Deneyimsiz lenfosit üretimi Bağışıklık Sistemi dersi-8 Deneyimsiz lenfosit üretimi 2016-2017, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 13.03.2017 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn/#.WKr6DyjC7WU

1 B Lenfosit Gelişiminde Öz Antijeni Tanıyan Klonların Ayıklanması (B Merkezi Toleransı)

BHR kazanan tüm lenfositler arasından öz antijenlere bağlananlar öldürülür (negatif seçilme). Negatif seçilmeyenler olgunlaşma safhasını bitirir olgunlaşma

B Negatif Seçilimin Mekanizması Kemik iliği stromal hücreleri (retiküler hücre) AIRE geninin ifadesi yardımıyla genomdan tüm genlerini ifade eder ve proteinleri salgılar. Plazmadan gelen öz antijenler de çevrededir. B hücreleri içinde bulundukları öz antijen çorbasında ve sunulanlar karşısında BHR'lerini oto reaktivite açısından test eder. Bağlanılan öz antijen; 10-7M-10-12M afinite düzeyinde tanınmamalı ama, en az 10-4M düzeyinde tanıyabilmeli Başarısız hücreler yüksek oranındadır, AID geni yardımıyla apoptoza girerler. Debris, makrofajlar tarafından temizlenir. Başarılı hücreler IgD de yapar ve anerjik modda (felçli) dolaşıma boşalır. Öz antijeni 10-6M civarında zayıf tanıyanlar B1 olarak çıkar.

2 T Lenfosit Gelişiminde Öz Antijeni Tanıyan Klonların Ayıklanması (Timik Merkezi Tolerans)

αβ T hücre gelişim basamakları ve Merkezi Tolerans Uzun β zincir yapılır Pro T (çift negatif: CD4- CD8-) Pre T (çift negatif: CD4- CD8-) αβ THR tamam(çift pozitif: CD4+ ve CD8+). Şimdi pozitif seçilim MHC’yi tanıma tamam(tek pozitif: CD4+ veya CD8+). Şimdi negatif seçilim Olgun αβ T Kısa α zincir yapılır TRAFİK

THR'ler Öz MHC'ye Belirli Afinitede Bağlanma Açısından Kontrol Edilir ve Seçilenler CD4 veya CD8 kazanır. Pozitif Seçilemeyenler Öldürülür

T Pozitif Seçilimin Mekanizması Timik korteks-kortikomedullar epitel hücreler MHC-1 ve MHC-2 ile T hücrelerine bağlanmaya çalışır. MHC’lerden en az birine 10-6M civarında bağlanan T'ler yaşar. MHC-1'le başarılı olanlar CD8+ ve MHC-2 ile başarılılar CD4+ olur. Başarısız hücreler yüksek oranındadır ve apoptoza girer. Debris makrofajlar tarafından temizlenir.

Çift pozitif T hücresinin CD4+ veya CD8+ tek pozitif olmaya KARAR VERMESİ hangisine daha uygun bağlanılmasıyla ilişkilidir

THR kazanan tüm lenfositler arasından öz antijenlere bağlananlar öldürülür. Negatif seçilmeyenler olgunlaşma safhasını bitirir

T Negatif Seçilimin Mekanizması Timik epitelyal ve dendritik hücreler AIRE geninin ifadesi yardımıyla genomdan tüm genleri ifade eder, işler ve epitopları αβ-T hücrelere sunmaya başlar. THR'ler oto reaktivite açısından test edilir. Sunulan öz antijen 10-7M-10-12M afinite düzeyinde tanınmamalı ama, en az 10-4M düzeyinde tanınmalı Başarısız hücreler %98 oranındadır ve AID geni yardımıyla apoptoza girerler. Debris, makrofajlar tarafından temizlenir. Başarılı hücreler anerjik modda (felçli) dolaşıma boşalır. Öz antijeni 10-6M civarında zayıf tanıyanlar Treg ve Th17 olarak çıkar.

Lenfositlerde Afiniteye Bağlı Sinyal İletimi ve T düzenleyici Hücreler 3 Lenfositlerde Afiniteye Bağlı Sinyal İletimi ve T düzenleyici Hücreler

Lenfositler Gelişmeleri Esnasında Epitop Bilgilerini İçeriye Özgün Sinyal Molekülleri ile İletir

(gereğinde yangı sınıfını ve şiddetini yeniden düzenlerler) Düşük afinitede öz antijen tanıyabilen hücreler düzenleyici T hücrelere farklılaşır (gereğinde yangı sınıfını ve şiddetini yeniden düzenlerler) Normal afinite Düşük afinite Tdüz: Yangı engeller Th17: Yangı yaptırır

4 Periferdeki Deneyimsiz Edinsel Lenfositlerden Varsa Öz Antijeni Tanıyan Klonların Ayıklanması (Periferal Tolerans)

İnsan kanındaki lenfositlerin büyük çoğunluğu deneyimsizdir ve bunların %75'i T lenfositidir

Periferde Antijen Tanıyan Bir Deneyimsiz Lenfositin Eylemci Hale Dönüşmesi İçin Antijenin Zararlı Olduğuna Eşuyarımla (ikincil uyarı) İkna Edilmesi Gerekir (resimdeki örnek B lenfositi) Eşuyaran sinyali tehlikeyi bildirir

(resimdeki örnek B lenfositi) Antijenle birlikte Eşuyarım almayan deneyimsiz lenfositler öz veya masum antijene bağlanmışlar demektir, sonunda genellikle intihar ederler (resimdeki örnek B lenfositi) T düz

B hücrenin Periferal Toleransı 5 B hücrenin Periferal Toleransı

Deneyimsiz B2 hücresinin eşuyarım alma çeşitleri Tekrarlayan epitoplu antijeni tanıma (T bağımsız antijen) Komplemanla opsoninlenmiş antijeni eşzamanlı tanıma (T bağımlı antijen)

Deneyimsiz B2 hücresi eşuyarım almadan antijen tanırsa periferal toleransa uğrar FcR2b

T Hücrenin Periferal Toleransı 6 T Hücrenin Periferal Toleransı

Deneyimsiz T hücresinin eşuyarım alma çeşiti veya Makrofaj

Deneyimsiz T hücresi eşuyarım almadan antijen tanırsa periferal toleransa uğrar Düşük afiniteli CD28 ile yüksek afiniteli CTLA4 yarışması 1. 2. 3. (anerji) (IL10, TGF-beta sagılama)

Sitokin Sözlüğü-2 IL7= T ve B lenfosit gelişim hormonu IL2= T ve B lenfosit çoğaltıcı hormon IL17= Th17 aktifleyici IL13= Mukus salgılatıcı, dendritik hücre göç ettirici, tamirci IL5= Eozinofil çağrıcı ve aktifleyici

TERMİNOLOJİ Çapraz Sunum: Dışarıdan endozomal gelen antijeni sitozolik gibi sunmak. Veya, içeriden sitozolik gibi gelen antijeni endozomal gibi sunmak. PRR: Patojenlerdeki moleküler örgüleri tanıyan reseptörler Bağışıklık sisteminin stokları: IgG'ler B hücreleri içinde depolanarak ömrü 21 güne kadar uzar Lökositler venlerin lümen cidarına yapışarak depolanır Germline: Kromozomdaki orijinal DNA dizilimi Rekombinasyon: Yeniden düzenlenme Anerji: Felç. Antijene zayıf bağlanarak anerjik olan hücreler 2-3 haftaya kadar dolaşımda kalarak güçlü eşuyarım beklerler, sonra intihar ederler.

Örnek Soru-1 Aşağıdakilerden hangisi kompleman sisteminin işlevleriyle ilgisizdir? a) C3a kemoatraktandır b) C5a anaflatoksindir c) C3b opsonindir d) Hedef hücre membranında delik açar e) Lektin yolağı mannoza bağlanır

Örnek Soru-2 Aşağıdakilerden hangisi bakteriyel peptidoglikanları tanır? a) TLR 3 b) TLR7 c) FcR d) N-FMR e) TLR2