HASTALIK NASIL GEL İŞİ R? Hücrelerin Stres Yanıtı Ne ş e Akı ş, PhD Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Trakya Üniv Tıp Fak., , Güz, 1. Kurul,

1 STRESE YANIT S İ STEMLER İ ve HASTALIKLARIN F İ ZYOPATOLOJ İ K SÜREC İ

Hücrede strese kar ş ı yanıt programı Stres Stresin bitmesi veya bitirilmesi Strese yanıt sisteminin aktivasyonu Stresli ya ş amaya adaptasyon Normale dönü ş Normale dönememe İ ntihar patoloji

STRES Genlerde TELAF İ HASTALIK STRES İ N HÜCREDE ALGILANMASI YANIT YAYGINLA Ş MASI STRESE ORGANSAL YANIT STRESE HÜCRESEL YANIT STRESE VÜCUT YANITI Hücrelerde TELAF İ SAB İ TLENME İ Y İ LE Ş ME STRES İ N ORGANDA ALGILANMASI STRES İ N VÜCUTDA ALGILANMASI TELAF İ ED İ C İ ETK İ N İ N YAYGINLA Ş MASI

STRES STRES İ N HÜCREDE ALGILANMASI STRESE HÜCRESEL YANIT Hücresel STRES Sinyal Kaskadı SEBEP(ler) hücrenin bazı kimyasal tepkimelerdeki pKa sabiti ve termodinami ğ ini de ğ i ş tirir De ğ i ş im, hücre içindeki stres algaçları (reseptörleri) tarafından algılanır ve strese yanıt genlerinin ifadeleri ba ş latılır Yanıt olarak hücre alternatif mod programında çalı ş maya ba ş lar

Hücresel STRES Sinyal Kaskadı devam Stres etkeni do ğ rudan ba ğ lanarak veya dolaylı aracılarla stres algaçının katlanma ş eklini de ğ i ş irir  algaç fosforlanır  ikincil haberciler fosforlanır ve özgün transkripsiyon faktörlerini fosforlar  bu transkripsiyon faktörleri çekirde ğ e göç eder ve 84 adet stres genlerinden ilgilendiklerinin ifadesini ba ş latır  stres proteinleri sitoplazmaya veya hücre dı ş ına çıkarak stres yönetim a ğ ını aktiflemek için ilgili algaçların katlanma şeklini değiştirir  algaç fosforlanır  ikincil haberciler fosforlanır ve özgün transkripsiyon faktörlerini fosforlar  bu transkripsiyon faktörleri çekirdeğe göç eder ve hiyerarşide ilgili basamağın genlerinin ifadesini başlatır  üretilen proteinler sitoplazmaya veya hücre dışına çıkarak hiyerarşide ilgili basamağı aktiflemek için ilgili algaçların katlanma şeklini değiştirir  BENZER MANTIKLA DEVAM EDEN SÜREÇ 

SEBEP(ler) hücrenin bazı kimyasal tepkimelerdeki pKa sabiti ve termodinami ğ ini de ğ i ş tirir Hücrelerde TELAF İ GENLER İ nin ifadesi ba ş lar Sistemlerarası e ş güdümsüzlü k düzelir HASTALIK De ğ i ş im, hücre içindeki stres algaçları tarafından algılanır ve strese yanıt genlerinin ifadeleri ba ş latılır İ fade edilen gen ürünü çevreye ve dola ş ıma da ğ ılan biyoaktif maddedir. Di ğ er hücrelerdeki algaçlar uyarılarak onlar da strese girdirilir Lokal biyokimya bile ş imi de ğ i ş ir Bu hücrelerin içinde bulundu ğ u organın fizyolojisi de ğ i ş ir Yanıt olarak fizyolojik sistem alternatif mod programında çalı ş maya ba ş lar Yanıt olarak hücre alternatif mod programında çalı ş maya ba ş lar Di ğ er fizyolojik sistemlere entegrasyon ii ş kisi de ğ i ş ir Fizyolojik sistemleraras ı e ş güdüm de ğ i ş ir Vücut alternatif modda çalı ş maya ba ş lar Lokal biyokimy a de ğ i ş imi düzelir Hücreler normal programına döner Fizyolojik sistem normal programına döner SAB İ TLENME İ Y İ LE Ş ME

2 STRESler

EKPOZOMAL stres etkenleri (vücut dı ş ından gelenler) Patojen, kötü GDO, kötü Mikrobiyota Toksin, zararlı Kimyasal, Priyon Psikolojik stres Fizyolojik stres Travma Zararlı fiziki ko ş ul Yetersiz beslenme

Gıda Sinir sistemi Mikrobiyota Mikrobiyota bile ş iminin de ğ i ş mesi beslenme rejimindeki de ğ i ş iklikler ve ilaçlarla olur İ mmün sistem Kanser Obesite Otoyangısal hastalık

Vücuda alınan kimyasallar ve partiküller, hücre, doku ve plasma bile ş enleri ile birle ş erek sindirilemeyen yı ğ ınların geli ş imine yol açabilir Çevresel tehlikeli kimyasallar: Tarımsal kimyasal, gıda katkısı, havada ve suda sinai atık, mesleki kimyasala maruziyet, sigara, narkotik, drug Çevresel masum partiküllere sürekli maruziyet: Küf, alerjen

ENDOZOMAL stres etkenleri (kromozomda lezyonlar) Gen veya kromozomdaki hasta yapıcı lezyon sonucu ilgili gen(ler)den bozuk nicelik veya nitelikte ürün ifadesi Hastalı ğ a e ğ ilim sa ğ layan lezyon içeren genler (stresli ya ş amaya adaptasyon/sabitlenme sa ğ layan nicelik veya nitelikte ürün ifadesi) (stresli ya ş amaya adaptasyon/sabitlenme sa ğ layan nicelik veya nitelikte ürün ifadesi)

Algaç algılama e ş i ğ i farkı İ fade edilen molekül seviye farkı Özgün hücre sayı farkı Hücrelerarası ileti ş im farkı

ENDOZOMAL de ğ i ş kenler Bireyin kromozomunda cinsiyete ba ğ lı e ğ ilimler Bireyin kromozomunda ırksal e ğ ilimler

3 STRES ve fizyolojik yanıt geli ş imi

Fizyolojik yanıtı etkileyen de ğ i ş kenler Bireyin fizyolojik durumu (Ya ş lı, Yenido ğ an, Gebe, vb..) Bireyin sinir ve ba ğ ı ş ıklık sistemlerinin çocukluk ça ğ ında yeterli deneyimi kazanarak olgunla ş mı ş olması

Ya ş lıda fizyolojik sistemler strese farklı yanıt verir Ya ş lılarda kimyasal reaksiyonların kümülatif pKa entalpisi yüksektir. Böylece metabolizma faaliyeti ve katalizasyonu dü ş üktür. Bunun nedeni organizmada fazla oksitlenmi ş molekül birikmesi, çünkü bunların temizleyen sistemin yetersiz kalması söz konusudur. Ya ş lılık sınırının insanda 70, köpekte 7, kedide 15, su kaplumba ğ ında 400 yıl oldu ğ u dü ş ünülürse farklı organizmalarda farklı entalpili sistemlerin i ş ledi ğ i anla ş ılmaktadır.

İ MMÜNONÖROENDOKR İ N Sistem 3 farklı fizyolojik sistemin birbirine entegratif ve e ş güdümlü çalı ş ması sonucu ortaya çıkar Birindeki bir bozukluk di ğ erlerinin çalı ş masını de ğ i ş tirir beyin

Ki ş inin hasta olması hücrelerin ve fizyolojik sistemlerin alternatif modda çalı ş tı ğ ını dü ş üdürür

4 Enfeksiyon Hastalıklarının Fizyopatolojik Çözümlenmesi

Enfeksiyonda olasılıklar Konak hücre ile mikrobun kar ş ıla ş ması Enfeksiyon Hastalık (savunma yetersiz, hasar hızla artıyor) Mikrop yok ediliyor Yayılma (savunma yava ş latmı ş, hasar yava ş artmakta) Kalıcı (savunma saldırıyı sabitlemi ş, sabit düzey sürekli hasar) Kommensal ili ş ki (savunma durdurmu ş, hasar yok) Tedaviyle iyile ş tirme (mikrobun, parçalarının, etkilerinin silinmesi) Ölüm Hastalık (sistemler normal i ş levine dönemiyor)

Ba ş arılı bir patojen: 1.Kona ğ a girebilmeli, 2.Ba ğ ı ş ık savunmayı atlatmalı, 3.Gerekirse zehir kullanarak hedef dokuya varmalı, 4.Ço ğ almalı ve vücuttan çıkarak di ğ er insanlara bula ş malı Patojen ço ğ alırken: Yüzey motifleri bol miktarda ortaya çıkar, zehirleri ve döküntüleri saçılır Konak hücrenin gıdası yetersizle ş ir Konak hücreye maddi hasar verebilir Konak hücre sitoplazmasına giriyorsa içeride alan geometrisini ve trafik dinami ğ ini bozar Konak hücre çekirde ğ ine giriyorsa genlerin çalı ş masını engeller, mutasyon riskini arttırabilir 22 Patojenez

Ba ş arılı bir konak: 1.Hücrelerinde ısrarlı gıda azalması, maddi hasar, hücreiçi geometrisinde de ğ i ş iklik, genlerinin çalı ş masındaki zorluk sorunlarını ilgili sensörleriyle tanıyarak hemen stres yanıt sistemini aktive etmeli 2.Mikropların yüzey motiflerini, zehirlerini, döküntülerini ve stres yanıtını tanıyarak hemen ba ğ ı ş ıklık sisteminin akut yanıt savunmasını ba ş latmalı 3.Savunma sava ş ı mikrobu yok etmeli veya en azından ortaya çıkmamaya iteklemeli 4.Mikrop ço ğ alması olmayınca savunma ve stres yanıtlarını hemen durdurarak tamir sistemini i ş lemeye ba ş latmalı 23 Konak Savunması

Ba ş arısız konak olmanın nedenleri 1.Ki ş inin ba ğ ı ş ıklık (ve di ğ er) sistem(ler)i; genetik, hücre program ayarı ve/veya anatomik açıdan yetersiz çevredeki kimyasal, fiziksel ve psikolojik etkenlerin baskısı altında yeterli yanıt için dokudan izin alamıyor olgunla ş masını tamamlayamamı ş ya ş lı veya sa ğ lıksız ya ş ayan vücutta 2.Patojenite kaynakları; yüksek virülanslı konakta mutasyonla daha çok virülans kazanıyor iyi saklanma stratejisi var dikkat çekmeyecek kadar az ve/veya yava ş ürer

Patojenler neden akut hastalık yapar? Ba ş arısız bir konakta ba ğ ı ş ıklık sistemi ve/veya stres yanıt sistemi bozuktur: Mikrop ba ş arıyla ço ğ alır. Yüksek miktarda mikrop parçaları, zehirleri ve döküntüleri ortalı ğ a saçılmı ş tır. Yangı sistemi saçılanlar nedeniyle hemen (akut) damarları gev ş etebilir, dola ş ım bozulur (SEPS İ S) Dola ş ım sistemi bozuldu ğ unda di ğ er fizyolojik aygıtlar etkilenir. Beyin hastalık veya ölüm programlarına geçmeye karar verebilir.

Ba ğ ı ş ıklık sistemi ortamdan etkilenerek konakta yaralar açacak bir sava ş ı ba ş latarak DOKU YIKIMLARI yapabilir. O zaman OTO İ MMÜN HASTALIK geli ş ebilir. ORGAN KAYBI mümkündür. Kana yapı ş kan özellikli bol lektin salgılanır. Bunlar mikroplara yapı ş arak dev kompleksler olu ş turur. Kompleksler organlara veya damarlara çökerse İ MMÜN KOMPLEKS HASTALI Ğ I geli ş ir, doku yıkımları ba ş lar. Mikrop zehiri fizyolojik sistemlerin i ş lemesini bloke ediyorsa beyin de ğ i ş ik kararlar alabilir. 26 Patojenler neden akut hastalık yapar? devam

Ba ş arısız bir konakta ba ğ ı ş ıklık sistemi ve/veya stres yanıt sistemi bozuktur: Mikrop yava ş dü ş ük seviyede sürekli hasara yol açıyorsa tamir programı olan ve sorunu sabitleyen adaptif kronik yanıtı ba ş layabilir. Kronik yanıtın yetersizli ğ i aslında stres yanıt sistemini tetikleyicidir. Bazen mikrop temizlendi ğ i halde stres yanıt sistemi ve yangı sistemi susmaz. Alternatif çalı ş ma programından çıkılamadı ğ ından fizyolojik aygıtlar veya biyokimyasal sistemler kendili ğ inden normale dönememektedir. OTOYANGISAL HASTALIK geli ş ebilir. 27 Patojenler neden kronik hastalık yapar?

5 Örnek bir İ mmünopatolojik Hastalı ğ ın Fizyopatolojik Çözümlenmesi (ÇÖLYAK HASTALI Ğ I)

Çölyak geli ş tirmeyende fizyoloji TAHIL S İ ND İ R İ M İ 1.Bu ğ dayda bulunan Gliadinler ve Glutenin sindirim sisteminde birbirine ba ğ lanarak prolince zengin olmayan Gluten üretilir. 2.Ba ğ ırsak dokusunda bulunan Doku Transglutaminazı hem γ Gliadini deamide eder hem de Gluteninin bir kısmını glutamin ve glutamik asite dönü ş türür HÜCRELER NORMAL ÇALI Ş IYOR LOKAL B İ YOK İ MY A NORMAL ORGAN NORMAL ÇALI Ş IYOR F İ ZYOLOJ İ K S İ STEMLER İ NTEGRAT İ F ÇALI Ş IYOR

Çölyak'ta fizyopatoloji 1.Prolince zengin gluten üretilir ve 2.Mutant doku transglutaminazı deamide etti ğ i Gliadine yapı ş ır ve normal i ş levi kaybolur. Ardından, kollajen ve/veya endomisyum (retükilin) ismli kas iskelet ba ğ dokularını Gliadine yapı ş tırır. Sonuçta, yapı ş ma bölgelerinde yepyeni PAMP’lar ortaya çıkar Prolince zengin gluten epitel hücrelere ba ğ lanarak bunların i ş levini engeller EP İ TEL KORUYUCU GENLER ETK İ NLE Şİ R EP İ TEL HÜCRE ALTERNAT İ F MODDA ÇALI Ş MAYA BA Ş LAR S İ ND İ R İ M S İ STEM İ ALTERNAT İ F ÇALI Ş MA YOLA Ğ INA G İ RER ÇÖLYAK Epitel hücreler stres proteini ve IL15 üretir. MIC-A ile yeni PAMPları sunar Epitel hücreler strese girer Doku hasarı ve yangı ba ş lar. pASH’ler Th’leri polarize ederek otoantikor yaptırır DOKU TAM İ R S İ STEM İ ve T düzenleyici ETK İ NLE Şİ R S İ N İ R, ENDOKR İ N, BA Ğ I Ş IKLIK S İ STEMLER İ ALTERNAT İ F ÇALI Ş MA YOLA Ğ INA G İ RER NORMAL B İ YOK İ MYA de ğ i ş ir Stres algılayan makrofaj ve NK hücreleri yeni PAMP ta ş ıyan epitel hücrelere saldırır ve IEL’leri saldırtır, di ğ er ba ğ ı ş ıklık hücrelerini ça ğ ırır Emilim bozuklu ğ u ve beslenme yetersizli ğ i SEBEP E ğ ilim geni varlı ğ ı: Doku Transglutaminazı mutant

EKLER Ders slaytlarını adresinde sayfanın en altında Verilen Dersler bölümünden indirebilirsiniz

Nükleoid ve Ribozomlar

Adezyon ili ş kisi Konak Bakteri

34 Muayene materyali: İncelenecek hasta dokusu Flora: Dış dünyaya açık vücut dokusu Patojen: Enfeksiyon yapan mikroorganizma Birincil patojen: Sistemde ilk stresi yapan mikrop Mikrobiyota: Floraya yerleşik mikroorganizmalar Konak: Enfeksiyon ajanını ağırlayan canlı Aşılama: Vücuda mikrobu öldüren protein ürettirme Mikrop serumu: Mikropla aşılanmış kişi serumu Enfeksiyon ajanı: Patojen mikroorganizma Hastane enfeksiyonu: Hastaneden edinilen ajan Ayıraç: Kimyasal reaksiyon kimyasalları Test kiti: Test yapmak için gerekli tüm ayıraçlar Besiyeri: Labda mikrop üretme ortamı Agar/katı besiyeri: Jel kıvamında besiyeri Hastalık algoritması Öntanılar: Tanı seçenekleri Tanı: Teşhis verileri Teşhis: Hastalığın ismini koymak İstek kağıdı/istek formu Mikroorganizma kültürü: Labda mikrop üretme İnkübe etmek: Kültür şartını sağlamak Kontaminasyon: Diğer mikroplarla kirlenme Tanımlama testi: Türü saptama testi Antijen: Mikrop dış molekülleri Seroloji: Antijene göre tür saptama testleri Aglütinasyon: Serolojide kümeleşme ELISA: Antijen ve antikor arama test yöntemi PZR (PCR): Polimeraz zincir reaksiyonu Tüberkülin: Tüberküloz bakteri proteini Antimikrobiyal: Mikroba zarar veren Antiviral: Virüse zarar veren Antibiyotik: Bakteriye zarar veren Antimikotik Antiparaziter Solvofobik: Çözücülerde dağılmayan Kuantum: Atomun elektron yörüngeleri Eradike etmek: Silmek MRSA: Metisilin dirençli S.aureus bakterisi DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü Halk sağlığı Komensal Lab: Laboratuvar Enfestasyon: Vücut dışında enfeksiyon Enfeksiyon ajanı: Enfeksiyon yapan mikrop Virülans: Hasta etme kabiliyet Parazitoz: Asalaklık yapmak Antibiyotik duyarlık testi: Öldüren antibiyotiği saptamak için test Hijyen: Hastalığı önleyecek düzeyde bireysel temizlik Hastane enfeksiyon ajanı: Hastanede yatarken hastaneden kazanılan antibiyotiğe dirençli mikrop Mukoza: Solunum, sindirim, üreme sistemlerinin florası Giri ş Dersi Terminolojisi

Viroid: Virüs kabul edilenler Arke Protist: Tek hücreli mantar dı ş ındaki ökaryotik mikroplar Protostom: Çok hücreli ökaryotik mikroplar Prokaryot: Çekirde ğ i membransız haplotipik mikrop Priyon: Yanlı ş katlanmı ş protein Amiloid plak: Vücutta yanlı ş katlanmı ş protein yı ğ ını Morfoloji: Yapısal in ş aa Filogenetik: Genlere göre evrimsel sınıflama Ribozim: Enzim kapasiteli RNA molekülü Haploid: Tek set kromozomlu Diploid: Çift set kromozomlu İ zole etmek: Labda ço ğ altmak Su ş : Viral veya bakteriyel türün izole edildi ğ i yerdeki çe ş idi Protozoon: Bir protist grubu Helmint: Bir protostom grubu Sınıflama Dersi Terminolojisi

V İ ROLOJ İ DERSi TERM İ NOLOJ İ S İ Ribozim: RNA’dan yapılmı ş enzim Mutasyon: Genom dizisinin de ğ i ş mesi Tek iplik Çift iplik Sarmal E ş lenik: Nükleik asit polimerinin tersi dizi Asalak: Parazit Parazitoz: Asalaklık yapmak Plazmid: Bakteri simbiyontu virüs Virion: Çıplak virüs genomu Viral kapsid Viral zarf Genetik entegrasyon: Genomun içine eklenmek Genetik ifade: Genomdan veya genden RNA, e ğ er mRNA ise protein üretilmesi Genom kopyalama: Kendisinin aynısından üretme Füzyon: Katılma Lizis: Eritme Tomurcuklanma Litik: Parçalayıcı Lizojenik: Kontrollü eriten Provirüs: Entegre olmu ş virüs Fekal-oral: Anüs-a ğ ız Damlacık enfeksiyonu: Havada asılı taneciklerle bula ş ı (hap ş ırma, öksürme, sprey, buharla ş ma sonucu)

BAKTER İ YOLOJ İ DERSi TERM İ NOLOJ İ S İ Kok, diplokok, streptokok, stafilokok Çomak, basil, kokobasil, vibrio, fusiform basil, spiral, sipiroket Gram boyama Bakteri duvarı, Gr+ duvar, Gr- duvar Koloni, biyofilm/film Mukoid: Islak Plazmid: Simbiyont faj Nükleoid: Genetik materyal Ribozom: Gen ifade makinası Bakteri zarfı Kamçı Kirpik/Pili Kapsül Çapraz peptid: Dizili molekülleri ba ğ layıcı Adezin: Yapı ş kan Peptidoglikan tabaka Yan zincir: Dı ş arı sarkar Dı ş membran Ş ok: A ş ırı tansiyon dü ş mesi LPS: Lipopolisakkarid Lipid A O antijen Kor sakkarid Porin: Su geçi ş kanalı Algaç: Reseptör Hücreiçi trafik İ nklüzyon: Taneli Endospor/spor