Çocuklarda Renal Replasman Tedavilerinde Antikoagülasyon Prof. Dr. Dinçer Yıldızdaş Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Yoğun Bakım Bilim Dalı 03-06 Ekim 2012 - İzmir

Devamlı Renal Destek Tedavisinin Amacı Diğer organların desteklenmesi Böbrek fonksiyonlarının sağlanması

RRT’de neden antikoagülasyon? Ekstrakorporeal devrenin bütünlüğünü korumak RRT dozunu maksimal uygulayabilmek Pıhtılaşmaya bağlı kan kayıplarını azaltmak Hemşire iş yükünü azaltmak Maliyeti azaltmak

RRT’de Koagülasyonu Etkileyen Faktörler Hastaya ait özellikler Normal Böbrek yetmezliği Anormal trombositler Üremik toksinler Üremik plazma Koagülopati İnfeksiyon, sepsis, şok ve MOF gibi doku hasarına, iskemiye, inflamasyona neden olan durumlar, Koagülopatiler (karaciğer yetmezliği,trombositopeni, HIT, protein C ve S azlığı, AT III eksikliği) Antikoagülan ajan kullanımı

RRT’de Koagülasyonu Etkileyen Faktörler EC devreye ait özellikler Santral venöz kateter Çapı, yerleşim yeri, materyel Kan akımı (hızı, türbülansı) Membran materyali ve konfigürasyonu Devreye ait alarmlar nedeni ile sistemin sık durdurulması Kanın viskositesi – hastadan sıvı uzaklaştırma hızı, dilüsyon bölgesi (pre or post)

Sürekli RRT uygulanan hastalarda filtre değiştirme gerekçeleri Brophy PD, et al. Multi-centre evaluation of anticoagulation in patients receiving continuous renal replacement therapy (CRRT). Nephrol Dial Transplant 2005;20:1416-1421

Renal replasman tedavisinde filtrede tıkanmaya yol açan faktörler -Hasta ile ilgili faktörler -Koagülasyon sisteminin aktivasyonu - Doğal antikoagülan aktivitesi ( ATIII, Protein C, S, TFPİ ) -Trombosit sayısı -Hemotokrit düzeyi -Hemofiltrasyon hemşiresi veya teknisyeni ile ilgili faktörler -Alarm-cevap zamanı -Deneyim -Filtre ve uygulanan tadavi ile ilgili faktörler

Renal replasman tekniğinde Filtrede Tıkanmaya yol açan faktörler -Uygulanan tedavi seçeneği ( CVVHDF, CAVHDF ) -Kan akım hızı,UF akım hızı -Filtrenin filtrasyon fraksiyonu, yüzey alanı -Filtrenin yapısı -Kateter ile ilgili faktörler -Uzunluk, çap -Kateterin pozisyonu

RRT’de Yetersiz/Uygun olmayan Antikoagülasyonun Etkileri Tedavi etkinliğinin azalması Tedaviye ara verilmesi Maliyet artışı– sık filtre değişimi Hemşire iş gücünün harcanması İş yükünün artışı Hasta güvenliğinin azalması Gereksiz kan kayıpları Gereksiz sıvı kayıpları Effective anticoagulation is essential during CRRT to optimize fluid and/or solute removal and filter longevity. Ineffective anticoagulation may result in repeated treatment interruptions, thereby decreasing the effectiveness of the therapy, increasing costs, and causing blood loss in patients and frustrations for nursing staff. 9 9

İdeal Antikoagülasyonun Özelliği En iyi anti-trombotik aktivite ile en az kanamaya en az sistemik etkiye neden olmalı Ucuz olmalı Yarı ömrü kısa olmalı Etkisi geriye döndürülebilmeli Monitorize edilmesi kolay olmalı 10

RRT’de Kullanılan Antikoagülanlar Knowing the coagulation cascade will help us understand which pathway and where a specific anticoagulant works as well how the clinician can measure its effectiveness. 11 11

Antikoagülasyon Şeçenekleri Antikoagülasyon kullanmama Unfraksiyone heparin DMA Heparin Sitrat Prostaglandinler - PGI2, PGE1 Danaparoid r-Hirudin Argatroban

Antikoagülasyonsuz Ciddi koagülopati varlığında tercih edilebilir PLT< 50000/mm3, INR >2.0, aPTT > 60 sn Aktif kanama / 24 saat içerisinde aktif kanama Ciddi KC yetmezliği / KC transplantasyonu Kısa filtre ömrü (ciddi koagülopati yoksa 6-18 saat) RRT sırasında sık sistem çalışmayan dönemler Hemşire iş yükünün artışı Maliyet artışı

Heparin

Heparin Etki Mekanizması: AT-III veya heparin binding protein I’e bağlanarak yapar Antithrombin III aktivasyonu  < thrombin, F IX ve X 15

Standart Heparin Standart heparin RRT’de en sık kullanılan antikoagülandır. Antitrombin’in etkisini 1000 kat arttırır. Faktör IIa (trombin) ve FXa’yı inhibe eder

İdeal Antikoagülan ? Ucuz olmalı 10 flakon: 68.14 TL Yarı ömrü kısa olmalı Etkisi geriye döndürülebilmeli Monitorize edilmesi kolay olmalı 17

İdeal Antikoagülan ? Ucuz olmalı Yarı ömrü kısa olmalı Etkisi geriye döndürülebilmeli Monitorize edilmesi kolay olmalı 18

Standart Heparin Standart heparin kandan böbrek yoluyla uzaklaştırılır Yarı ömrü 90 dakikadır Böbrek yetersizliğinde 3 saate kadar uzayabilir

İdeal Antikoagülan? Ucuz olmalı Yarı ömrü kısa olmalı Etkisi geriye döndürülebilmeli Monitorize edilmesi kolay olmalı 20

İdeal Antikoagülan ? Ucuz olmalı Yarı ömrü kısa olmalı Etkisi geriye döndürülebilmeli Monitorize edilmesi kolay olmalı 22

Etkisi ACT veya PTT ile ölçülür

Standart Heparin - Avantajları Ucuz Yaygın kullanım Kullanımı kolay Monitorize etmesi kolay Etkinliği geri döndürülebilir

Standart Heparin - Dezavantajları Karmaşık farmakokinetik: Aynı dozda kişisel farklılık fazla, sabit doz kulanılamaz, doz ayarı gereklidir Heparin direnci Yan etkiler

Standart Heparin - Yan Etkiler -Kanama (%5-26) -Major %0.2 – 5.3 -Ölümle sonlanan kanama %0.8 -Trombositopeni ( 5 –14 günden sonra ortaya çıkar ) -Erken görülen iyi prognoza sahip -HIT IgG ilişkili immün tip ( %0 –2.8 ) -Cilt nekrozu -Alopesi -Allerjik reaksiyonlar Joannidis M, et al. Enoxaparin vs. unfractionated heparin for anticoagulation during continuous veno-venous hemofiltration: a randomized controlled crossover study. Int Care Med 2007:33:1571-79

Standart Heparin - Protokolü Başlangıç ACT düzeyi >200 sn veya aPTT > 60 sn veya PT-INR 2.5 katından uzun, veya trombosit sayısı < 50.000/mm3 ise heparin başlanmamalıdır Koagülopati yoksa (ACT < 180 sn veya aPTT < 60 sn) 10 ünite/kg İntravenöz heparin yapılır Yirmi dakika sonra ACT veya aPTT düzeyine tekrar bakılır (filtre sonrası mavi porttan örnek alınır)

Standart Heparin - Protokolü Hedef ACT düzeyi 180-220 sn, PTT düzeyi 60-80 sn olmalıdır Yükleme dozundan sonra 10 ünite/kg/saat heparin infüzyonu başlanır Aktive pıhtılaşma zamanı izlemi yapmak olası ise ilk bir saat ACT her 20-30 dakikada bir kontrol edilmelidir Heparin doz her değişikliğinden bir saat sonra ACT veya aPTT düzeyi kontrol edilmelidir

Standart Heparin - Protokolü Dengeli heparin infüzyon hızına ulaşıldığında ACT veya aPTT izlemi dört saatte bir yapılmalıdır Her devre değişikliğinden veya kan transfüzyonundan 20 dakika sonra ACT veya aPTT kontrolü yapılmalıdır

Standart Heparin - Protokolü ACT düzeyi (sn) PTT düzeyi (sn) Heparin dozu 180-220 60-80 Hiçbir şey yapma > 220 > 80 Heparini bir saat kes Bir saat sonra dozu % 10 azaltarak başla < 180 < 60 İnfüzyon hızını % 10 artır

Düşük moleküler ağırlıklı heparin AVANTAJLAR: Farmakokinetik daha güvenilir Antikoagülan etki daha güvenilir HIT daha az

Düşük moleküler ağırlıklı heparin DEZAVANTAJLAR: Hızlı etkili antidot yok Düzeyi izlemek zor Biyolojik yarı ömürleri 2-4 kat daha uzun (sc.injeksiyondan sonra 3-6 saat) Birikim riski var renal klirens minimal filtre klirensi Daha masraflı

Düşük moleküler ağırlıklı heparin Halen ülkemizde bulunan DMAH preperatları -Nadroparin (Fraxiparine) -Dalteparin (Fragmin) -Enoxoparin (Clexane) -Parnaparin (Fluxum) 33

Düşük moleküler ağırlıklı heparin dozu Hedef: anti-Xa (0.25-0.35 U/ml) 34

Düşük moleküler ağırlıklı heparin Filtre ömründe fark yok Kanama riskinde fark yok

Heparine Bağlı Trombositopeni Prostaglandin infüzyonu Rekombinan hirudin (r-hirudin) Direkt trombin inhibitörü

Sitrat Antikoagülasyonu Citrate: anticoagulant and buffer Citrate is both an anticoagulant and a buffer, and for this reason it can be difficult to use and understand. Sodium citrate, administered before the filter, chelates calcium. The associated regional hypocalcemia in the filter inhibits the generation of thrombin. Citrate is partially removed by filtration or dialysis, and the remaining amount is rapidly metabolized in the citric acid (Krebs) cycle - especially in the liver, muscle and renal cortex - while the chelated calcium is released and the lost calcium is replaced. Systemic coagulation is unaffected. For anticoagulation, the citrate dose is adjusted to blood flow to attain an ionized calcium concentration <0.4 mmol/l in the filter; the lower the calcium concentration, the higher the degree of anticoagulation. Some protocols use a fixed dose of citrate in relation to blood flow according to an algorithm, and target such doses at about 3 mmol citrate/l blood flow . Other protocols measure postfilter ionized calcium and adjust the citrate dose, which complicates the intervention but optimizes anticoagulation [13,38]. While the anticoagulant strength of the citrate solution depends on the citrate concentration, the buffer strength depends on the proportion of strong cations in the fluid counterbalancing the citrate anion. One micromole of trisodium citrate provides the same buffer as 3 mmol sodium bicarbonate, assuming the citrate is completely metabolized. In some solutions, however, hydrogen is used instead of sodium for some of the cation. Hydrogen (citric acid) does not act as a buffer. For example, in the ACD-A solution (citrate dextose) that is used in many protocols, 30% of the cations consist of hydrogen. The buffering capability of this solution is thus lower than when a pure trisodium citrate solution is used. In our view, the Stuart concept of acid-base provides an easier way to understand the buffering effect of citrate for those familiar with the concepts. After metabolism of citrate, the remaining sodium increases the strong ion difference (SID) 37

Sitrat Antikoagülasyonu İntrensek yol XII XIIa Ekstrensek yol XI XIa IX VIIa VII IXa VIII Ca++ Tissue factor X Xa Citrate: anticoagulant and buffer Citrate is both an anticoagulant and a buffer, and for this reason it can be difficult to use and understand. Sodium citrate, administered before the filter, chelates calcium. The associated regional hypocalcemia in the filter inhibits the generation of thrombin. Citrate is partially removed by filtration or dialysis, and the remaining amount is rapidly metabolized in the citric acid (Krebs) cycle - especially in the liver, muscle and renal cortex - while the chelated calcium is released and the lost calcium is replaced. Systemic coagulation is unaffected. For anticoagulation, the citrate dose is adjusted to blood flow to attain an ionized calcium concentration <0.4 mmol/l in the filter; the lower the calcium concentration, the higher the degree of anticoagulation. Some protocols use a fixed dose of citrate in relation to blood flow according to an algorithm, and target such doses at about 3 mmol citrate/l blood flow . Other protocols measure postfilter ionized calcium and adjust the citrate dose, which complicates the intervention but optimizes anticoagulation [13,38]. While the anticoagulant strength of the citrate solution depends on the citrate concentration, the buffer strength depends on the proportion of strong cations in the fluid counterbalancing the citrate anion. One micromole of trisodium citrate provides the same buffer as 3 mmol sodium bicarbonate, assuming the citrate is completely metabolized. In some solutions, however, hydrogen is used instead of sodium for some of the cation. Hydrogen (citric acid) does not act as a buffer. For example, in the ACD-A solution (citrate dextose) that is used in many protocols, 30% of the cations consist of hydrogen. The buffering capability of this solution is thus lower than when a pure trisodium citrate solution is used. In our view, the Stuart concept of acid-base provides an easier way to understand the buffering effect of citrate for those familiar with the concepts. After metabolism of citrate, the remaining sodium increases the strong ion difference (SID) Ca++ V Prothrombin Trombin Fibrin XIIIa Fibrinojen Cross linked fibrin 38

Sitrat Antikoagülasyonu Koagülasyon kaskadındaki iyonize kalsiyumu bağlar  filtrede iyonize kalsiyum azalır  filtrede pıhtı oluşumunu inhibe eder Santral venöz dolaşıma karışması ve sistemik olarak karaciğer, kas ve böbreklerde metabolize olması ve kalsiyum infüzyonu ile etki sonlanır Citrate: anticoagulant and buffer Citrate is both an anticoagulant and a buffer, and for this reason it can be difficult to use and understand. Sodium citrate, administered before the filter, chelates calcium. The associated regional hypocalcemia in the filter inhibits the generation of thrombin. Citrate is partially removed by filtration or dialysis, and the remaining amount is rapidly metabolized in the citric acid (Krebs) cycle - especially in the liver, muscle and renal cortex - while the chelated calcium is released and the lost calcium is replaced. Systemic coagulation is unaffected. For anticoagulation, the citrate dose is adjusted to blood flow to attain an ionized calcium concentration <0.4 mmol/l in the filter; the lower the calcium concentration, the higher the degree of anticoagulation. Some protocols use a fixed dose of citrate in relation to blood flow according to an algorithm, and target such doses at about 3 mmol citrate/l blood flow . Other protocols measure postfilter ionized calcium and adjust the citrate dose, which complicates the intervention but optimizes anticoagulation [13,38]. While the anticoagulant strength of the citrate solution depends on the citrate concentration, the buffer strength depends on the proportion of strong cations in the fluid counterbalancing the citrate anion. One micromole of trisodium citrate provides the same buffer as 3 mmol sodium bicarbonate, assuming the citrate is completely metabolized. In some solutions, however, hydrogen is used instead of sodium for some of the cation. Hydrogen (citric acid) does not act as a buffer. For example, in the ACD-A solution (citrate dextose) that is used in many protocols, 30% of the cations consist of hydrogen. The buffering capability of this solution is thus lower than when a pure trisodium citrate solution is used. In our view, the Stuart concept of acid-base provides an easier way to understand the buffering effect of citrate for those familiar with the concepts. After metabolism of citrate, the remaining sodium increases the strong ion difference (SID) 39

Rejyonel Sitrat Antikoagülasyon Klinik Endikasyonlar Kanama riski yüksek durumlar Yakın zamanda cerrahi ve/veya travma Aktif veya yakın zamanda mukozal kanama İntrakranyal lezyonlar Üremik perikardit Malign hipertansiyon Ciddi koagülopati HIT Hiperkalsemi To prevent clotting of the extracorporal circuit during CRRT, anticoagulation is required for a long period of time. Unfractionated or low molecular weight heparin are generally used., however, Many critically ill patients cannot tolerate prolonged systemic anticoagulation because of: Bleeding risks due to: recent surgery or trauma o haemorrhagic diathesis o mucous ulceraties o intracranial laesions o uremic pericarditis o severe diabetic retinopathy o malignant hypertension o uncontrolable coagulopathy • Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis (HITT). It should be noted that patients with HITT need some form of systemic anticoagulation since HITT is associated with a pro-coagulant state [12]. • Hypercalcemia. Since plasma calcium falls if calcium is not infused separately, citrate hemo(dia)filtration is the renal replacement therapy of choice in a patient with hypercalcemia. Guidelines for regional anticoagulation with citrate in continuous hemofiltration, H.M. Oudemans-van Straaten, in cooperation with the Nephrology and Intensive Care Committee of the NVIC 40 40

Sitrat - Protokolü Diyalizat solüsyonu kalsiyum içermemelidir Antikoagülasyon yöntemi olarak “sitrat” seçilmelidir Hastanın ağırlığına göre kan akım hızı belirlenmelidir Cihaz kan öncesi pompasının hızını, belirlenmiş olan kan akım Hızına göre otomatik olarak ayarlar (3 mmol/L sitrat içeren solüsyon kullanıldığında kan öncesi pompası (PBP) hızı, kan akım hızının yaklaşık 1.5 katı)

Sitrat - Protokolü Tercihen santral yoldan verilmek üzere kalsiyum infüzyonu hazırlanır. % 10 kalsiyum glukonat 50 mL hazırlanır ve infüzyon hızı 10 mL/saat olarak ayarlanır Sitrat antikoagülasyonu başlandıktan 30 dakika sonra filtre sonrası mavi porttan alınan kan örneğinde filtre sonrası iyonize kalsiyum (FSiCa) ve arteryel kan gazında hastanın iyonize kalsiyum (HiCa) düzeyleri kontrol edilir FSiCa düzeyi 0.25-0.35 mmol/L, HiCa düzeyinin 0.9-1.1 mmol/L olması hedeflenmelidir FSiCa ve HiCa düzeylerine göre pompa öncesi kan akım hızı ve kalsiyum infüzyon hızlarının ayarlanması gerekir

Sitrat İnfüzyon Protokolü FSiCa Kan öncesi pompa hızı HiCa Kalsiyum infüzyon hızı < 0.25 % 1.2 azalt < 0.8 10 mL/saat artır 0.25 – 0.35 Değişiklik yapma 0.8 – 0.9 5 mL/saat artır 0.35 – 0.5 % 1.2 artır 1 – 1.2 > 0.5 % 2.4 artır 1.2 – 1.3 5 mL/saat azalt 1.3 10 mL/saat azalt

Sitrat - Protokolü Hastanın tercihen arteryel kan gazı her üç saatte bir kontrol edilmelidir. Kan gazı bikarbonat düzeyine göre diyalizat hızı ayarlanır İzlem İlk 3 saat HiCa her saat başı kontrol edilir. Dengeli HiCa düzeyine ulaşıldıktan sonra her 3 saatte bir kontrol edilir. FSiCa düzeyleri kan öncesi pompa hızı değiştirildikten 30 dakika sonra kontrol edilir

Sitrat - Protokolü FSiCa düzeyine ulaşıldıktan sonra her 8 saatte bir kontrol edilir Serum sodyum ve potasyum düzeyleri her 3 saatte bir kan gazındaki değerlerden kontrol edilir Serum magnezyum ve fosfor düzeyleri günlük olarak kontrol edilir.

Önemli Notlar Antikoagülan etkisi yanında sitrat karaciğer metabolizmsı sonrasında tampon olarak da etkili olur Metabolize olduğunda 1 mol sitrat 3 mol bikarbonata döner. Yüksek doz sitrat kullanıldığında serum bikarbonat düzeyi artarak metabolik alkaloza yol açabilir Tri sodyum sitrat kullanıldığında hastada sodyum yükü artar ve hipernatremi riski ortaya çıkar

Önemli Notlar Karaciğer yetersizliği ya da iskelet kas yolağı nedeniyle sitrat-kalsiyum kompleksinin metabolizmasında sorun varsa sitrat birikir ve tampon görevi gerçekleşemez Kalsiyum – sitrat kompleksine kalsiyum bağlanmasına bağlı olarak magnezyum serbest hale geçer ve membrandan filtre edilir, bu durum serum magnezyum seviyesinin düşmesine yol açar

Arteryel Kan Gazı Bikarbonat Düzeyine Göre Diyalizat Hızları Bikarbonat düzeyi (mmol/L) < 20 20- 21.9 22 – 26 26.1 – 30 > 30 Diyalizat hızı % 50 artır % 25 artır Değiştirme % 25 azalt % 50 azalt

Sitrat Solüsyonları Tri sodium citrate Citric acid mmol/l Na mmol/l Glucose mmol/l Tri-Na citrate 140 420 ACD-A or B 74.8 38.1 221 124 Gambro Prismocitrate 10 2 136 Acid Citrate Dextrose Trisodyum sitrat; High concentrated citrate in solutions, More likely to cause citrate toxicity and other complications, Less volume required, Available in 1 L bags ACD-A/B;(Acid Citrate Dextrose Formula A ve B) Medium concentration of tri-sodium citrate and citric acid, Less likely to cause citrate toxicity and other complications compared to tri-sodium citrate, Available in 1 L bags Prismocitrate; Low concentrated citrate solution; Least likely to cause citrate toxicities and complications Available in 5L bags; Easy to use, Easy management of ionic equilibrium and acid base balance More volume required, 49 49

Sitrat Antikoagülasyon Komplikasyonları Hipokalsemi Hiperkalsemi Hipernatremi Hipomagnezemi Metabolik alkaloz Metabolik asidoz Metabolic alkalosis or acidosis Notably, accumulation of citrate can additionally lead to acid-base derangements. Metabolic alkalosis occurs if a high sodium citrate load (for example, protocol violation or accidentally rapid infusion) is delivered and when the citrate is appropriately metabolized, providing bicarbonate equivalents or, according to the Stewart concept, leaving unopposed sodium (see above). Metabolic acidosis occurs if a large citrate dose is not metabolized; for example, in liver failure or poor peripheral perfusion. A high lactate level (for example, >5 mmol/l) in patients with liver failure before the start of citrate CRRT may act as a useful marker of greater risk for citrate accumulation. Septic patients with a high lactate level generally tolerate citrate remarkably well if circulation improves. Accumulation of citrate is easily detectable with standard monitoring: arterial blood gases, ionized and total calcium at 6-hour intervals. If citrate accumulation occurs together with metabolic acidosis and an increasing calcium ratio, the citrate dose should be decreased or discontinued, calcium replaced and the patient should receive bicarbonate replacement, preferably as part of the balanced replacement fluids. With proper monitoring, citrate accumulation causes no clinical symptoms. Citrate acts as a buffer 1 mmol citrate = 3 mmol bicarbonate Metabolic alkalosis TSC contains substantial amt of Na+ Hypernatremia Calcium-citrate complex lost in UF Hypocalcemia Requires Ca replacement Citrate toxicity (1 mmol sitrat = 3 mmol bikarbonat) 50 50

Sitrat Antikoagülasyon Kontrendikasyonları Karaciğer yetmezliği Adale perfüzyon anormalliği Ağır siroz Sitrat intoleransı (progressif metabolik asidoz) Laktat yüksekliği ?? 51 51

Sitrat birikiminin yönetimi Kan akışını azaltmak Sitrat infüzyonunu azaltmak Diffüzif klirensi artırmak (diyalizat akışını artırmak) Antikoagülasyonsuz seçeneğini değerlendirmek Heparin seçeneğini değerlendirmek Prostasiklin seçeneğini değerlendirmek (heparin KE ise) 52

Sitrat Antikoagülasyonu Ultrafiltrat ile kaybedilen Ca2+u replase etmek için ayrı bir santral kateter hattından kalsiyum infüzyonu Post filtre iCa2+ monitorize edilir ve antikoagülasyon etkinliğinin garantisi için sitrat titre edilir Ca-içermeyen diyalizat Sitrat primer olarak karaciğerde HCO3- metabolize olur Bağlı Ca2+ salınır Sitrat-serbest ionized Ca2+ şelasyonu Sitrat Atık 53 53

Heparin ve Sitratın Avantaj ve Dezavantajları Klinik Heparin Sitrate Antikoagülan Bölgesel ve sistemik Bölgesel, sistemik değil Kanama riski Yüksek Artmamış Devre ömrü Benzer veya kısa Benzer veya uzun Metabolik kontrol İyi İyi uygulanmışsa iyi Uygulama Kolay Zor Yaşamı tehdit eden komplikasyon Masif kanama, Heparinin induced trombositopeni (YMH>DMH) Kardiyak arrest (hızlı infüzyon), daha iyi yaşam ve daha iyi böbrek

9 hastaya hem sitrat hem de heparin kullanmaları gerekmiş. 344 pediatrik hastaya RRT (1.3-160kg) 1509 filtre kullanılmış % 37 Heparin %7 Antikaog(-) %56 sitrat 9 hastaya hem sitrat hem de heparin kullanmaları gerekmiş.

Devamlı RRT RRT- Antikoagülasyon Yok (SF puşe, gerektikçe) RRT-Heparin RRT-Sitrat

Antikoagülasyonda heparin mi?/ Sitrat mı? 138 çocuk hastada Toplam 18208 saat RRT Toplam 442 devre kullanılmış RRT-Heparin 93 hasta RRT-Sitrat 37 RRT-SF 8 Antikoagülasyonda heparin mi?/ Sitrat mı?

Ortalama : 13.7±7.1IÜ/kg/saat Median : 11.1 (3.8-28.1) IÜ/kg/saat Heparin dozu ile set ömrü arasında korelasyon saptanmadı Heparin dozu

Devre ömrü antikoagülasyon kullanılmayan grupta anlamlı olarak düşük RRT setinin ömrü: 41.2±30.8 saat RRT-Heparin 42.1 ±27.1st RRT-Sitrat 44.7±35.9st RRT-Antikoagülasyon yok 27.2±21.5st (p<0.0001) Devre ömrü antikoagülasyon kullanılmayan grupta anlamlı olarak düşük

Antikoagülasyon kullanılmayan grupta anlamlı olarak düşük 60. saatte setin çalışma oranları RRT-Heparin %69 RRT-Sitrat %69 RRT-Antikoag. yok %28 (p<0.0001) Antikoagülasyon kullanılmayan grupta anlamlı olarak düşük

Pıhtılaşma görülme oranları RRT-Heparin %25 RRT-Sitrat %27 RRT-Antikoag. yok %50 (p<0.0001) Antikoagülasyon kullanılmayan grupta anlamlı olarak yüksek

ANTİKOAGÜLASYON TEDAVİSİNE BAĞLI KOMPLİKASYONLAR HEPARİN -9 hastada sistemik kanama -Burun -İntrakranial -Akciğer, GIS,mesane kanaması -1 hastada Heparine bağlı Trombositopeni SİTRAT -4 hastada alkaloz Tedavi: Sitrat içeriğini %25-50 azaltan solüsyon kullanılmış Tedavi: Antikoagülasyon sonlandırılarak

63

Bunların 3’ünde sitrate daha uzun süre devre kullanımına, 4’ü daha az kanama riskine, 2 çalışmada da daha az kan transfüzyonuna neden olduğu görülmüş 64

65

66

Sürekli RRT Sırasında Kullanılan Antikoagülanlar YÖNTEM FİLTREDE ÖN YIKAMA BAŞLANGIÇ DOZU İDAME DOZU İZLEM AVANTAJ DEZAVANTAJ Serum Fizyolojik 2 L SF Filtre öncesi 150-250mL 100-250mL/saat Gözlem Antikoagülasyon kullanılmaz Filtre ömrü kısadır Heparin 2 L SF, 2500-10000U 5-10U/kg/saat 3-12U/kg/saat PTT normalin 1.5-2 katı Standart yöntem uygulaması kolay, ucuz Kanama riski, trombositopeni Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin 0.5mg/kg 0.5mg/kg, 12 saatte bir Anti-Faktör Xa düzeyini 0.1-04 arasında tutmak Kanama riskini azaltır Özel izlem yöntemi, pahalı Bölgesel Heparin 2L SF, 2500 U 5-10U/kg 3-12U/kg/saat, filtre sonrası protamin Filtre sonrası ACT düzeyi 180-220 Kanama riski azalır Uygulama zor, trombositopeni riski, Bölgesel Sitrat 2L SF %4 trisodyum sitrat 150-80mL/saat 100-180ml/saat, BFR’nin %3-7’si, bölgesel yoldan kalsiyum replasmanı ACT: 180-220, Ca++ :0.96-1.2mmol/L Kanama ve trombositopeni riski yoktur, filtr ömrü üzerine olumlu etki Uygulama zor, Ca, Ca++ izlemi, alkaloz Prostasiklin 2L SF, heparin 2-4 Ü/kg 4-8ng/kg/dk ACT, PTT, trombosit agregasyonu Heparinizasyon gereksinimi azalır Heparin eklenmesi gerekebilir, Hipotansiyon Nafomostat mesilat - 0.1mg/kg/saat ACT Heparin kullanılmaz Yeni yöntem (?), Filtre etkinliği Demirkol D, Nayır A. Böbrek destek tedaviler. Karaböcüoğlu M, Köroğlu TF (editörler). Çocuk yoğun bakım esaslar ve uygulamalar, İstanbul Medikal Yayıncılık,İstanbul, 2008;37:487-501.

RRT’de antikoagülasyon seçiminde öneri: Hastanın Özelliği Öneri Düşük kanama riski* Sitrat, heparin, DMAH Yüksek kanama riski** Sitrat, antikoagülasyon yok Aktif kanama Antikoagülasyon yok Heparinin uyardığı trombositopeni Sitrat, argatroban * Trombosit sayısı > 60.000/LL3, aPTT < 45 sn, INR < 1.5 sn ** Trombosit sayısı < 60.000/LL3, aPTT > 45 sn, INR >1.5 sn

Filtre ömrünü SF ile yıkama Priming’in iyi yapılması Optimal kan akım hızı Yeterli ve güvenli bir antikoagülasyon İyi izleme ile uzatabiliriz.

SONUÇ RRT yapılan hastalarda antikoagülan seçimi hastanın özelliklerine göre yapılmalıdır Hangi antikoagülan ajanın üstün olduğu ile ilgili kabul edilmiş bir konsensus yok Sitrat kullanımı giderek daha artmaktadır Antikoagülan etki yanında, filtre etkinliği, filtre ömrü ve komplikasyonlarda takip edilmelidir

TEŞEKKÜRLER 71

Heparinin Dezavantajları

RRT’de Antikoagülasyonun Dengesi Ektrakorporeal devrenin bütünlüğünün korunması Sistemik istenmeyen etkilerinin azaltılması The role of anticoagulation during CRRT is to minimize the effects of membrane exposure to blood and maintain the functional integrity of the filter and the patency of the circuit. The ultimate goal is to minimize clotting of the extracorporeal circuit without systemically anticoagulating the patient while minimizing the systemic side effects of anticoagulation. There are two types of anticoagulation strategies often used to obtain this goals, either by systemic or regional anticoagulation. Systemic anticoagulation involves anticoagulating both the extracorporeal circuit and the patient. Regional anticoagulation refers to anticoagulation restricted to the extracorporeal circuit. Rejyonel Antikoagülasyon Sistemik Antikoagülasyon 73 73

Heparinin Uyardığı Trombositopenide -Heparinsiz HD dışında; -Danaparoid (heparinoid) -Lepirudin, Hirüdin, Argotroban (Trombin inhibitörleri) antikoagülasyon amaçlı kullanılabilir. Luckritz KE, Symons JM. Renal replacement therapy in the ICU. Kiessling SG, Goebel J, Somers MJG (editors), Pediatric nephrology in the ICU. Springer, Berlin, 2009;8:115-125.

Prostasiklin - PGI2 Vazodilatör Trombosit fonksiyonunu inhibe eder agregasyon, aktivasyon, adhezyon Kısa etkili Karaciğer yetmezliğinde tercih edilebilir Devamlı infüzyon 8 ng/kg/dk tek başına veya 5 ng/kg/dk düşük doz heparin Yan etki: hipotansiyon Antagonist: yok Monitorizasyon: “thromboelastogram – TEG” Prostanoids are platelet inhibitors. It also has vasodilator properties and, therefore, frequently lead to hemodynamic instability. Therapy during CRRT usually entails continuous infusion of prostanoids alone or, in lower doses, combined with heparin to minimize hemodynamic side effects.   Mechanism of Action: Under normal conditions, the endothelium of blood vessels secretes the chemical prostacyclin, which inhibits platelet aggregation and adherence. Prostanoids mimic this natural function and inhibit platelet activator produced by the endothelium. This action inhibits the aggregation and adherence of platelets to non-endothelial surfaces. Action in circuit: Prostanoids are given as a continuous infusion into the access line and dosage is calculated based on patient weight. Because it is mostly eliminated during passage through the extracorporeal circuit, it should be given right before the outlet into the extracorporeal circuit to minimize systemic anticoagulation. Monitoring: Thromboelastography: a test that measures ADP-stimulated platelet aggregation. Difficult to obtain in clinical settings. Advantages: §        short half life §        reduced risk of bleeding compared to heparin §        useful in hepatic failure Disadvantages: §      vasodilator effects, therefore may lead to hemodynamic instability. Side effects include hypotension, cerebral edema, and variceal bleeding. §        costly §        requires complex thromboelastogram monitoring 75

Heparinoid (trombin inhibitörü) Danaparoid-sodyum Dezavantajı çok: Yarı ömrü uzun (48 saate kadar) Antidotu yok Pahalı DOZ Yükleme: 750-2500 U İdame: 1-2 U/kg/saat Hedef; Anti Xa=0.25-0.35

Trombin Antagonisti Recombinant-Hirudin Dezavantajları: Yarı ömrü uzun Antidotu yok Monitorizasyonu zor DOZ : 0.005-0.01 mg/kg/saat

Trombin Antagonisti ARGATROBAN: II. jenerasyon direk trombin inhibitörüdür. Karaciğerde metabolize olur (hirudin böbrekte) Yarı ömrü: 35 dk (kronik diyaliz hastalarında) Monitorizasyon aPTT ile DOZ (?): Yükleme: 250 mcg/kg/dk İdame: 0.5-2 mcg/kg/dk Hedef: aPTT=normalin 1-1.4 katı

İdeal Antikoagülasyonun Özelliği Yüksek antitrombotik etki fakat düşük kanama riski ile antikoagülasyon Yeterli antikoagülan etki Kolay ve yatak başında uygulanabilir antikoagülasyon monitorizasyonu Ciddi sistemik yan etkileri olmadan uzun süreli antikoagülan kullanımı Doz aşımında antidot kullanımı Effective anticoagulation is essential during CRRT to optimize fluid and/or solute removal and filter longevity. Ineffective anticoagulation may result in repeated treatment interruptions, thereby decreasing the effectiveness of the therapy, increasing costs, and causing blood loss in patients and frustrations for nursing staff. 79 79

Devamlı Renal Destek Tedavisinde Pıhtılaşmanın Önlenmesi İşlemin beklenenden önce kesintiye uğraması Maliyeti İş gücünü artırır

Plazma heparin kons.(iü/ml) x plazma hacmi (50ml/kg/ağırlıkx0.01) Protamin sülfat (mg): Plazma heparin kons.(iü/ml) x plazma hacmi (50ml/kg/ağırlıkx0.01)

Ocak 2007-Mart 2008 arası kontamine heparine bağlı 103 ölüm vakası

Heparin Kullanımında Pratik Noktalar Doz kartı ya da tablosu kullanınız Filtre öncesinde 5-10 IU/kg/saat dozunda başlamak en yaygın olanıdır Hasta idrar, dışkı, yara yerleri, enjeksiyon ve kateter girişlerini ve muköz membranları spontan kanama açısından değerlendiriniz.

Sitrat uygulamasının sistemik antikoagülasyon etkisi yoktur; Hemofiltrenin yarı geçirgen zarını geçerken sitrat-kalsiyum kompleksinde belirgin kayıp olur Venöz sistemde kalan herhangi bir sitrat ya da sitrat-kalsiyum kompleksi hastanın kanı ile dilüe olur (1 sitrat iyonu = 3 bikarbonat iyonu) Sitrat-kalsiyum kompleksinin metabolizması sırasında serbest kalan kalsiyum, kalsiyum düzeyini normale getirir Ultrafiltrasyon ile kaybedilen iyonize kalsiyum sistematik olarak verilerek düzeyi normale getirilir (normal serum iyonize kalsiyum düzeyi 1.1 – 1.3 mmol/L) Citrate: anticoagulant and buffer Citrate is both an anticoagulant and a buffer, and for this reason it can be difficult to use and understand. Sodium citrate, administered before the filter, chelates calcium. The associated regional hypocalcemia in the filter inhibits the generation of thrombin. Citrate is partially removed by filtration or dialysis, and the remaining amount is rapidly metabolized in the citric acid (Krebs) cycle - especially in the liver, muscle and renal cortex - while the chelated calcium is released and the lost calcium is replaced. Systemic coagulation is unaffected. For anticoagulation, the citrate dose is adjusted to blood flow to attain an ionized calcium concentration <0.4 mmol/l in the filter; the lower the calcium concentration, the higher the degree of anticoagulation. Some protocols use a fixed dose of citrate in relation to blood flow according to an algorithm, and target such doses at about 3 mmol citrate/l blood flow . Other protocols measure postfilter ionized calcium and adjust the citrate dose, which complicates the intervention but optimizes anticoagulation [13,38]. While the anticoagulant strength of the citrate solution depends on the citrate concentration, the buffer strength depends on the proportion of strong cations in the fluid counterbalancing the citrate anion. One micromole of trisodium citrate provides the same buffer as 3 mmol sodium bicarbonate, assuming the citrate is completely metabolized. In some solutions, however, hydrogen is used instead of sodium for some of the cation. Hydrogen (citric acid) does not act as a buffer. For example, in the ACD-A solution (citrate dextose) that is used in many protocols, 30% of the cations consist of hydrogen. The buffering capability of this solution is thus lower than when a pure trisodium citrate solution is used. In our view, the Stuart concept of acid-base provides an easier way to understand the buffering effect of citrate for those familiar with the concepts. After metabolism of citrate, the remaining sodium increases the strong ion difference (SID) 86

Sitrat birikimi/toksisite Progresif ionize hipokalsemi Serum total Ca artışı (kompleks Ca oran artışı) Metabolik asidoz Monitorizasyon; Hastanın iCa > 0.9 mmol/l Total Ca/iCa oranı < 2.25 Arter kan gazı analizi Citrate concentration in plasma depends on: rate of infusion loss by filtration metabolic breakdown 87

Prismafleks İle Sitrat Kullanımı (Diyalizat + net Ultrafiltrat) Prismocitrate 10/2 (0.2%) HCO3-: 0 mmol/l Ca2+: 0 mmol/l Diyalizat:Prism0cal HCO3-: 32 mmol/l Ca2+: 0 mmol/l Postfiltre:Dialisan HCO3-: 32 mmol/l Ca2+: 1.75 mmol/l Hastadan Hastaya “Effluent” (Diyalizat + net Ultrafiltrat) Sistemik İnfüzyon Kalsiyum, Magnezyum 88 88

Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi Sebep ve Bulgular Yaklaşım Metabolik Asidoz Metabolik asitlerin yetersiz uzaklaştırılması CRRT dozunu (replasman/diyalizat) artır Yetersiz tampon verilmesi Bikarbonat replasmanını artır Bikarbonatlı diyalizat akışını artır Ek bikarbonat infüzyonu Sitrat akışını artır (sitrat birikimine dikkat!) Sitrat metabolizması azalır (iCa azalar totCa/iCa artar > 2.1-2.5) Sitrat dozunu azalt veya sonlandır Diyalizat/filtrasyon akışını artır 89

Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım Metabolik Alkaloz Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım Metabolik Alkaloz Kayıptan fazla tampon verilmesi Bikarbonat replasmanını azalt Bikarbonatlı diyalizat akışını azalt Ek bikarbonat infüzyonunu sonlandır Sitrat akışını azalt (antikoagülasyona dikkat!) Johannidis M, Qudemans-van Straaten HM, Critical care 2007 90

Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım Sitrat antikoagülasyonunda izlenen metabolik bozuklukların yönetimi Bozukluk Sebep ve Bulgular Yaklaşım Hipokalsemi Kalsiyum kaybı sunumdan fazla (iCa azalar, totCa/iCa normal) İV kalsiyum dozunu artır Sitrat metabolizmasının azalması (metabolik asidoz, totCa/iCa artar) Sitrat dozunu azalt/sonlandır Diyalizat/filtrasyon akışını artır Bikarbonat replasmanını artır Bikarbonatlı diyalizat akışını artır Hiperkalsemi Kalsiyum sunumu kayıptan fazla İV kalsiyum dozunu azalt 91

Sitrat birikimi/toksisite Progresif ionize hipokalsemi Serum total Ca artışı (kompleks Ca oran artışı) Metabolik asidoz Monitorizasyon; Hastanın iCa > 0.9 mmol/l Total Ca/iCa oranı < 2.25 Arter kan gazı analizi Citrate concentration in plasma depends on: rate of infusion loss by filtration metabolic breakdown 92

Sitrat Metabolizması Sitrat Kalsiyum Hipokalsemi Kalsiyum Sitrat Ultrafiltrasyon Metabolizm Citrate is infused directly into the access line of the circuit. In order to maintain circulating blood calcium levels, calcium must be replaced post-circuit via the return line or a separate venous access line. Trisodium citrate is the most common solution used and is infused on the arterial side of the circuit while 0.75% calcium may be infused to maintain acceptable serum ionized calcium levels. The solutions are titrated so as to maintain circuit ionized calcium levels between 0.25 and 0.35 mmol/L, and systemic ionized calcium levels between 0.9 and 1.20 mmol/L. Below is an example of a regional trisodium citrate anticoagulation and calcium chloride titration algorithm Citrate is converted to citric acid --" HCO3 and is metabolized (Krebs cycle) in the liver, skeletal muscle, and renal cortex, or metabolized to glucose. Tri-sodium-citrate acts as buffer by conversion to citric acid generating NaHCO3 Citric acid has a plasma life of 5 min and metabolized to CO2 and H2O by liver, kidney, and muscle Kalsiyum Bikarbonat Metabolik Alkaloz 93 93

Sitrat Metabolizması Sitrat Kalsiyum Hipokalsemi Kalsiyum Sitrat Ultrafiltrasyon Metabolizm Citrate is infused directly into the access line of the circuit. In order to maintain circulating blood calcium levels, calcium must be replaced post-circuit via the return line or a separate venous access line. Trisodium citrate is the most common solution used and is infused on the arterial side of the circuit while 0.75% calcium may be infused to maintain acceptable serum ionized calcium levels. The solutions are titrated so as to maintain circuit ionized calcium levels between 0.25 and 0.35 mmol/L, and systemic ionized calcium levels between 0.9 and 1.20 mmol/L. Below is an example of a regional trisodium citrate anticoagulation and calcium chloride titration algorithm Citrate is converted to citric acid --" HCO3 and is metabolized (Krebs cycle) in the liver, skeletal muscle, and renal cortex, or metabolized to glucose. Tri-sodium-citrate acts as buffer by conversion to citric acid generating NaHCO3 Citric acid has a plasma life of 5 min and metabolized to CO2 and H2O by liver, kidney, and muscle Kalsiyum Bikarbonat Metabolik Alkaloz 95 95

Brophy et.al. NDT 2005 Jul;20(7):1416-21 Comparison of CRRT circuit life for PRISMA circuits with: no anticoagulation (filled squares), heparin anticoagulation (filled circles) or citrate anticoagulation (filled triangles). Mean circuit survival was no different for circuits receiving hepACG and citACG but was significantly lower for circuits with noACG (P<0.005).

Sürekli RRT uygulanan hastalarda filtre değiştirme gerekçeleri Brophy PD, et al. Multi-centre evaluation of anticoagulation in patients receiving continuous renal replacement therapy (CRRT). Nephrol Dial Transplant 2005;20:1416-1421

Sürekli RRT sırasında pıhtılaşma nasıl engellenir? 43/140 were lost this way (30.3%)

Sürekli RRT’de antikoagülasyon Sitrat toksisitesi: Hastalarda “sitrat açığı” oluşmasıdır. Sitrat açığı geliştiğinde hastanın kan toplam Ca düzeyi artar ancak Ca++ düzeyi düşer. Hastaya sitrat klirensinden bağımsız olarak yüksek miktarda sitrat verilmesine bağlı olarak da gelişir. Sitrat açığının tedavisi sitrat uygulamasına 30 dak-2 st arasında ara verilmesi ve yeni tedavi başlarken sitratın son dozdan %70 daha düşük dozda başlanmalıdır.

Sitrat Solüsyonları Tri sodium citrate Citric acid mmol/l Na mmol/l Glucose mmol/l Tri-Na citrate 140 420 ACD-A or B 74.8 38.1 221 124 Gambro Prismocitrate 10 2 136 Acid Citrate Dextrose Trisodyum sitrat; High concentrated citrate in solutions, More likely to cause citrate toxicity and other complications, Less volume required, Available in 1 L bags ACD-A/B;(Acid Citrate Dextrose Formula A ve B) Medium concentration of tri-sodium citrate and citric acid, Less likely to cause citrate toxicity and other complications compared to tri-sodium citrate, Available in 1 L bags Prismocitrate; Low concentrated citrate solution; Least likely to cause citrate toxicities and complications Available in 5L bags; Easy to use, Easy management of ionic equilibrium and acid base balance More volume required, 100 100

UF Heparin LMWH Sitrat Hoffbauer R et al. Kidney Int 1999;56:1578-1583.

Sitrat birikimi/toksisite Progresif ionize hipokalsemi Serum total Ca artışı (kompleks Ca oran artışı) Metabolik asidoz Monitorizasyon; Hastanın iCa > 0.9 mmol/l Total Ca/iCa oranı < 2.25 Arter kan gazı analizi Citrate concentration in plasma depends on: rate of infusion loss by filtration metabolic breakdown 102

Magnezyum & Fosfat CRRT ≥ 48 saat olan hastalarda sıklıkla hipofosfatemi ve hipomagnezemi izlenir Tedavi: Rutin suplementasyon MgSO4 ve PO4 (IV): MgSO4 2 gm IV 8-12 saat ara ile, Fosfat 20 mmol/250 ml IV 3-4 saatlik infüzyon (8-12 saatte)

Sitrat ile kullanılan solüsyonun özellikleri Kalsiyum içermeyen diyalizat solüsyonu (sitrat gereksinimi azaltmak) Düşük sodyum içerikli (hastanın Na yükünü azaltmak) Düşük HCO3 içerikli (hastanın HCO3 yükünü azaltmak) Ca supplementasyonu (hastanın Ca kaybını karşılamak) There are two types of citrate usually used in CRRT. Tri-sodium citrate and ACD-A. This table shows the concentration of citrate in these two types. The dose of citrate used during treatment is titrated according to a set target of ionized calcium measured from the return site of the hemofilter set. The use of citrate requires special solutions such as: 0 Ca Dialysate and or replacement solution to minimize citrate requirement Low Na to equalize patient Na load Low bicarbonate level to decrease bicarbonate load Ca supplementation to correct patient’s Ca loss 104 104

Heparin Kullanımında Pratik Noktalar Bazı kritik hastalarda koagülasyon sistemi etkilendiğinden tam doz kullanmak gerekmeyebilir Major cerrahi ve epidural kullanımı sonrasında ilk 24-48 saat antikoagülan kullanmayınız

Kalsiyum replasmanı Devamlı sitrat infüzyonu ile iCa azalır Hipokalsemi riski CaCl2 veya Ca glukonat ile replasman Kalsiyum mutlaka ayrı Santral Kateterden verilmeli Ciddi lokal doku nekrozu riski Sistemik iCa 0.90-1.1 mmol/L olmalı 106