Kronik Hepatit B Tedavi Edilmeli Mi?

Hepatit B Virusu (HBV) insanlarda akut ve kronik enfeksiyona sebep olmaktadır Akut infeksiyonların %0.5’inde fatal-fulminan hepatit seyir görülmektedir.

HBsAg varlığı 6 aydan uzun devam ediyorsa hepatit B taşıyıcılığı vardır. (Ancak bazı hastalarda HBsAg’ni altı aydan daha uzun süre-1 yıl, poz. kalabilir.)

Dünyada 350 milyon kronik B hepatitli hasta vardır. (Blumberg, 1997, Buendia, 1998) Çin’de 120 milyon taşıyıcı, 28 milyon hasta (Luo, 1996) Sahara - üstü Afrika ülkelerinde kronik taşıyıcılık oranı %10’dur

HBV taşıyıcısı olanlarda yüksek oranda siroz ve hepatocellular carcinoma (HCC) riski vardır (Blumberg, 1997; Seeger and Mason, 2000) Dünyada yılda 1 milyon kişi, HBV zemininde gelişen HCC sebebiyle ölmektedir (Parlin Pisani, and Ferlay, 1999; Seeger and Mason, 2000) ömür boyu takip.

Efektiv antiviral tedavi ve Global aşılama ile kronik B hepatit taşıyıcılığın, siroz ve HCC’ye ilerlemesini engelleyebiliriz. Taiwan’da yenidoğan ve küçük çocukların aşılanmasından sonra, erişkinlerde taşıyıcılık oranı : 1984’te % 9.8 iken 1999’da % 0.7’ye düşmüştür.

cccDNA tüm viral replikasyonlarından sorumludur inaktif taşıyıcıların reaktivasyonundan sorumludur tedaviye yanıt vermiyor covalently closed circular (ccc) deoxyribonucleic acid (DNA)

Virüsün perzistan olması sağlayan sebepler: Antiviral ilaçlar, HBV cccDNA üzerine etkili değildir / az etkilidir. - HBV’nın ekstrahepatik rezervuarlarda yaşaması - HBV DNA’nın, hasta genomuna entegre olması - cccDNA (covalently closed circular DNA) varlığı

HBV ile hastanın immun yanıtları arasında kompleks bir etkileşim söz konusudur. HBV infeksiyonun 3 fazı vardır: 1. Asymptomatic immune-tolerant phase 2. Immune-clearence or immune intolerant phase 3. Inactive carrier state or “residual phase”

Asymptomatic immune-tolerant phase: Perinatal bulaşım sonrası çocuklarda ve genç erişkinlerde görülür. Erken bulaşım olduğu için HBV’na karşı imunolojik tolerans gelişmiştir ve Perzistan hepatit söz konusudur. Bu hastaların özelliği: - HBsAg + - HBeAg + - Viral replikasyon (HBV DNA): hızlı - ALT normal - Histolojik aktivite: hafif

Immune-clearence or immune intolerant phase: Virüse karşı immün atak belirginleşir, - Kc nekroinflamasyonu artar - Serum ALT düzeyi yüksektir - Viral replikasyon hızı azalır, - HBeAg geçici olarak kaybolur, - Ancak bu fazda Anti HBe oluşmaz.

Inactive carrier state or “residual phase”: - HBsAg + - HBe serokonverziyonu oluşmuştur - ALT: normal - HBV DNA düzeyi-replikasyon hızı çok düşüktür Bu fazda hastalık yavaşlamıştır, prognoz iyidir, Ancak HCC açısından takip gerekir. Bazı Asya çalışmalarında bu fazda da, hastalır inaktif olsa bile, Kc hasarı tespit edilmiştir.

Bazı hastalarda HBe serokonverziyon (HBeAg: neg; Anti HBe: poz) gelişmesine rağmenaktif Kc hastalığı ve aktif viral replikasyonu olabilir. Bu hastalar HBV “precore mutant” olarak adlandırılan variant virüs ile enfekte olanlardır.

Precore regionunda yada core promotore regionunda oluşan mutasyonlar HBV “precore mutant” variant virüsü oluşur:

Precore regionunda oluşan mutasyon neticesinde HBeAg kaybolur

Core promoter mutasyon neticesinde HBeAg kaybolur

HBV “precore mutant” variant virüsü ile enfekte olanlarda: -- mRNA sentezi azalır -- HBeAg üretimi durur ve -- Viral replikasyonu devam eder; Bu hastalarda HBV DNA düzeyleri oynaktır (fluctuation)

Kronik B hepatiti olan hastalar: Nasıl Takip edilir? Ne zaman tedavi edilmeli Hangi antiviral tedavi yapılmalı?

KRONİK HEPATİT B’Lİ HASTALARIN TAKİBİ: 1. Anamnez ve FM 2. Laboratuvar tetkikleri: Hemogram, PLT, KFT, PT 3. HBV replikasyon tetkikleri: HBeAg, Anti-HBe, HBV DNA 4. Diğer hepatit tetkikleri: Anti-HCV, anti-HDV 5. HCC tetkikleri: AFP, USG 6. KC Biyopsisi: grade & stage(kr hepatit kriterlerine uygun olanlar)

TEDAVİ ETMEYİ DÜŞÜNDÜĞÜMÜZ HASTALARIN TAKİBİ HBeAg+ HBV DNA >10 5 copies/ml ALT ? ALT 3-6 ayda bir ALT >1-2 x NÜL-- ALT her 1-3 ayda tekrar bak Son 3-6 aydır ALT >2 x NÜL ise kc biyopsisi yap ve tedaviye başla HCC taraması yap

İnaktif HBsAg taşıyıcılığı olanlarda ALT 6-12 ayda bir bak ALT >1-2 x NÜL, HBV DNA düzeyine bak, diğer kc hastalıklarını ekarte et HCC takibi yap

American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) guideline’lartına göre ALT ve HBV DNA değerlerine göre karar verebiliriz: - ALT üst limitin 2 katından fazla yükselirse - HBV DNA > 10 5 copie/mL olursa Tedavi kararını neye göre alacağız?

HBeAg HBV DNA copies/mL ALTTedavi + <10 5 Normal Takip; Tedavi et* + ≥ 10 5 Normal Biyopsi: hastalık varsa-tedavi et + ≥ 10 5 Yüksek Tedavi et Keefle et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87 Kronik Hepatit B Tedavi Algoritmi * Histopatolojisi belirgin olan hastalar

Hasta (%) ALT:n HBeAg-poz ALT:n HBeAg-neg ALT:yüksek HBeAg-poz ALT:yüksek HBeAg-neg Yang et al, Chinese J Dis 2002:3:150 Grade ≥ 2 Stage ≥ Çin’li hasta üzerine yapılmış ilginç bir çalışma. HBeAg poz ve neg olan hastalrada ALT N veya yüksek iken histopatolojilerine bakılmış. İlk iki kolonlara (mavilere) dikkat ediniz: ALT değerleri normal, açık mavi kolonda HBeAg poz, koyu mavi kolondakiler HBeAg neg. Kc biyopsilerinde %40 civarında grade 2 veya stage 2 değişiklikler tespit edilmiştir. ALT normal olanlarda bile kc hastalığı vardır. Diğer iki kolonda (yeşiller) ise ALT yüksek olunca bu oran %70-80’lere çıkmaktadır.

HBeAg neg olan hastalar ? - Kr hepatit’in geç dönemi - Çocuklukta enfekte olanlarda daha sık görülür - Siroz ve HCC’ye kadar gidebilecek kadar ağır - HBV DNA düzeyleri oynak (fluctuation) - Antiviral tedaviye yanıt verir - Tedaviyi kestikten sonra relaps sıktır

HBeAg neg hastalarda HBV DNA ve ALT değerleri oynaktır (fluctuation)

Hastalığın hangi döneminde tedaviyi yapmak lazım ?

HBeAg’nin kaybolduğu yada serokonverziyon geliştiği zaman O zaman HBeAg poz hastalığın reaktivasyonu olabilir. Hastalığın aktif olduğu immune clearance phase’ında (HBeAg pozitif, HBV DNA ve ALT değerlerinin yüksek yada oynak olduğu dönem)

ÖZET Tedavi endikasyonları: Viral replikasyonun devam etmesi Son 6 ayda HBeAg varlığı veya HBV DNA yüksek olması Aminotransferaz düzeylerinin sükleri yüksek olması Kronik HBV enfeksiyonun Kc biyopsisi ile tespiti

Tedavinin Hedefleri: Komplikasyonlarını engellemek veya ötelemektir. -En ideal olan, virüs eradikasyonu’dur. Ancak bunu sağlamak imkansızdır. (Çünkü HBsAg serokonverziyonu olan hastalarda bile, hafif HBV enfeksiyonun devam ettiği bilinmektedir.)

Tedavi: 1. Alpha-interferon 2. Long-acting pegylated interferon 3. Nucleos(t)ide analgos (lamivudine, adefovir, entecavir…)

İnterferon –Bazlı Tedavi: İnterferonlar immunomodulatör, antiviral ve antiproliferatif etkiye sahip sitokinlerdir. s.c. 5 MÜ/gün yada 10 MÜ/ haftada 3 gün 4-6 ay süreyle YAN ETKİLERİ: flu-like sendrom, ateş, miyalji, hafif Kİ supresyonu, tiroid bozuklukları, psikiyatrik etki 16 hafta interferon-alpha tedavisiyle, hastaların %37’sinde (konrol:%7) HBeAg ve HBV DNA (konvansiyonel hibridaizasyon yöntemi) negatifleşmiş. HBeAg negatifleşmiş, ALT nomlale dönmüş ve histolojik düzelme olmuş. (17) 17.Wong D, Cheung A, O'Rourke K. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. A meta-analysis. Ann Intern Med. 1993;119:

Kontrollü randomize çalışma (18) peginterferon-alfa-2a vs standart interferon SONUÇ: %24 vs % Cooksley W, Piratvisuth R, Lee S-D, et al. Peginterferon alfa-2a (40kda): An advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral Hep. 2003;10: Dienstag J, Schiff E, Wright T, et al. Lamuvidine as initial treatment for chronic hepatitis B in the united states. N Engl J Med. 1999;341: Uzun etkili interferon - pegylated interferon- peginterferon İnterferon-alfa’ya polietilen glikol eklenince - klirensi uzar, - serumda tedavi düzeyinde daha uzun süre kalır ve - etkinliği artar

Nukleozide Analogları (NA): Lamivudine, Adefovir ve Entecavir. Hastanın immun yanıtına sebep olmadan, virüs DNA sının büyümesini durdurur: viral reverse transcriptase inhibiyonu yaparak ve virus polimerase-ı etkileyerek.

LAMIVUDINE 100mg/oral/günde bir virüs replikasyonunu inhibe eder, Kc enflamasyonunda gerileme sağlar, Kc fibrozunu düzeltir Büyük plasebo kontrollü çalışmalarda %98’inde HBV DNA geriler HBeAg neg. %33 (lamivudine) vs %6 (plasebo) Histolojik düzelme %50 (lamivudin) vs %20 (plasebo ) Lamivudin’in etkisi kısa sürmektedir. Uzun süre alanlarda mutasyon gelişir (%20 yılda) ve ilaca karşı direnç gelişir

ADEFOVIR DIPIVOXIL Oral 10 mg/gün - HBV DNA polymerase’ı ve reverse transcriptase’ı inhibe eder - “natural killer” hücre aktivitesini arttırır - endojen interferon üretimini arttırır Wild-type HBV, HBe poz ve HBe neg lamivudine rezistan mutantlarda da etkilidir. Bir yıl tedaviden sonra direnç görülmemiştir HBeAg-neg vakalarda 2 yıl tedaviden sonra %2.5 oranında direnç gelişmiş. Nefrotoksik bir ilaçtır, Bö fonksiyon takibi yapılmalı

ENTECAVIR Lamivudin’den daha etkili bir şekilde viral replikayonunu suprese eder Direnç göstermeden Lamivudin rezistan vakalarda etkilidir.

YENİ İLAÇLAR VAR MI? TENOFOVİR TELBIVUDINE EMİTRİCİTABİNE CLEVUDİNE

Tedavi Sonlandırma Noktaları:  HBV replikasyonunda devam eden supresyon  HBsAg ve HBeAg negatifleşmesi  HBV DNA’nın non PCR yöntemleriyle tespit edemeyecek kadar azalması  Hastalığın remisyonu (ALT’nin normalleşmesi Kc histoloisinde düzelme)

HBsAg’nın negatifleşmesi çok nadir görüldüğüne göre, relapsı önlemek için HBV DNA nın kaça kadar düşürülmesi gerekmektedir??? Bazı ekspertlere göre HBV DNA’nın düzeyi ne olursa olsun serum ALT normalin defa üzerinde olursa hastaları tedavi etmek gerekir

Özel duruma sahip hasta grupları: - Dekompanse siroz, - Kc tranplantasyonu olmuş, - Kr hepatititn akut alevlenmesi ve - Diğer virüslerle ko-infeksiyonu olan hastalar Dekompanse sirozlu hastalardan Chid A class olanlara azaltılmış dozda interferon verilebilir. Child B ve C ‘de interferon kontrendikedir. Lamivudine aktif sirozlu hastalara yalınız özel şartlarda tam donanımlı merkeszlerde verilebilir.