İNTERFERON ALFA VE KML Dr. Güray Saydam

Biyolojik ajanlar ve kanser Yaklaşık 100 yıl önce, bakteriyel enfeksiyonu olan kanserli hastalarda, kanserin bir süre için bile olsa gerilediği saptanmıştır. Bunun üzerine, uzunca bir süre insanlar kanserli hastaları toksinlerle tedavi etmeye uğraşmıştır. Ancak akabinde bu etkiden sorumlu biyolojik ajanlar araştırılmaya başlamıştır. Bu konuda en ilgi.ekici olanlar interferonlar ve özellikle alfa formudur.

İnterferonlar İmmunomodulatuvar Antiviral Antiproliferative Özelliklerinden dolayı ilk olarak osteosarkom tedavisinde kullanılmış, ancak elde edilmesindeki zorluk, fiyat, ve insanda üretmek için gönüllü bulmada zorluk nedeniyle bir süre sonra vazgeçilmiştir.

İnterferon’a en iyi yanıt… Hairy cell leukemia Low-grade lenfomalar Derinin T hücreli lenfomaları KML……. Melanoma Renal cell Ca Kaposi sarcoma

İnterferon ve KML KML tedavisinde yıllarca Bu ve HU kullanıldı. Bu ajanlar periferik kan bulgularını kontrol altına almakla birlikte, sitogentik yanıt ve sağkalım üzerine etkileri minimaldi. Bilinen tek küratif metod olan Allo-Tx, yüksek morbidite ve mortaliteye sahipti ve herkes için uygun donör bulunamıyordu. 1980’li yıllarda, hematolojik yanıta ialve olarak sitogenetik yanıt ve sürvi avantajı sağlayan ajanlar olarak interferonlar KML tedavisine girdi.

Preklinik araştırmalar Aslında KML ile interferon arasında planlı bir ilişki yok. Diğer kanserler nedeniyle interfeorn kullanan hastalarda lökopeni olunca dikkati çekmiştir. İnterferonların myeloid koloni formasyonunu bloke ettiği gösterilmiştir. Ph kromozomunun tanımlandığı yıllarda, interferonların hem normal hem de KML hastalarının KI örneklerinde granülostik koloni formasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.

Erken klinik çalışmalar 1983’de Talpaz MD Andersonda, 7 hastanın 5’inde 9 MU/gün doz ile hematolojik yanıt aldıklarını ve bunun doz bağımlı olduğunu raporlamışlardır. 1987’de aynı grup 51 hastanın %71’inde CHR bildirmişlerdir. İlginç olarak, bu hastaların büyük kısmında Ph(+) metafaz oranları anlamlı olarak düşük bulunmuş ve bu düşüş tedaviye devam ettikçe daha da belirginleşmiştir. Yoğun kemoterapiyle elde edilen sitogenetik yanıtın aksine, bu hastalarda yanıt durağan olmuştur. HU/Bu ile tedavi edilen grupta 3 yıllık OS %53 olurken, IFN kullanan grupta bu oran %76 olmuştur. İFN yan etkileri kabul edilebilir sınırlarda olmuştur. 1990’lı yıllarda rekombinan IFN sentezlenmesiyle çalışmalar hız kazanmıştır. 2-5 MU ile de aynı etkiler elde edilmiştir.

Standart kemo (HU/Bu) vs IFN 1500’den fazla hastanın katıldığı ve değişik ülke KML gruplarının yaptığı randomize prospektif çalışmalarda; kemo ve IFN benzer oranlarda hematolojik ve sitogenetik yanıt sağlarken,5 yıllık OS, IFN kolunda %50-59, kemo kolunda %29-44 olmuştur.

1996 ASH expert panel IFN, yeni tanı erken kronik faz KML hastalarında, Ara-C ile kombine olarak kullanılabilir. 2006’da Alman KML grubu, allo-tx vs IFN ve ardından imatinib tedavi sonuçlarını yayınlamışlardır. İlk 8 yıl için ilaç tedavisi grubunda OS daha üstünken, 8. yıldan sonra bu fark ortadan kalkmaktadır.

Kombinasyon tedavisi Çalışmalarda, kemoterapi ve akabinde IFN kullanımının, sadece IFN kullanımına bir üstünlüğü olmadığı gösterilmiştir. IFN+HU kombinasyonu minimal yan etki oranlarına sahiptir. Fransız ve İtalyan gruplar,IFN vs IFN+LD Ara-C kombinasyonu için 1200 hastanın katıldığı çalışmalar yapmış, bu çalışmalarda kombinasyon kolunda CHR daha iyi bulunmuş ama sadece Fransız çalışmasında istatiksel anlamlılık kazanmıştır. Yine OS’de Fransız çalışmasında daha üstün bulunmuştur. Bu çalışmalara dayanılarak, yeni tanı ve allo-tx adayı olmayan hastalara IFN+LD AraC kombinasyonu tavsiye olunmuştur.

Sitogenetik yanıt Çalışmalarda %20-60 arasında CyR ( %10-40 majör, %5-30 komplet) bildirilmiş ve bu Bu/HU oranla belirgin üstün bulunmuştur. Bu çalışmalarda vurgulanan en önemli nokta, CCyR elde edilen olgularda yaşam süresinin diğerlerinden belirgin uzun olduğudur. IFN tedavisi altında 24 aydan uzun süre CCyR ile yaşayan hastalarda ilaç kesilse bu durum 6 yıl kadar devam ettirilebilmiştir. IFN bazı hastalarda kür sağlamakta mıdır ?

İmatinib devri başlıyor…. IRIS çalışmasında İM vs IFN karşılaştırılması hedeflenerek başlanmış, ancak IFN kolundaki hastaların %90’ı İM koluna geçtiği için tam bir OS karşılaştırılması olmamıştır. İM’in sahneye çıkması ile IFN tedavisi “ out” olmuştur (acaba ?????)

Moleküler yanıt…. IFN ile CCyR elde edilen hastaların bcr/abl düzeyleri RT- PCR ile incelendiği zaman, bunlardan çok düşük değerlere sahip olanların daha uzun süre remisyonda kaldığı saptanmıştır. Bu nedenle bcr/abl düzeylerinin çok düşük düzeylere ulaşımı sağlanana kadar IFN devam edilmelidir diye bir öneride bulunulmuştur. Mahon, en az 24 ay CCyR sağlanan 7 hastada, tedavi kesiminden sonra bile 3 yıl boyunca PCR’ın negatif olduğunu göstermişlerdir. Özetle; IFN kullanan ve en az 2 yıl CCyR sonrası IFN kesilen, düşük bcr/abl durumuna sahip hastalar, eğer 5 yıl bu durumlarını koruyabilirse, akabinde de bu durum devam etmektedir. Tumor dormancy ?

15 Imatinib vs Imatinib Combinations in CML ECP 636 pts randomized to IM 400mg, IM 600mg, IM ara-C (20mgm 2 /d, D15-28, 28-day cycles), IM PegIFN (Pegasys;90 mcg/wk); median FU 36 months % Response IM 400IM 600IM+AraCIM+PegIFN 6 moCCyR MMR moCCyR MMR CMR2239 Guilhot. Blood 112:abst 183, 2008

IFN’dan öğrendiklerimiz…. IFN’ye yanıt IM’e oranla daha geç ortaya çıkmaktadır (6 ay vs 19 ay) Erken faz ve düşük risk grubuna ait hastalar IFN’den en fazla faydayı görmektedir ( tanı<1 yıl, bazofili yok, ek kromozom anomalisi yok, 60 yaş altı) AP ve BP, IFN’e yanıtsızdır. 3-5 mU gibi düşük dozlarda da etkinlik sağlanabilir. PEG-IFN, KML hastalarında Faz I çalışmalarda başarılı bulunmuştur. HU/Bu’ya oranla, IFN CCyR sağlamada daha başarılıdır. Bu da yaşam süresine yansımaktadır.

IFN ile CCyR elde edilen ve bunu 24 ay sürdürebilen hastalarda ilaç kesilse bile minimal pozitif bcr/abl düzeyi ile 6 yıla kadar hastalık bulgusu olmadan yaşayan vakalar vardır. İM tedavisi altında CCyR elde edilen ve tedavi kesilen hastaların hemen tamamı 4-7 ayda relaps olmaktadır. Rousselot ve ark., daha önceden IFN kullanan, akabinde IM ile tam moleküler yanıt sağlanan 6 hastanın, IM kesildikten sonra relaps olmadığını bildirmiştir. Acaba IFN lösemik stem cell üzerine mi etki etmektedir ?

Sonrası….. İM ve ardından IFN ? İM+IFN ? İkinci kuşak TKI ve IFN PEG-IFN Vs……

19 Imatinib and Pregnancy 180 women, outcome available in 125 (69%) Outcomes: –50% normal infants –28% elective termination (3 abnormalities) –12 infants (9%) with abnormalities –3/12 similar complex malformations (exomphalos, kidneys, bones) Conclusion: Women on imatinib should be advised not to become pregnant Pye. Blood 111:5505, 2008.