KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

Bakteri, protozoa, mantar, kurt (helmint) veya virüslerin meydana getirdiği enfeksiyon veya tümoral (neoplastik) hastalıkların tedavisine kemoterapi; kullanılan kimyasal bileşiklere kemoterapötikler denir. İlk kez Paul Ehrlich tarafından ortaya atılmış latince kökenli bir kelimedir.

Tarihsel Gelişim 19.yy sonlarına kadar kullanılan ilaçların çoğunu mineraller ya da bitkisel kaynaklı ilaçlar oluşturmaktaydı. O dönemlerde kullanılan en önemli kemoterapötik maddeleri sıtma tedavisinde kullanılan “kinin” ve frengi’de kullanılan “civa” idi. İlk antibakteriyel maddeler Cu, Hg, Zn gibi metal tuzları, halojenler (özellikle iyot) ve fenollerdir. Ancak günümüzde bu bileşikler toksik etkileri fazla olduğu için haricen kullanılan antiseptikler sınıfına dahil edilmişlerdir.

Fenollerden sonra oksijenli su, ozon, borik asit, salisilik ve benzoik asit gibi bazı organik asitler, alkoller, formol gibi bileşikler de harici antiseptik bileşikler kullanılmaya başlanmıştır. 1907 yılında Paul Ehrlich, metilen mavisi veya trypan kırmızısının sıtma tedavisinde dahilen kullanılabileceğini (bu boyaların sadece hastalık etkeni olan mikropları boyadığını, buna karşılık memeli hücrelerinin boyamadığını farkederek) keşfetmiştir. Fakat Ehrlich’in esas başarısı 1909-1910 yıllarında frengi tedavisinde başarılı olduğunu bulduğu “Salvarsan” adlı organik arsenik bileşiği olmuştur. Böylece ilk sistemik etkili ilaçlar Ehrlich’le başlamıştır.

Salvarsan, Arsenamin ya da 606 adıyla bilinen ilk kemoterapötik ajan

Anti = karşı Biyos = yaşam Çeşitli mikroorganizmalar tarafından doğal olarak üretilen veya kimyasal sentez yoluyla elde edilen, diğer mikroorganizmaları öldüren veya çoğalmasını durduran maddelerdir.

1928 yılında, Alexander Fleming tarafından bulunan “Penisilin” ilaç tedavisinde yeni bir dönem açmıştır. Fleming, Staphylococcus aureus kültürlerinde çalışırken “Penicillum notatum” adıyla bilinen küfün bulaştığı bölgelerde bakteri üremediğini gözlemlemiş ve kültürden bu küfü izole ederek üretmiştir. Ürettiği küfün, insanda hastalık etkeni olan birçok bakteriyi öldürebilen bir bileşik olduğunu bulmuş ve “penisilin” adını vermiştir. Ancak Fleming tarafından izole edilen penisilin, saf olmaması ve dayanıksız olması nedeniyle uzun süre kullanılamamıştır.

Penicillium notatum

Penisillum ve aspergillus türleri içeren çeşitli mantarlar

Penisilin temel yapısı

1940 yılında Howard Florey ve Ernst Chain, penisilini saf olarak izole etmiştir ve bu bileşik özellikle 2. Dünya savaşı sırasında tifo ve paratifo hariç hemen hemen bütün gram(+) enfeksiyonlarda yaygın şekilde kullanılmıştır. Penisilinin bulunuşu antibakteriyel kemoterapötide antibiyotik çağının açılmasını sağlamıştır.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945 "for the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases" Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey 1/3 of the prize 1/3 of the prize 1/3 of the prize United Kingdom United Kingdom Australia London University London, United Kingdom University of Oxford Oxford, United Kingdom University of Oxford Oxford, United Kingdom b. 1881 (in Lochfield, Scotland) d. 1955 b. 1906 (in Berlin, Germany) d. 1979 b. 1898 d. 1968

1820-1945 Kinin izolasyonu ve sentezi (Pelletier) 1839 İyodun antiseptik etkisi 1860-1867 Fenolün antiseptik etkisi 1880 Civaklorürün antibakteriyel etkisi (Koch) 1907 Trypan kırmızısı (Ehrlich) 1909 Salvarsan (Ehrlich) 1928 Penicillum notatum (Fleming) 1932 Prontosil 1935 Sülfanilamid 1940 Penisilin izolasyonu (Florey ve Chain) 1944 Streptomisin 1945 Basitrasin, Trimetoprim 1946 PAS 1947 Kloramfenikol 1948 Tetrasiklinler 1952 Eritromisin 1959 Yarısentetik penisilinler 1968 Rifamisin 1972 Mikonazol

Kemoterapide Ana Prensip; kullanılan kimyasal maddenin hastalık etkeni organizmaya etki göstermesidir. Bakteri hücresi, memeli hücrelerinden yapısal olarak farklılık gösterir. Bakteri hücre membranında farklı olarak bir de “hücre duvarı” denen bir yapı bulunur. Bunu hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidrat-peptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu mantonun genişliği gram (+) bakterilerde 15-35 mm gram (-) bakterilerde 6-9 mm dir.

Mürein tabakası; - Hücreyi osmotik lizize karşı korur. - Hücreye şeklini verir. Bakteri hücre duvarında, NAM-NAG disakkaridleri kısa amino asit zincirleri ile çapraz bağlanarak peptidoglikan polimerini oluştururlar. N-acetyl glucosamine (NAG) ve N-acetyl muramic acid (NAM) iki şekerdir. NAM, sadece hücre duvarında bulunur, doğada başka yerde bulunmaz. Bir yan zincir aracılığıyla NAM moleküllerinden birbirine çapraz bağlarla bağlanarak birkaç katlı peptidoglikan polimeri oluşturur.

Örn; penisilinler, bakteri hücre duvarının yapımını önleyerek bakterinin ölümünü sağlar. Bazı antibiyotikler ise bakterilerde protein sentezini inhibe ederek etki gösterir ancak protein sentezini inhibe ederek etki gösteren antibiyotikler penisilinlere göre daha toksik bileşiklerdir.

Kemoterapötikler, vücut sıvılarında oluşturdukları konsantrasyonda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre iki gruba ayrılırlar. 1- Bakteriyostatik etki gösterenler; bakteri hücrelerinin gelişmesini önler, bakteriyi doğrudan öldürmezler (tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, makrolitler, mikonazol (fungustatik). 2- Bakterisit etki gösterenler; bakteri hücresini yok ederler (penisilinler, sülfonamidler, aminoglikozitler, vankomisin, florokinolonlar, amfoterisin (fungusit) Bazı bileşikler de bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu tür bileşiklere subinhibitör etkili bileşikler denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisit etki söz konusudur. Sadece bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır. .

MİK (Minimum İnhibitör Konsantrasyon) değeri ile antibiyotik etkiler kıyaslanır (g/ml). MİK değeri 1 g/ml’den az ise kuvvetli etki, MİK değeri 1-10 g/ml ise orta kuvvetli etki, MİK değeri 10 g/ml’den büyük ise zayıf etki kastedilmektedir.

Rezistans (Direnç) Direnç, bir bakterinin antimikrobiyal bir ajanın bakterisit veya bakteriyostatik etkisine karşı koyabilme yeteneğidir. Direnç gelişimi ve yayılımı genellikle gereksiz ve uygunsuz antibiyotik kullanımına bağlanmakla birlikte, antibiyotik direncinin yalnızca yaygın antibiyotik kullanımı sonucu değil, bakterilerin olumsuz çevre koşullarında yaşamını sürdürmek için kullandığı savunma sürecinin bir parçası olduğu da belirtilmektedir. Günümüzde tüm dünyada bir yandan hızla yeni ilaçlar geliştirilmekte iken, öte yandan bunlara süratle direnç kazanan mikroorganizmalarla oluşan enfeksiyonlar bildirilmekte ve sorunun boyutları giderek büyümektedir. Eğer bir bakteriye karşı saptanan antibakteriyel ilacın MİK değeri, ilaç için saptanan en yüksek serum ve doku konsantrasyonundan daha büyükse bakterinin bu ilaca karşı direnç kazanmış olduğunu gösterir. Genelde iki tip direnç vardır.

a-Doğal Direnç Bu tür direnç bakterinin temel özelliğidir ve ilaç kullanımı ile ilgisi yoktur, kalıtsal değildir. Mikroorganizmaların tür özelliği olarak ilacın hedefi olan yapıyı taşımamaları veya ilacın yapısal özelliği nedeniyle hedefine ulaşamamasının sonucudur. Örneğin, ilacın dış membrandan geçememesi nedeniyle gram(-) bakteriler vankomisine doğal olarak dirençlidirler. Ayrıca Pseudomonas aeruoginosa’ya karşı benzilpenisilin, E. coli’ye karşı da tetrasiklin duyarlı değildir. Direnç kendiliğinden oluşur. Bu durumda tedaviye başlamadan önce in-vitro duyarlık testleri (antibiyogram) yapılmalıdır.

b-Sonradan (kazanılmış) Direnç Bir ilacın ilk kullanımından sonra bakteride bir mutasyon görülür ve ilaçta doz aşımı olursa, yani ikinci kullanımında daha yüksek dozda ilaç verilmesi gerekiyorsa, bu durumda kazanılmış direnç ortaya çıkar. Sonradan oluşan bu direnç tipi oluşum hızına göre ikiye ayrılır: Tek basamaklı direnç (Streptomisin tipi) Çok basamaklı direnç (Penisilin,tetrasiklin tipi) Birçok mikroorganizmada, özellikle bakterilerde kromozomlarda oluşturdukları yeni oluşumlarla direnç ortaya çıkar. Buna kromozomal direnç denir. -

Bunun yanında kromozom dışında DNA bağımlı direnç de görülür Bunun yanında kromozom dışında DNA bağımlı direnç de görülür. Buna ekstrakromozomal direnç denir. Bu durum genetik materyalde oluşan değişimi simgeler. Bakterilerde oluşan bu direnç plasmitlerde bulunur. Oluşan bu dirençli plasmitlerle diğer bakteriler arasında bir taşınım ( transfer) söz konusu olur. Böylece antibiyotik direnci bir çok bakteri için yaygınlaşmış olur. Dirençli plasmit Genelde plasmit bir halkalı formda DNA molekülüdür. Bir veya birçok gen yanında saptanabilir. Rezistans-transfer-faktör (RTF aracılığı ile plasmitin hücrelerarası taşınımını sağlanır. Gram (-) bakterilerde bu taşınım konjügasyonla olur. Bu konjügasyon tek bakteriye özel olmayıp diğer bakterilere de kolayca transfer olur.

Çapraz direnç (paralel direnç) Birden fazla antibakteriyel bileşiğe olan dirençtir. Bakteri bir ilaca direnç kazanmışsa yapı olarak ona yakın tüm bileşiklere de aynı direnci gösterir. Aynı grup maddeler veya aynı etki mekanizmasına sahip ilaçlara karşı oluşan dirence denir (Çift taraflı çapraz direnç). Tek taraflı çapraz direnç ise aynı grup antibiyotiklerde görülür. Örneğin streptomisine gelişen direncin kanamisin grubuna gelişmesi (aminoglikozit antibiyotikler) veya penisiline gelişen direncin sefalosporin grubuna (Beta-laktam antibiyotikler) gelişmesi v.s gibi.

Antimikrobik Spektrum - Bir kemoterapötik ilacın mikroorganizma türleri üzerine olan etkisinin incelenmesi, o ilacın antimikrobik spektrumunu verir ve iki şekilde ifade edilir. - Geniş spektrumlu antibiyotikler ( birçok türe etkili) - Dar spektrumlu antibiyotikler (bir veya birkaç türe etkili).

Antibakteriyel Kemoterapötiklerin Etki Mekanizmaları Bakteri hücre duvarının sentezini inhibe etmek suretiyle etki; bakterisit etkilidirler. Hücre duvarı sentezini tamamlamış (gelişmiş) bakterilere etki etmezler (Penisilinler, Sefalosporinler, Basitrasin, Vankomisin). Hücre duvarının yapısı Mürein denilen peptid yapıda bir bileşikten oluşmaktadır. Görevi; sitoplazma içindeki yüksek osmotik basınca direnerek hücrenin bütünlüğünü korumaktır. Mürein sentezinde pentapeptid dalının ucunda D-alanil-D-alanin vardır. Penisilin ve sefalosporinler pentapeptid dalının ucundaki D-alanil-D-alanin yapısının “antimetaboliti” olduklarından peptid oluşumunu katalize eden transpeptidaz enzimini inhibe eder ve mürein sentezini bozarlar. Mürein sentezini tamamlayamayan bakteri hücresi parçalanır.

Sitoplazma membranının geçirgenliğini artırmak suretiyle etki; Sitoplazma membranı seçici geçirgen özellikte olup aktif transport yapar. Bu şekilde hem hücre içi basıncı 5-20 atmosfer civarında tutulmuş, hem de bakteri için gerekli maddeler içeri alınmış olur. Ayrıca, üzerinde solunum enzimlerini taşıyarak solunum işlevi, besinleri parçalayıcı enzimleri hücre dışına atıp daha sonra dış ortamda parçalanan besinleri hücre içine alarak da sindirim işlevini yürütür Deterjan özelliğe sahip yüzey aktif antibiyotikler sitoplazma membranının geçirgenliğini artırarak bakteri için fonksiyonel önemi olan bileşiklerin (amino asit, nükleotid, potasyum gibi) hücreden dışarı sızmasına neden olurlar ve bakterisid etki oluştururlar (polipeptid antibiyotikler, Amfoterisin). Gelişmesini tamamlamış bakterileri de öldürürler.

Ribozomlarda protein sentezini inhibe etmek süretiyle etki; Bakteri ribozomlarında yapılan protein sentezini bozarlar (tetrasiklinler, kloramfenikol, aminoglikozitler, makrolitler). Etki spektrumları geniştir. Bakteriyostatik, bakterisit etki gösterirler, genellikle memeli hücresindeki protein sentezini bozmazlar.

Bakteri genetik materyali üzerine etki (DNA ve RNA sentezini bozarak); genetik materyal içinde DNA sentezini veya DNA kontrolü altında yapılan RNA sentezini bozmak suretiyle etki gösterirler (Aktinomisinler, rifamisin, flusitozin). Bu ilaçlar memeli hücresine de etkili olduklarından sitotoksiktirler. Yani seçici etki göstermezler, bu nedenle de çoğu antibakteriyel amaçla kullanılmaz, Antineoplastik, Antiviral olarak kullanılırlar.

İntermediyer metabolizmayı bozmak suretiyle etki (sülfonamidler, isoniazid, PAS gibi); bakteri metabolizması için gerekli maddelerin sentezini bozarak etki ederler. Örn; bakteri, kendisi için gerekli folik asidi dışardan alamaz, kendisi sentezlemek zorundadır. Folik asidin ön bileşiği PABA (p-amino benzoik asit) dir. Bakteri, sülfonamitle karşılaştığında folik asit sentezinde PABA yerine sülfonamiti kullanır, folik asit sentezi yapılamaz, bakteri ölür. Memeli folik asidi dışardan alır, kendisi sentezlemez.

Hastane Enfeksiyonu (Nosokomiyal Enfeksiyon) Hastanelerde oluşan enfeksiyonlardır. Bu enfeksiyonlar, hastane mikrobiyal florası tarafından oluşturulur. Sitostatik tedavi gören hastalarda gelişen enfeksiyonlara da nosokomiyal enfeksiyon denir. Genelde bu enfeksiyon etkenleri MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus), MRKNS (Metisiline dirençli koagülaz negatif stafilokoklar), gram negatif enterik basillerden Klebsiella pneumoniae ve E. coli ayrıca Pseudomonas aeruginosa ve Candida albicans da hastane enfeksiyonuna neden olan etkenler arasında yer almaktadır.

Hastanelerdeki mikroplar toplum içinde edinilen mikroplara göre tedavisi daha zor enfeksiyonlara neden olmaktadır. Hastanelerde yoğun antibiyotik kullanımı nedeniyle pek çok antibiyotiğe dirençli mikropların bulunması, tedaviyi daha da zorlaştırmaktadır. Gereksiz ve aşırı antibiyotik uygulamaları hem hastalarda yan etkilerin ortaya çıkmasından hem de tedavi maliyetini artırmaktan başka işe yaramamaktadır. Bu nedenle doğru ve yeterli dozda antibiyotik kullanılmalıdır. Nosokomiyal enfeksiyonlarla mücadelede, genel hijyenik tedbirler yanında (dezenfektan ve sterilizasyon, kapalı alanın hava, döşeme ve kullanılan alet ve eşyanın dezenfeksiyonunun büyük önemi vardır. Ayrıca epidemi bölgelerinin özel önlemlerle karantina edilmesi önemlidir. Gerektiğinde büyük hastanelerin belli bölümleri de karantina edilebilir ve genel dezenfeksiyona tabi tutulur

Kemoproflaksi Bir patojen mikroorganizmaya karşı hastanın önceden korunması için verilen ilaca kemoproflaksi denir. Profilaktik kemoterapi doğru endikasyonlarda oldukça önemlidir ve oldukça büyük anlam taşır. Profilaksi üç amaçla yapılır. Enfeksiyon proflaksi: Seyahatlar sırasında endemik epidemi riski taşıyan bölgelerde çoğu zaman başvurulan yoldur. Çoğunlukla tropikal epidemilere karşı kemoterapi ile veya aşılama suretiyle oluşturulan profilaksi uygulanır. Rezidiv proflaksi: Akut romatizmal ateş veya AIDS vakalarıında Pneumocystis-carinii-pneumonie olaylarında kullanılan koruyucu kemoterapiye rezidiv proflaksi denir. Komplikasyon proflaksi: Akciğer, kalp, batın, kulak burun boğaz gibi organlardaki çeşitli açık ameliyatlar da operasyon önce ve sonrasında uygulanır. “Agranülositozisde glukokortikoit tedavisi; immünosupressif veya sitostatik tedavi sonrası kullanılan koruyucu kemoterapiye”, komplikasyon profilaksisi denir.

Kemoterapötiklerin Yan Etkileri Allerjik reaksiyonlar (özellikler anaflaktik şok), Nörolojik yan etkiler, GI bozukluklar, Barsak florasını bozarak süper enfeksiyona neden olurlar. (Barsaktaki yararlı mikroorganizmalar geniş spektrumlu antibiyotikler tarafından ortadan kaldırılır, patojen mikroorganizmalar artar ve yeni bir enfeksiyon oluşur. Nefrotoksik ve hepatotoksik etki, Kemik iliği depresyonu ve diğer hematolojik bozukluklar.

Kemoterapötik İlaçların Sınıflandırılması Hastalık etkeni olan mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre; Bakteriyostatik, Bakterisit. Etki mekanizmalarına göre, Orijinlerine göre Doğal kökenliler, Sentetik bileşikler. Kullanılışlarına göre, Antiseptikler (haricen), Sistemik kemoterapötikler (oral ve parenteral). Kullanım zamanına göre, Kemoprofilaktikler, Kemoterapötikler. Hastalık etkenine göre, Antibakteriyel ilaçlar, Antifungal ilaçlar, Antitüberküloz ilaçlar, Antiviral ilaçlar, Antihelmentik ilaçlar, Antineoplastik ilaçlar.

Yeni Antibiyotikler Oksazolidinonlar (Linezolid) Streptograminler (Kinupristin/Dalfopristin) Ketolidler (Telitromisin ve Ketromisin) Lipopeptidler (Daptomisin) Yeni Glikopeptidler (Dalbavansin,Oritavansin) Karbapenemler (Ertapenem) Glikolipodepsipeptidler (Ramoplanin) Peptit Deformilaz (PDF) İnhibitörleri Vikuron (LBM-415) Kinolonlar (WCK-771) Dihidrofolat Redüktaz İnhibitörleri (Iklaprim) Tetrasiklinler (Tigesiklin)

Bir antibiyotiğin taşıması gereken nitelikler 1. Geniş m.o spektrumuna karşı etkili 2. Bakteriostatik değil bakterisidal olmalıdır 3. Kolay direnç oluşturmamalıdır 4. Kullanım süresince, etki gücü değişmemelidir 5. Yüksek doz ve uzun kullanım süresinde dahi önemli bir yan etki oluşturmamalıdır 6. Antimikrobik gücü, kan, plazma, doku sıvısı, doku enzimleri ve eksudalar karşısında değişmemelidir.

7. Bütün yollardan aynı etkinlikle kullanılabilmeli; ağız yolundan verildiği zaman, parenteral uygulama kadar etkili olmalıdır 8. Suda iyi erimeli; sulandırılmış veya sulandırılmamış halde oda ısısında uzun süre bozulmamalı, etkisi azalmamalıdır 9. Emilim, dokularda dağılım, inaktive oluş ve vücuttan atılım özellikleri bakımından, kanda, dokularda, vücut sıvılarında, hücre içinde ve serebrospinal sıvıda, hızlı ve sürekli bakterisid etki sağlayacak şekilde olmalıdır.

1. Akciğer dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler Penisilin G, Ampisilin Tetrasiklin Eritromisin, Spiramisin Florokinolonlar 2. Kemik dokusuna girişi iyi olan antibiyotikler Metisilin Sefazolin Klindamisin, Linkomisin

3. İntraselüler penetrasyonu iyi olan antibiyotikler Tetrasiklinler Makrolitler Etambutol Kloramfenikol Rifampisin Florokinolonlar Klindamisin Trimetoprim

4. Barsaklardan emilmeyen ve mide sıvısında parçalanmayan antibiyotikler Aminoglikozidler: Kanamisin, Neomisin, Paromomisin Kolistin, Polimiksin B Vankomisin

5. Kan-beyin engelini aşabilen antibiyotikler Kolay Aşabilenler Kloramfenikol Ko-trimaksazol 3. Kuşak Sefalosporinler Florokinolonlar Yüksek Dozda Aşabilenler Penisilinler, Ampisilin Gentamisin Tüberküloz Menenjitte Kullanılanlar Rifampisin İzoniazid Streptomisin

6. İdrarla aktif şekilde atılanlar: Ampisilinler Sefalosporinler Aminoglikozidler Kolistin, Polimiksin B Ko-trimoksazol Kinolonlar 7. Safradan aktif şekilde atılanlar: Ampisilin Makrolitler Linkomisin Tetrasiklin Tiamfenikol