ERKEN DOĞUM ÖNLENEBİLİR Mİ? Prof. Dr. Feride Söylemez A.Ü.T.F Kadın Hastalıkları ve Doğum AD.

Erken Doğum Eylemi Prevalansı Tüm doğumların ortalama %11’i (% 5 - % 18) 32 - 36 hft: % 84 28 - 32 hft: % 10 < 28 hft: % 5

Primer Önleme Antenatal takipte risk faktörlerini belirleyip, önlem alma (örn: Alkol & ilaç bağımlılığı) Yardımcı üreme tekniklerinde transfer edilen embriyo sayısını sınırlama, multifetal gebelik redüksiyonu Antibiyotik tedavisi Progesteron desteği Serklaj

Primer Önleme Enfeksiyonların erken tanı ve tedavisi Apandisit, kolesistit, pnömoni, periodontal hastalıklar, pyelonefritis Genital traktus enfeksiyonları Bakteriyel vaginosis, N.Gonore, Klamidya Trakomatis, Üreoplazma ürealiticum Asemptomatik bakteriüri tedavi edilmelidir.

Profilaktik Antibiyotik Metaanaliz, 21 çalışma, 7847 kadın Semptomlu veya semptomsuz bakteriyel vaginosisi olan gebe kadınlar tarama yapılıp tedavi edilmişlerdir. < 37 haftada doğum veya EMR’nin azalmadığı, < 20 haftada tedavide 37. haftanın altında doğumun azalmadığı görülmüştür. Öyküsünde erken doğum olanlarda da BV taraması ve tedavisi erken doğumu azaltmamıştır. Cochrane 2013

Servikal Uzunluk > 30 mm erken doğum için düşük risk NST reaktif Dekolman ve enfeksiyon bulgusu yok Servikal dilatasyon ve effesman ilerlemiyor 20 - 30 mm erken doğum için orta risk Fetal fibronektin testi > 50 ng/ml ise erken doğum tedavisi < 20 mm erken doğum için yüksek risk

Servikal Uzunluk 22-24 hafta seçilmemiş gebelerde servikal uzunluk < 15 mm : %1,7 bulunmuştur. < 28 hafta doğumların %86‘sında, < 32 hafta doğumların %58’inde serviks 15 mm’nin altındadır. SMFM Consult series 2016

Servikal Uzunluk Servikal uzunluk 16 haftadan sonra ölçülmelidir. 24 haftadan sonra ölçüme gerek yoktur. Rutin servikal uzunluk sadece tekil gebeliklerde ve öyküsünde erken doğum olanlarda yapılmalıdır. Çoğul gebeliklerde rutin yapılması önerilmez. SMFM Consult series 2016

Servikal uzunluk ölçüm sıklığı Hasta yüksek riskli ise 14. haftada başlanabilir. Geçirilmiş konizasyon, erken II. trimester kaybı, tekrarlayan II. trimester kaybı Tarama sıklığı >30mm: 2 haftada bir kontrol 25 - 30mm: haftalık kontrol 9

Servikal uzunluk ölçüm sıklığı Önceki gebelikte serklaj konulan hastalarda bu gebelikte progesteron tedavisi alırken 16. gebelik haftasından sonra serviks ölçümünün yararı gösterilmiştir. Laughan SK ve ark. AJOG 2014 10

Serklaj < 24 haftada tekil gebeliklerde serviks 25mm’den kısa tespit edilirse, daha önce erken doğum öyküsü olan gebelere serklaj uygulanabilir. Uygulama ile neonatal morbidite-mortalite azalır (RR 0.64 %95 CI 0.45-0.91 ), 35 haftadan önce doğum azalır (RR 0.70 %95 CI 0.55-0.84). Berghella V. 2012

Serklaj EDE öyküsü yoksa kısa serviks ve çoğul gebeliklerde serklajın faydası gösterilememiştir. İkizlerde ise serklajın erken doğumu artırdığı bildirilmiştir. Trakelektomi yapılan hastalara gebeliğin 10- 14.haftasında transabdominal serklaj koyulabilir. Serklaj sonrası yatak istirahati ve hareket kısıtlaması önerilmez. ACOG 2014

Servikal pesser < 25 mm servikal uzunluk tespit edilen gebeler 385 hasta, randomize 1:1 oranında pesser uygulaması ve bekleme tedavisi < 28 hafta doğumlar : %2 ye karşın %8 < 34 hafta doğumlar: %6 ya karşın %27 Goya M, Lancet 2012 Servikal pesser uygulaması için yeterince kanıt yok... ACOG Practice Bulletin 2014

Servikal pesser Kısa serviks mevcudiyetinde tekil veya çoğul gebeliklerde, çok merkezli randomize kontrol çalışmalarda bekleme tedavisi ve pesser arasında fark bulunamamıştır. K. Nicolaides, NEJM 2016 , AJOG 2016

Progesteron Maternal Fetal Medicine Units Network çalışması Daha önce < 37 hfda spontan doğum öyküsü olan 459 hasta, 16-20 haftadan 36 haftaya kadar: 17α hidroksi progesteron kaproat, 250 mg IM Plasebo < 37 hf doğum: %36 vs %55 (RR: 0.66 %95 CI 0.54-0.81) < 35 hf doğum: %21 vs %31 (RR: 0.67 %95 CI 0.48-0.93) < 32 hf doğum: %11 vs %20 (RR: 0.58 %95 CI 0.37-0.91) Spoong CY, Am J Obstet Gynecol 2005

Progesteron Brezilya Çalışması 142 kadın Daha önce spontan erken doğum, profilaktik serklaj veya uterin malformasyon Günlük 100 mg vaginal supp 24-34 gebelik haftalarında < 37 hf doğum: %14 vs %29 < 34 hf doğum: %3 vs %19 de Fonseca EB, Am J Obstet Gynecol 2003

Progesteron < 35 hf doğum: %25 < 37 hf doğum: %40 Randomize çalışma 659 kadın Spontan erken doğum öyküsü Günlük 90 mg progesteron jel veya plasebo 18-23 ile 37 gebelik haftaları arası < 35 hf doğum: %25 < 37 hf doğum: %40 Progesteron uygulaması erken doğum riskini ciddi oranda azaltmamaktadır O’Brien JM, Ultrasound Obstet Gynecol 2007

Progesteron Randomize kontrollü çalışmaların metaanalizine göre (36 çalışma, 8523 kadın) progesteron kullanımının daha önce erken doğum öyküsü veya kısa serviksi olan kadınlarda erken doğumu azalttığı (RR 0.31 , 95% CI: 0.14-0.69) gösterilmiştir. Progesteronun uygulama yolu ve dozu açısından anlamlı fark gözlenmemiştir. Cochrane 2013

Erken Doğumu Önlemede Progesteron: Erken doğum öyküsü Transvajinal ultrason ile kısa serviks SMFM Publications Committee, Vincenzo Berghella. Am J Obstet Gynecol.2012 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol 2012

Klasik spontan erken doğum tanımına ilave olarak; 16-24. gebelik haftalarında servikal yetmezlik veya intrauterin ölüm öyküsü olanlarda erken doğum riski artar Am J Obstet Gynecol 2007 JAMA 2011

Klasik spontan erken doğum tanımına ilave olarak; Bir önceki gebeliğinde erken doğum şartlarının belirsiz olduğu, örn spontan (EMR ile) veya kanama nedeni ile endike olduğu durumlar Ampirik progesteron TVUS ile serviks boyu takibi Laughon SK, ve ark. Am J Obstet gynecol 2014 Ananth CV, ve ark. Am J Obstet Gynecol 2006 İlk gebelik ikiz ise ve gebelik özellikle <32 haftada sonlanmışsa gelecek tekil gebelikte de spontan doğum riski artmaktadır. Schaaf JM , ve ark. Am J Obstet Gynecol 2012

Progesteron tedavisi başlama zamanı Kısa servikste (<20 mm) vajinal progesteron : 20-24 haftada başlanması faydalıdır. Hassan SS, ve ark. UOG 2011 Fonseca EB, ve ark. N Engl J Med 2007

17-OH progesteron tedavisinde progresif servikal kısalık Progesteron tedavisine devam edilmeli, 23hafta 6gün gebelik haftasının altında serklaj yapılmalıdır. 17-OH progesteron veya vajinal progesteron tedavilerinden hangisinin seçilmesi gerektiği klinik çalışmalarda netleşmemiştir. IAMS JD. Obstetrics and Gynecol 2014

Çoğul gebelikler Çoğul gebeliklerde < 37 hft doğum; İkizlerin %50’si Üçüzlerin %75‘i Önemli olan çoğul gebeliği önlemektedir. Servikal uzunluk değeri erken doğum için kesin değildir. Progesteron ikiz veya üçüz gebeliklerde erken doğum riskini serviks kısa bile olsa azaltmaz. Serklaj da kısa serviks ve çoğul gebeliklerde erken doğum için risktir. Bergella V Obstet Gynecol 2005 Norman JE, Lancet 2009 Honest H, J Obstet Gynaecol 2004 Liem S, Lancet 2013

Çoğul gebelikler, Metaanaliz: Çoğul gebeliklerde progesteronun PTD’u önlemede etkisi yok… RR: 1.16, % 95 CI 0.89–1.51 (3 çalışma) Plaseboya göre antenatal tokoliz gereksiniminde azalma RR: 0.75, % 95 CI 0.57 – 0.97 (1 çalışma) Norman JE et al. Lancet 2009 Dodd JM, et al. Obstet Gynecol 2008 .

Progesteron Çoğul gebeliklerde rutin progesteron kullanımı 24.,28. ve 37. hafta altında erken doğumu azaltmaz, neonatal mortalite ve morbiditeyi düzeltmez. İkiz gebeliklerde toplam olumsuz fetal sonuçları artırdığı görülmüştür. Sotiriadis A ve ark. Ultrasound Obstet Gynecol 2012 Dodd JM., Cochrane 2013

Progesteron, Metaanaliz: Vajinal progesteronun ikiz gebelik ve kısa serviks birlikteliğinde preterm doğumu (<33 hafta), RDS, neonatal ölümü azalttığı öne sürülmüştür. İ.M. 17- α OH progesteron kaproat’ın herhangi bir etkisi gösterilememiştir. Romero R et al. UOG 2017 Jarde A et al. BJOG 2017

Asemptomatik Kısa Serviks Çok merkezli, randomize, çift kör çalışma, 458 kadın Asemptomatik, sonografik kısa serviks (10-20 mm), 20-24 hafta Vajinal progesteron jel (n=235)/ plasebo (n=223) < 33 gebelik haftasında erken doğumda %45 azalma ve daha iyi yenidoğan sonuçları Hassan SS, Romero R, ve ark; PREGNANT Trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011

Asemptomatik Kısa Serviks 5 plasebo kontrollü randomize çalışma (775 gebe) Vajinal progesteron ile Preterm doğum <28, <33 ve <35 için RR= 0.50, 0.58 ve 0.69 Neonatal mortalite ve morbidite için RR: 0.57 (%95 CI 0.40-0.81) Yeni doğan yoğun bakım yatış için RR: 0.75 (%95 CI 0.59-0.96) Romero R, Am J Obstet Gynecol 2012

Asemptomatik Kısa Serviks Progesteronun 90-100-200 mg/gün dozları arasında yararı açısından fark bulunamamıştır EDE öyküsü olanlarla olmayanlar arasında sağlanan yarar açısından anlamlı fark saptanmamıştır. Servikal uzunluk <10 mm, 10-20 mm, 21-25 mm arasında sadece 10-20 mm arasında olanlarda sağladığı yarar açısından anlamlı fark saptanmıştır. Romero R., ve ark Am J Obstet Gynecol 2012

OPTIMUM: Çok merkezli randomize çift kör çalışma Vajinal progesteronun erken doğumu önlemede ve yeni doğan şartlarını iyileştirmede 2 yıllık takip sonucunda çocuk için faydası saptanmamıştır. Norman J.E. The Lancet 2016

Vajinal Progesteron, Metaanaliz OPTIMUM çalışması da dahil Vajinal progesteronun serviksi <25mm olan tekil gebeliklerde erken doğumu ve neonatal morbidite/mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Romero et al. UOG 2016

Durdurulmuş Erken Doğum Eyleminde Progesteron Kullanımı Progesteron kullanımının yararı gösterilememiştir. Rozenberg P., Am J Obstet Gynecol 2012 İki küçük çalışma grubunda ise doğum süresini bir miktar arttırdığı gösterilmiştir. Facchinetti F., Am J Obstet Gynecol 2012 Borna S., Aust N Z J Obstet Gynecol 2008

Sekonder Önleme Tokoliz Antibiyotik Tedavisi Acil serklaj

Başlangıç Değerlendirme: Maternal ve fetal bulgular Vital bulgular Uterus kontraksiyonları Obstetrik ve medikal anamnez Erken doğum belirti ve semptomları Abdominal ve spekulum muayenesi Uterin kanama Fetal membranlar Servikal uzunluk Rektovajinal ve idrar kültürü Obstetrik USG Vajinal muayene (P. Previa ve EMR dışlanmalı)

Erken Doğum Eyleminde Tanı Ağrılı regüler uterus kontraksiyonları (20 dakikada en az 4 veya 60 dakikada 8) ile beraber membran rüptürü veya 1-3 cm servikal dilatasyon veya %50’nin üstünde efasman Servikal dilatasyon ve efasmanın seri muayenelerde artması Guidelines Perinatol Care 2002

Erken Doğum Eylemi Erken doğum tehdidinde %30 spontan düzelir %10’u 7 gün içinde doğar Erken doğanların çoğunda travay ilerlemiştir. Medikasyon faydasızdır. Düzenli uterus kontraksiyonlarına karşılık servikal değişiklik artmıyorsa yapılan çalışmalarda 37 hafta altı doğum oranı %18, 2 hafta içerisinde doğum %3 olarak bildirilmiştir

Hangi gebelik haftasında erken doğum eylemi önlenmelidir? Üst sınır 34 hafta iken, Alt sınır tartışmalı 20 hafta üstü? Goldenberg Obstet Gynecol 2002

Tokoliz kontrendikasyonları İntrauterin ölüm Fetal anomali Güven vermeyen fetal testler Ciddi intrauterin gelişme geriliği Ciddi preeklampsi ve eklampsi Maternal hemoraji Koryoamniyonitis

Tokolizin amacı Perinatal morbidite ve mortaliteyi azaltan kortikosteroid tedavisinin etkinliği için doğumu 48 saat geciktirme Anneyi uygun merkeze bir sevk edebilme Gebelik süresi uzatılırken erken doğuma yol açabilen hastalıkların tedavisi (pyelonefritis veya abdominal cerrahi…)

Yatak istirahati, hidrasyon ve sedasyon 1266 kadında yapılan randomize çalışmada yatak istirahatının normal aktiviteye göre EDE’yi önlemede fayda ve zararı gösterilememiştir. Cochrane Database 2004 İkiz gebeliklerde de rutin hastaneye yatırılıp istirahat gebeliği uzatmaz

İlaç Seçimi İlk tercih > 32 haftada Nifedipin < 32 haftada İndometazin İkinci tercih > 32 hafta üzerinde beta adrenerjik reseptör agonistleri Atosiban (?)

Antibiyotik kullanımı Antibiyotik tedavisinin erken doğum eyleminin tedavisinde faydası yoktur Cochrane Database 2002

Servikal Serklaj Acil serklaj uygun vakalarda gebelik süresini uzatabilir, yenidoğan yaşam şansını artırır. Daskalain G Obstet Gynecol 2006 Ehsanipoor RM ve ark. Obstet Gynecol 2015

TEŞEKKÜRLER