benzemekle birlikte, dezinhibitör özellikleri ve sedasyona yol açmaması nedeniyle atipik nöroleptik sayılmaktadır. D2 reseptörlerine seçici afinitesi vardır. α, 5HT2, H1, Muskarinik reseptörler ile D1’e afinitesi yok. Dopaminerjik nöronlarda dopamin "turnover"ını artırır. Yüksek dozlarda katalepsi oluşturmaz ya da atipik katalepsi yapar. Düşük dozlarda lokomosyon (hareket) davranışını, yüksek dozlarda ise stereotipik davranışı inhibe eder Antiotistik ve antidepresan etkileri de var. Otonom yan tesirleri çok düşük. Nadiren tardif diskinezi yapabilir. 63

64 Risperidon Klozapine benzer, D2 reseptörlere daha ↑ afinitesi vardır Negatif semptomlar üzerine etkilidir. Bunun yanında 5-HT2, H1 ve α1/α2 reseptörleri de bloke eder. 9 hidroksi risperidon metaboliti olup aktiftir. Güçlü etkinliğe sahiptir. Antikolinerjik etkisi yoktur Düşük dozlarda ekstrapiramidal disfonksiyon oluşturmaz veya çok az oluşturur. Prolaktin salınımını uyarır. Yüksek dozlarda hipotansiyon yapabilir. Dozu 6 mg/gün’ün üzerine çıkmamalıdır. 64

65

66 Risperidon 66

67 (R ISPERIDON ) Yan etkileri: Diyabet ve dislipidemi Doza bağımlı ekstrapiramidal semptomlar Dozla ilişkili hiperprolaktinomi Nadir geç diskinezi (konvansiyonel antipsikotiklerle karşılaştırılınca daha düşük risk) Baş dönmesi, uykusuzluk, baş ağrısı, anksiyete, sedasyon,bulantı, kabızlık, karın ağrısı, kilo artış Demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda serebrovasküler olaylar ve ölüm riskinde artış Nadiren nöroleptik malign sendrom Nadiren nöbetler

68 Olanzapin Pozitif semptomlara olduğu kadar negatif semptomlara karşı da etkilidir. Farmakolojik etki ve yan tesiri bakımından klozapine benzer fakat klozapin gibi agranülositozis yapmaz Ekstrapiramidal disfonksiyon oluşturmaz veya çok az oluşturur. Serotonin, muskarinik asetilkolin ve dopamin reseptörlerinin güçlü antagonistidir. D4, 5HT2, M1, α1, H1, blokaj yapar Kilo artışı ve sedasyon yapar (gece yatmadan önce alınması tavsiye edilir) Konstipasyon ve ağız kuruluğu Tedaviye 2.5-5 mg/gün ile başlanır. En çok 20 mg/gün’e kadar çıkartılabilir 68

69

70 Olanzapin Farmakokinetik ve dozaj Olanzapin maksimum plazma seviyesine 5 saatte çıkar, ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 30 saattir. Etkisi 1-2 hafta içinde hızla başlar. Günde tek dozda ya da anksiyolitik etkisinden faydalanmak için gün içine yayılarak verilebilir. Genel olarak 10 mg/gün doz önerilir. 15 mg/g dozu negatif semptomlara daha fazla etkilidir. Eliminasyon yarı ömrünün uzadığı yaşlılar, bayanlar ve sigara içmeyen kişilerde başlangıç dozu düşük (5 mg/g) tutulmalıdır. Karaciğer hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. 70

71 Sertindol Sertindol bir aril-piperidil-indol türevidir. Serotonin-dopamin antagonistidir. D1, D2, D3, 5-HT2 ve alfa1 reseptörlerine afinitesi vardır, D2 ve 5-HT2A reseptörlerine güçlü olarak bağlanır Mezolimbik dopamin nöronlan üzerine seçici etkilidir Negatif belirtiler üzerine de etkisi vardır Olanzapine benzerdir. QT intervalini uzatır. Yarılanma ömrü uzundur Günde tek doz kullanılır 71

72 Aripiprazol Kinolon yapısında en yeni antipsikotik ilaçtır. D2, D3, 5-HT1A ve 5-HT2A reseptörlerine yüksek, D4, 5-HT2C, 5- HT7, α1- ve H1 reseptörlerine orta derecede afinitesi olan ve serotonin reuptake’ini orta derecede inhibe eden yeni bir antipsikotiktir. D2 ve 5-HT1A reseptörleri üzerine parsiyel agonistik, 5-HT2A reseptörlerine üzerine ise antagonist etkilidir. Muskarinik reseptörlere etkili değildir. Yarılanma ömrü uzundur (50-80 saat) Tedaviye 15 mg ile başlanır ve bir haftada 30 mg’a çıkartılır Ekstrapramidal yan tesir sıklığı ve şiddeti düşüktür 72

73 (A RIPIPRAZOL D EVAM ) Yan etkileri: Baş dönmesi, uykusuzluk, akatizi, aktivasyon Mide bulantısı, kusma Ortostatik hipertansiyon, Baş ağrısı, halsizlik, sedasyon Teorik geç diskinezi riski Nadiren nöroleptik malign sendrom Nadir olarak nöbet Demansla ilişkili psikozlu yaşlı hastalarda serebrovasküler hastalık riskinde artma

74 (A RIPIPRAZOL D EVAM ) Kullanım özellikleri: Hipotansiyona eğilimi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Disfaji gelişme riski nedeniyle ve aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol dikkatli kullanılmalıdır. Titrasyonu gerekmez. Oral alımdan sonra iyi emilir. Yemeklerden bağımsız şekilde alınabilir. Kararlı duruma 2 hafta içinde gelir. Diğer antipsikotiklerin birçoğundan daha az kilo aldırır. Diyabet ya da dislipidemi riski yoktur ama yine de takip gereklidir. Önerilen doz aralığı 15-30 mg / gündür. Hamilelik Risk kategorisi C dir. Anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

75 Risperidon Agitasyon, hipotansiyon, obesite, karın ağrısı, halsizlik, anksiyete, bulantı, rinit, EPS (yüksek dozda), prolaktin artışı Sedatifler, lityum, antikolinerjikler, antikonvulsanlar, sülfanilüreler Olanzapin Sedasyon, kilo artışı, hipotansiyon, antikolinerjik etkiler, metabolik değişiklikler Sigara ve karbamazepin olanzapin düzeyini düşürür. Ketiyapin Hipotansiyon, sedasyon, ağız kuruluğu, kabızlık, kilo artışı, halsizlik, TFT değişiklikleri Potent CYP3A4 inhibitörleri ile etkileşim (ketokonazol/nefazodon) Amisülpirid Uykusuzluk, ajitasyon, anksiyete, kilo artışı, EPS, hiperprolaktinemi, sedasyon Alkol, dopamin agonistleri, hipotansifler Yan etkiler Etkileşimler 75

76 Ziprasidon Somnolans, bulantı, postural hipotansiyon, EKG değişiklikleri Karbamazepinle düzeyi hafifçe azalır, simetidinle artar Klozapin Tükrük artışı, deliryum, inkontinans, myokardit, nötropeni, fatal agranülositoz, epilepsi, obezite, diyabet Sitotoksik ajanlarla kullanılmamalıdır. SSRIs (sitalopram hariç) ve risperidon klozapinin plazma düzeyini arttırır. Sigara, karbamazepin ve fenitoin azaltır. Aripiprazol Baş ağrısı, anksiyete, uyku hali, uykusuzluk Yan etkilerEtkileşimler 76

77 İlaç başlama ► Düşük dozla başlanmalı ► 3-5 günde bir arttırarak etkili doza ulaşılmalı ► Ajitasyon için benzodiazepin eklenmeli ► Ağır ajitasyon için i.m. nöroleptik gerekebilir. 77

78 Atipiklerin yan etkileri Sedasyon++++++/-+++/-(+) EPS -+(+)(+)-(+)+/- +++(+)(+)+(+) + Kilo artışı++++ +++(+)+/- Prolaktin artışı(+)++(+)++(+)(+) - Salivasyon/Ağız kur +(+)+-(+)(+) - QtC uzaması+/-+/-+/-+/-+/-(+)+/- - yok +/- minimal (+) hafif + orta ++ şiddetli Kloz Ketiy AmisulOlanzZipras Risper Aripip Ortostatik hipotansiyon 78

79 Allison DB, MentoreJL,Heo M, et al: Weight gain associated with conventional and newer antipsychotics : a meta - Analysis. AJP, 1999. Placebo Molindon Ziprasidon Flufenazin Haloperidol Non-pharmcontrol Risperidon Klorpromazin Sertindol Tiyoridazin Olanzapin Klozapin 0 1 2 3 4 5 Vücut ağırlığında ortalama değişiklik (kg) Kilo artışı 79

80 Antipsikotik ilaç değiştirme Zaman Doz Atipik Yeni ilaç Eski ilaç 80

81 Antipsikotiklerin reseptör afiniteleri 81

82 Atipik nöroleptikler KlozapinLeponex 25 mg, 100 mg tab 25-900 RisperidonRisperdal 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg tab 2-8 OlanzapinZyprexa 5 mg, 10 mg tab 5-20 KetiapinSeroquel 25,100, 200 mg tab 200-600 ZiprasidonZeldox 20, 40, 60, 80 mg kaps 40-160 Aripipirazol Abilify Abilify 10, 15, 20, 30mg tb 10, 15, 20, 30mg tb 10-30 10-30 82 Jenerik ismi Ticari ismi Preparat şekli mg/gün

83 D EPO A NTIPSIKOTIKLER Depo AP lerin % 10-20 kadarı enjeksiyondan hemen sonra kana karışır. Depo ilaçların enjeksiyondan sonraki absorbsiyonları, bireyler arasında ve aynı bireyde farklı enjeksiyonlarda değişiklik gösterir. Emilim ayrıca AP ilacın tipine, uygulanan doza, dozlar arası intervale, AP ile birlikte verilen yağın tipine bağlı olarak değişir. Haloperidol dekanoatın farmakokinetik özellikleri diğerlerinden daha üstündür. Birkaç gün içinde maksimum kan düzeyine ulaştığı gibi, maksimal düzey ile minimum düzey arasında büyük farklılıklar yoktur. Kararlı kan düzeyine birkaç ay içinde ulaşır.

84 (D EPO A NTIPSIKOTIKLERE D EVAM ) Flufenazin dekanoat da ise enjeksiyondan sonra kanda kademeli yükselme ve peşinden hızlı bir düşme görülür. Bazı kişilerde maksimum kan düzeyi, minimum kan düzeyinin 10 katına erişebilir. Tek enjeksiyondan sonra yarılanma ömrü 7-10 gün, tekrarlayan enjeksiyonlarda ise 14 gün kadardır. Uzun etkili risperidonda tipik maksimum etkinlik iki haftada bir 25-50 mg’da görülür; önerilen maksimum doz iki haftada bir 50 mg’dır.

85 Depo nöroleptikler Flufenazin Prolixin depo 25 mg amp 2-4 haftada 1 kez ZuklopentiksolClopixol 200 mg amp 2-4 haftada 1 kez FlupentiksolFluanxol 20 mg amp 2-4 haftada 1 kez Risperidon Risperdal Consta 25, 37.5 ve 50 mg 2 haftada bir Jenerik ismiTicari ismiPreparat şekliUygulama

86 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Hemen hemen tüm hastalarda ortaya çıkmaktadır % 80 hastada ciddi istenmeyen yan tesirler şeklindedir. 86

87 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Ekstra pramidal YT Sedasyon Otonomik YT Seksüel disfonksiyon Nöroendokrin YT Kilo alma İlaç kesilme sendromu Hepatotoksik etki Ciltte allerjik reaks. Hematolojik bozukl. Gözle ilgili YT 87 Toksik psikoz Konvülsiyon eğilimi Kardiyotoksik etki Nöroleptik malign sendrom İnme Teratojenik etki Diğer ilaçlarla etkileşim

88 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Ekstrapiramidal semptomlar Normalde santral düzeyde dopaminerjik nöronların inhibe edici etkileri, kolinerjik nöronların uyarıcı etkileri ile dengededir. Dopamin reseptörlerinin bloke edilmesi ile kolinerjik etkinliğin görece olarak artması ekstrapiramidal motor etkilere neden olur. Bu etkilerin ortaya çıkması zamana bağlıdır. Distoni ve akatizi tedavinin ilk birkaç günü içinde meydana gelir Parkinson belirtileri daha sonra ortaya çıkar, Tardiv diskinezi aylar ya da yıllar sonra ortaya çıkar. 88

89 Eğer kolinerjik aktivite bloke edilecek olursa normale yakın bir denge kurulur. Bu etki antikolinerjik etkili bir ilacın verilmesiyle sağlanabilir (Benztropin). Bu sefer de kolinerjik aktivitenin baskılanmasına bağlı belirtiler ortaya çıkar. Antikolinerjik ilaç verilmesine rağmen parkinson benzeri belirtiler devam edebilir. 89

90 * Atipik nöroleptiklerin, klasiklere göre ekstrapiramidal yan etkileri daha azdır, ancak daha güçlü antimuskarinik etkileri vardır. * Atipik nöroleptiklerin ekstrapiramidal yan etki oluşturabilme potensleri sırasıyla: 90

91 Nöroleptik ilaçlara karşı oluşan ölümcül reaksiyondur. Fenotiazinler ve butirofenoller ile tedavide nadir görülen bir sendromdur Ateş, kaslarda rijidite ve aknezi, bilinç bulanıklığı ve otonomik instabilite belirtileri ile karakterizedir. Ağır bir parkinsonizm tablosunu taklit eder Ölümcül olabilir, tanı konduğunda ilaç kesilmelidir Mekanik soğutma, kas gevşetici (dantrolen, diazepam) ve dopaminerjik agonistleri (bromokriptin) ile tedavi edilir. 91 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Nöroleptik Malign Sendrom 91

92 Tardif diskinezi özellikle yüzde, dudaklarda, istemsiz, tekrarlayan, yalama ve yutkunma hareketleridir. Nöroleptik tedavi başlandıktan aylar, yıllar sonra gelişebilir. İlaç bırakıldıktan sonra dahi oluşabilir. %20-40 sıklıkla gözlenir ve irreversibldir; antikolinerjiklerle tedavi edilemez. Tardiv diskinezi D2-reseptörlerinin uzun süre blokajına bağlı dopaminerjik hipersensitivite (reseptör upregülasyonu) sonucu gelişir. Özellikle 50 yaşın üstündeki hastalarda sıktır. Atipik nöroleptikler daha nadir tardif diskinezi oluştururlar. Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Tardiv diskinezi 92

93 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Antiadrenerjik, Antikolinerjik Özellikle klorpromazin ve ayrıca klozapin ile α-adrenerjik reseptör blokajı ile ortostatik hipotansiyon olur. Antimuskarinik (antikolinerjik) etki ile bulanık görme, ağız kuruluğu, idrar retansiyonu, konstipasyon oluşur (özellikle tiyoridazin, klorpromazin, daha az olarak klozapin). 93

94 * Özellikle risperidon ve klozapin serotonin reseptörlerini bloke eder. * Bunların parkinsonizm, akatizi ve tardif diskinezi gibi yan etki insidansları çok düşüktür. * Özellikle prometazin ve klorpromazin H1 histamin reseptörünü bloke eder. 94 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Antiseratonerjik, Antihistaminik 94

95 * Hipofiz bezinde D2-reseptör blokajı ile hiperprolaktinemi yaparlar. * Vücut ısısını düzenleyen merkezlere etki ile poikilotermi (ortama göre vücut ısısının değişmesi) yaparlar. * Fenotiazinler bazen tıkanma sarılığına yol açarlar. Bu durum dozdan bağımsızdır, alerjik mekanizmalarla oluşur. * Sedasyon ve kilo alma nöroleptiklerin yan etkileri arasındadır. * Nöroleptik malign sendrom nadir fakat çok tehlikeli idiosinkratik reaksiyondur. * Tedavisinde dantrolen ve bromokriptin kullanılır. 95 Nöroleptiklerin İstenmeyen Etkileri: Diğer 95

96 Kardiyotoksisite oluşturan tiyoridazin dışındakilerin yüksek doz toksisiteleri genellikle öldürücü değildir. Hipotansiyon oluşabilir, ancak sıvı tedavisine cevap verir. Konvulsiyon eşiğinin düşmesi sonucu nöbetlere neden olabilirler; bu durumun tedavisinde diazepam veya fenitoin kullanılır. 96 Nöroleptiklerin Toksisitesi: 96

97 97

98 98

99 99