NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH) Dr. Keramettin ŞAR

KC yağlanması:  KC’deki yağ miktarı KC ağırlığının % 5’inden fazlasını oluşturması  hepatositlerin %5’den fazlasında yağ vakuollerin görülmesi

 steatohepatitis şeklindedir Birçok hastalıkta görülen KC yağlanması  steatosis (pure fatty liver) yada  steatohepatitis şeklindedir Hemen söylemek gerekir ki, Alkole bağlı KC yağlanması, alkolik kc hastalığın bir evresidir ve ayrı bir konudur. Bizi ilgilendiren NON- ALKOHOLİK KARACİĞER YAĞLANMASI’ dır

Non-alcoholic steatohepatitis Bu terim ilk olarak 1980 yılında Ludwig ve ark tarafından tanımlanmıştır ( Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. “Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease” Mayo Clinic Proc 1980;55(7):434-438) Other synonyms: Non alcoholic steatonecrosis Fatty liver hepatitis Non alcoholic fatty hepatitis Giderek fazla ilgi çekmektedir

Sınıflandırma: 1.Alcoholic fatty liver disease:  Alcoholic steatohepatitis (ASH) 2. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD):  Fatty liver  Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) Dr. U.Leuschner Klinikum der Universitat Frankfurt am Main (Germany)

NAFLD Prevalance: Studies NAFL NASH Tru incidance and prevalance of NAFLD are unknown Studies NAFL NASH • Liver Biopsy - Propst %15 %1.2 - Hucrantz %39 %4.8 • CT - El Hassan %10 Postmortem Analys - Hilden %24 - Ground %16 US screening - Nomura %23 - Lonardo %22

NAFLD prevalansı % 20 NASH prevalansı % 2 - 3

NASH Sebepleri: Obezite NASH Diyabet Hiperlipidemi

Prevalence of Obesity for Adults Aged 20-74 Years, 1960-2000 NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey JAMA. 2002;288:1723-1727.

30. 1 milyon steatoz. 8. 6 milyon steatohepatitis 30.1 milyon steatoz 8.6 milyon steatohepatitis (Profies of demographic caracterictics: Washington D.C.:Bureau of the Census, May 2001)

NASH’in Diğer Sebepler / Sınıflandırma Surgical Procedures - Jejunoileal bypass - Gastroplasty for morbid obesity - Extensive small-bowel resection Primary NASH: · Obesity · Diabetes · Hyperlipidemia Other Metabolic Factors - Total parenteral nutrition - Acute starvation - Rapid weight loss Secondary NASH: Drug Treatments - Amiodarone - Diltiazem - Glucocorticoids - Synthetic Estrogens - Tamoxifen - Methotrexate Miscellaneous - Lipodystrophy - Abetalipoproteinemia - Weber-Christian disease - Wilson hastalığı, - Tyrosinemia, - Hypo-a-betalipoproteinemia - Bacterial overgrowth(jejunal diverticulosis),

Patogenez: - KC yağlanmasında hepatositlerde daha çok TG’ler birikmektedir Kolesterol, kol esterleri ve fosfolipidler ise geri plandadir - TG’ler kc lipidlerinin % 15’ini oluştururken, KC yağlanmasında bu oran % 50’ye kadar yükselir.

Hepatositlere ulaşan yağ miktarında artış Üç temel mekanizma ile KC yağlanması açıklanabilir: Hepatositlere ulaşan yağ miktarında artış Yağ asidi oksidasyonunda azalma TG’lerin hepatosit dışına taşınmasında azalma.

Tip 1 diyabette: - hiperglisemi ve insülin yokluğu neticesinde yağ dokusundan daha çok yağ asidin serbestleşmesine bağlı Tip 2 diyabette: - yağlanma insülin direncine bağlıdır. NFLD’lı hastalrda İnsülinin kc’den ekstraksiyonunun azaldığını ve hiperinsulineminin geliştiğini gösteren çalışmalar var.

NASH’lı hastaların çoğunda demir ile ilgili anormallikler tespit edilmiş: - Transferin satürasyonu artışı ( >%55 ) - serum ferritin artışı ( >300mmmol/L ) - hepatik demir eendeksi: <1.9

Patogenez: NASH patogenezini açıklayan “ two hits” (iki vuruş) hipotezi: First hit: NASH gelişiminde yağlanmaya neden olan metabolik faktörler Second hit: inflamasyon, hepatoselüler hasar ve fibrozun gelişimine sebep olan ikinci bir uyarı: - serbest radikaller - oksidatif stres - iskemi - TNF- alfa - IL-8 - IL-6 - diğer sitokinlerdir.

Normal Liver Steatosis Fibrosis/Cirrhosis 1st HIT diyet obezite hiperlipidemi 1st HIT diyet obezite hiperlipidemi Steatosis 2nd HIT serb radikaller oksidatif stres iskemi TNF-alpha IL-8 IL-6 diğer sitokinler 2nd HIT serb radikaller oksidatif stres iskemi TNF-alpha IL-8 IL-6 diğer sitokinler Steatohepatitis Fibrosis/Cirrhosis

Belirti ve Bulgular Semptomlar genelde nonspesifiktir Semptom Prevalans • Asemptomatik %20-27 • Yorgunluk %50-73 • Sağ üst kadranda dolgunluk %25-48 • Ödem %2-10 • Kaşıntı %0-6 • GİS kanama %0-3

Bulgular Prevalans • Normal muayene bulg %20-27 • HMG %25-53 • Ödem %0-10 • Sarılık %0-5 • SMG %0-3 • Assit %0-3

Biyokimyasal Bulgular: Biyokimyasal bulgular diğer kc hastalıklarından farklı değildir. NASH’in spesifik bir biyokimyasal profili yoktur • AST ve ALT yüksekliği (normalin 2-5 katı , nadir olarak 10 kat veya daha fazla) • AST/ALT oranı %90 olguda 1’den küçüktür • ALP ve GGT olguların yarısından azında hafif yükselir • Bilirubin, albumin ve globulin siroz olmayan olgularda normaldir • Hematolojik parametreler genelde normaldir • Hipertrigliseridemi: %20-%80

Radyoloji Bulguları: USG: • karaciğer ekojenitesinde artış (increase attenuation) Histolojik olarak >%30 yağlanması olan hastalr usg ile bakılmış: senzitivitesi: %83 Spesifisitesi:%100 BT • ekojenite azalması (decreased attenuation) -İV kontrast verilince: • kc ve dalak arasında atenuasiyonu farkı -10 HU olur • Kontrast enj sonrası dinamik değerlendirme yapılrsa: (kontrsttan 80-100 sn sonra (-20,5 HU fark) için senzitivite %86 spesitivite:%87) MRI: • In-phase T1 intesite artışı (hiperintens_daha parlak)

Focal fatty infiltration, hepatic. a. Ultrasound: increased attenuation b. CT of the liver without contrast administration. decreased attenuation.. Attenuation = parlaklık

Fatty infiltration of the liver with focal sparing. a Fatty infiltration of the liver with focal sparing. a. Ultrasound examination: amarkedly decreased reflectivity. b. CT of the liver without contrast administration. A global decrease in attenuation (+12 HU).

Kc ekojeniteinde azalma (decreased attenuation)

In-phase T1 intesite artışı (hiperintens_daha parlak)

Focal fatty infiltration, hepatic. CT of the liver without contrast medium administration. There is a segmental area of markedly decreased attenuation in the right liver lobe.

Radyolojik bulgulara dayanarak NASH ve nonprogresif NAFLD ayırt edilebilir mi? Hayır. US, CT ve MRI, NASH’lı hastaların yağlanma derecesi hakkında fikir vermektedir. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002 Sep;123(3):745-50.

yalınız KC biyopsisi ile konulur Non invazif yöntemlerle NASH tanısını koymak mümkün değildir NASH kesin tanısı yalınız KC biyopsisi ile konulur

Histopatolojik bulgular:  Steatosis (macrovesicular).  infiltration by mononuclear or/and polymorphonuclear cells (mixt lobuler)  Hepatocyte ballooning and spotty necrosis  Fibrosis (bazı olgularda)  Mallory’s hyalin (bazı olgularda)

Macrovesicular: hepatosit sitoplazmalsında nucleus’u yerinden iten büyük veziküller-kabarcıklar mevcut Microvesicular: hepatosit sitoplazmalsında nucleus’u yerinden itmeyen küçük veziküller-kabarcıklar mevcut

NASH tanısını koymak bu kadar kolay değildir I’m guessing it’s an allergic reaction to Swiss chesse

NASH tanı kriterleri:  Steatohepatitise ait histopatolojik bulgular  Alkol kullanımın ekarte edilmesi  Viral ve ottoimmun hastalıkların ekarte edilmesi Alkol alımının cutoff değerleri hakkında kesin bir karar yok: <20 gr alkol/gün (350 mL bira_120 mL şarap_45 mL rakı = 10 gr alkol )

Grading ( lesion of steatosis and necroinflamation ) Lobular inflamation Portal inflamatiom Steatosis Balloning STEATOSİS: Grade 1 Grade 2 Grade 3 <%33 %33-66 >66 - - - - - - - - - STEATOHEPATİTİS: Grade 1 Grade 2 Grade 3 <%66 macrovesicular occasional zone 3 scattered acute Non or mild Any degre mixed obvious zone 3 Balloning mild chronic Mild to moderate marked zone 3 Balloning chronic Mild to moderate >%66 mixed

Staging (type of fibrosis) Stage 1. • Zone 3 perisinusoidal/pericellular fibrosis focally or extensively present. Stage 2. • Zone 3 perisinusoidal/pericellular fibrosis • with focal or extensive periportal fibrosis. Stage 3. • Zone 3 perisinusoidal/pericellular fibrosis and • portal fibrosis with • focal or extensive bridging fibrosis. Stage 4. • Cirrhosis. NASH: A Proposal for Grading and Staging the Histological Lesions Am J Gastroent Sep 1999 Vol 94 Pages 2467-2474

NASH’ın doğal seyri: 5 seri, 54-257 NAFLD hasta, kc biyopsisi ile 3.5-11 yıl takip. iyileşme görülmüş. bulgularda değişiklik yok fibroz gelişmiş

Histological preductors of cirrhosis N=136; retrospective analysis over 8.3 years; % % % % Type1: Fal alone Type2: Fat+lobular inflamation Type3: Fat+Ballooning Type4: Fat+ballooning+Mallory odies/perisinusiodal fibrosis Gastroenterology 1999;116:1413-1419

ADJUSTED ODDS RATIO FOR SEVERE FİBROSİS (SEPTAL FİBROSİS OR CİRRHOSİS) RISK FACTOR ODDS RATIO (95%CI) Age 45 yr 5.6 (1.5-21.7) Obesity (BMI  30) 4.3 (1.4-13.8) AST/ALT ratio >1 4.3 (1.2-12) Type 2 DM 3.5 (1.2-9.8) Adapted from Angulo et al. N Engl J Med 2002:346 (16) 1299

NAFLD Tedavisi: Kilo vermek Yağlanmaya sebep olan ilaçları kesmek İlaç tedavisi

Uygun bir hızla kilo verme histopatolojik bulgularda iyileşmeye sebep olmaktadır Tavsiye edilen hız:(450-900 mg/haftada) Aşırı yağlanması olan ve hızlı kilo veren hastalarda ise portal enflamasyon ve fibroz artışı gelişebilir. “Starvation” yada tam açlık periselüler fibroz, portal fibroz, kolestaz ve fokal nekroza sebep olabilir.

1200 cal/gün ile yağlanmada gerileme tespit edilmemiştir Normal ağırlığının %30 üzerinde olan hastalara 600-800 cal/gün 50 -100 gr hayvansal protein < 100 gr karbonhidrat < 10 gr yağ 1200 cal/gün ile yağlanmada gerileme tespit edilmemiştir Semin Liver Dis 21(1):81-88, 2001

İlaç Doz Süre KCFT Histoloji Clofibrat 2g/gün 1 yıl - - Gemfibrozil 600mg/gün 4 hafta düzelme - (Lopid 600mg) UDCA 13-15mg/kg 1 yıl düzelme gerileme (Ursofalk 250mg) Pioglitazone 30mg/gün 48 hafta düzelme gerileme (Actos 15mg) Betain 20g/gün ? düzelme gerileme (methionin metabol) N-Aceyl cystein 1g/gün 3 ay düzelme - (Asist 300mg) -Tocopherol 4.00-1.200 IU 4-10 ay düzelme -

166 patients with liver biopsy-proven NASH to receive between 13 and 15 mg/kg/d of UDCA or placebo for 2 years In conclusion, 2 years of therapy with UDCA at a dose of 13 to 15 mg/kg/d, although safe and well tolerated, is not better than placebo for patients with NASH. (HEPATOLOGY 2004;39:770-778.)

Biyopsi ile tanısı konulmuş NASH’li hastalara diyet, aerobik egzersiz ve 8000IU vitamin E tedavisi uygulanmış: • sitokin profili ( plasma hyaluronic acid_HA, plasma tumour necrosis factor_TNF, IL-8, IL-6 ) • kc enzimleri ve • BMI takibi yapılmış 6 h sonra: - diyet ve egzersiz ile kc enzimleri, kolesterol düzeyleri ve plasma HA düzeyleri düşmüş (diğer sitokinlerde düşme olmamış). - Vitamin E alan ve almayanlar arasında bir fark bulunmamış. Hepatology Vol 38 issue 2 Page 413-419

NASH/ASH Predisposition Genetic,environmental,social n=1000 Approximate prevalance and natural course of FL, NASH and ASH in Western European populations NASH/ASH Predisposition Genetic,environmental,social n=1000 Obesite,diabetes,lipidemi (Prevalance:%25) Alkol >30- 60 g/gün (Prevalance %10-20) Fatty Liver : %80 (Prevalance:%19) Fatty Liver : %45 (Prevalance:%0.3) NASH : %20 (Prevalance:%4) ASH : %85 (Prevalance:%4-8) Cirrhosis : % 10 (Prevalance:%0.3) Cirrhosis : %3-5 (Prevalance:%0.2-0.3)