PEPTİK ÜLSER HASTALIĞI Dr. Özlem Yönem Cumhuriyet üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji B.D.

TANIM Pepsin ve gastrik asit sekresyonunun gastrointestinal traktüste hasar yapması ile oluşan defekttir. Genellikle mide ve proximal duodenuma lokalizedir ancak alt özafagus, distal duodenum, jejenum, hiatal herni (kameron ülserleri) ya da ektopik gastrik mukozanın (Meckel divertikülü) bulunduğu alanlarda da görülebilir.

EPİDEMİYOLOJİ A.B.D’de bir yıllık nokta prevelansı %1.8, yaşam boyu prevelans%10, yılda 500 000 kişide P.ülser gelişmekte . Erkeklerde yaşam boyu prevelans %11-14 iken kadınlarda %8-11. 25-64 yaş arası sık (%70) A.B.D’de %20-25 hastada aktivite kısıtlanması, yılın en az 1 haftasını yatak istirahati ile geçirme ve yılda en az 5 kez doktorla görüşme (+) Yıllık maliyeti 10 milyar dolar! Siroz, KOAH, renal yetmezlik ve organ nakli olanlarda insidans↑

PATOGENEZ Koruyucu faktörler Mukus-bikarbonat bariyeri Epitel yüzeyi, sıkı bağlantılar Epitel rejenerasyonu Mukozal kan akımı Prostoglandinler Büyüme faktörleri (EGF, TGFalfa, FGF..) Mukozal immünite Zararlı faktörler Asit-pepsin H.Pylori Aspirin ve NSAİ ilaçlar Diğer ilaçlar (kortikosteroid, bifosfonatlar) Safra asitleri Sigara, alkol Stres

KLİNİK BULGULAR En önemli semptom epizodik karın ağrısı Bulantı, kusma, kilo kaybı eşlik edebilir. Dispepsi tarifleyen hastaların yalnızca %25’inde p.ülser saptanabilmiştir. Yaşlıların %30’unda karın ağrısı bulunmayabilir.Semptomlar non-spesifik olduğu için yaşlı vakaların %50’si akut perforasyon ya da kanama ile gelir. Çocuklarda nadirdir, 8-17 yaş arasını etkiler, duodenal ülser daha sıktır

TANI Rutin lab genellikle yardımcı değil; kanama varsa anemi tespit edilebilir. ÖMD grafisi ya da endoskopi ile ülser saptanabilir ancak endoskopi altın standart Peptik ülser saptanan tüm vakalarda H.Pylori araştırılmalı (Seroloji, üre nefes testi, hızlı üreaz testi, dışkı antijen testi, histolojik inceleme, kültür) Açlık gastrin düzeyi

P.ÜLSER MEDİKAL TEDAVİSİ Seçenekler Ampirik proton pompa inhibitörü tedavisi Ampirik H.Pylori 3’lü tedavisi H.pylori testi sonrası uygun tedavi Endoskopi sonrası uygun tedavi

Ampirik PPI tedavisi İnflamasyonun antrumdan korpusa yönelmesiyle sonuçlanır. Gastrin yüksek olmasına rağmen asit output azalır. Corpus predominant gastrit gastrik kanser ile ilintili!

Ampirik H.Pylori Tedavisi Ülkemizde klaritromisin direnci 1996 yılında %0 iken 2007 yılında bu oran %50 olarak belirlenmiştir. Ülkemizde metronidazole direnç genel olarak %50’nin üzerindedir.

Endoskopi Endikasyonları 55 yaşın üzerinde veya alarm semptomu olan bireylerde (anemi, GGK(+)liği, hematemez, melena, disfaji, kilo kaybı) endoskopi yapılmalıdır. 55 yaş altı ve alarm semptomu olmayan bireyler H.pylori için test edilir, eğer alıyorsa NSAİ ilaç kesilir.

H.Pylori Eradikasyonu PPİ bid, klaritromisin 500mg bid, amoksisilin 1000mg bid veya metronidazol 500mg bid 14 günlük eradikasyon tedavisi 7 günlüğe göre üstündür (%12), birinci basamak tedavide kullanılabilir. Toplumda Klaritromisin direnci <%15-20, metronidazol direnci<%40 olmalıdır.Değilse 4’lü tedavi de alternatif olarak 1.seçenek olarak verilebilir. Bizmut içeren 4’lü tedaviler en iyi 2. seçenek ilaçlardır.(Bizmut 525mg 4x1+metronidazol 250mg 4x1+Tetrasiklin 500mg4x1+ppi 2x1) 3. seçenek olarak 2 ayrı grup antibiyotik kullanıma girmiştir.levofloxacin ve rifabutin (levofloksasin 500mg1x1+ amoksisilin 1g 2x1+PPİ 2x1 Maastricht III consensus report Gut 2007;56:772-781

H.Pylori Eradikasyonu Başarısız olan üçlü tedaviden sonra verilen levofloksasin içeren kurtarma tedavisi ile bizmutlu 4’lü tedavi arasında fark yoktur. Bununla birlikte kullanım kolaylığı ve az yan etki nedeniyle levofloksasini desteklemektedir.Ancak bazı serilerde %20’ye varan direnç bildirilmiştir. Rifabutinin levofloksasine üstünlüğü saptanamamıştır. Toplumda M.tuberculosise karşı direnç oluşturabilir, ancak yine de bu antibiyotiğe karşı direnç saptanmadığı için alternatif olarak kullanılabilir.

Ardışık Tedavi PPİ 2x1+Amoksisilin 2x1g 5-7gün daha sonra amoksisilin kesilerek, klaritromisin ve tinidazol veya metronidazol 5-7 gün devam edilir. Amoksisilinin önden verilmesinin nedeni hücre duvarını zayıflatıp diğer antibiyotiklerin etkinliğini artırmasıdır. Yakın zamanlı bir metaanalizde ardışık tedavi başarı oranı %93 iken, üçlü tedavinin başarı oranı %77’de kalmıştır.(p<0.05)* Sonuçlar ümit vericidir ancak yeni çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. *Ann Intern Med 2008;148:1-9

H.Pylori Eradikasyonu Gerek ardışık, gerekse 2. ve 3. seçenek tedavilerin 3. basamak sağlık kurumlarında verilmesi uygundur. Dirençli olgularda bir sonraki yaklaşım kültür ve antibiyotik duyarlılığının belirlenmesidir. H.pylori’nin eradike olup olmadığı 4 hafta PPİ tedavisi kesildikten sonra test edilmelidir.

P.ÜLSER TEDAVİ SÜRESİ Randomize kontrollü çalışmaların derlendiği bir çalışmada duodenal ülserde 4 haftalık PPİ tedavisinin >%95, gastrik ülserde ise 8 haftalık PPİ tedavisinin %80-90 iyileşme sağladığı tespit edilmiştir.* İdame tedavisi ancak ülsere bağlı komplikasyon öyküsü olan, sık tekrar eden, refrakter dev ülserlerde ya da ağır fibroze ülserlerde verilebilir. Ancak hastanın H.pylorisi etkin bir şekilde eradike edilmiş ve uzun dönemde NSAİ almayacak hastalarda idame genellikle önerilmez.Ülser geçmiyorsa başka nedenlerin araştırılması gerekir. Gastrik ülserli hastalarda maligniteyi ekarte etmek için 4-6 hafta aralarla ülser iyileşene kadar biyopsi almak gereklidir. *Aliment Pharmacol Ther 2003;18:559-568

Refrakter Peptik Ülser Semptomatik, endoskopik olarak çapı 5mm’den fazla olan ve duodenal ülser için 6 ve gastrik ülser için 8 haftalık PPİ tedavisi ile iyileşmeyen ülserdir.

NSAİ(-), H.Pylori(-) ülserli vakalar 1.Stress ilişkili ülser 2. Sistemik durumlar -Siroz -Crohn hastalığı -Zollinger Ellison sendromu -Behçet hastalığı -İskemi 3. Enfeksiyonlar -H.heilmannii -CMV 4.İlaçlar -Diğer antiplatelet ajanlar(Clopidogrel,) -Amfetamin kullanımı 5.Malign ülser hastalığı

Zollinger Ellison Sendromu düşünülmesi gereken vakalar Multiple ülserler Bulbusun distaline yerleşmiş ülserler Güçlü aile öyküsü İshal, steatore ya da kilo kaybı ile ilişkili ülser H.Pylori ya da NSAİ kullanımına bağlı olmayan ülser Hiperkalsemi ve böbrek taşları ile ilişkili ülser Medikal tedaviye dirençli ülser Cerrahi sonrası nüks eden ülser

Cerrahi endikasyonları İlaçları tolere edemeyen, uyum güçlüğü gösteren hastalar Komplikasyon riski yüksek hastalar(transplant alıcıları, steroid ya da Nsai’ye bağımlı olan hastalar) Dev gastrik ya da duodenal ülseri olan hastalar, uygun medikal tedaviye rağmen iyileşmeyen ülserler İdame tedavisi sırasında relaps olan vakalar Multiple defa tedavi almış vakalar Komplikasyonlu vakalar Duodenal ülserlerde tedavi seçenekleri trunkal vagatomi ve direnaj ameliyatları(piloroplasti veya gastrojejunostomi); selektif vagatomi(vagusun hepatik ve çölyak dallarını koruyarak) ve direnaj;yüksek selektif vagatomi(pilora giden Latarjet sinirini koruyarak) veya parsiyel gastrektomi Gastrik ülserlerde genellikle parsiyel gastrektomi yapılır. Yüksek selektif vagatomi dışındaki işlemlerin sonrasında dumping ve diyare gelişebilir.

Hamilelik ve P.ülser Tedavisi Özellikle 3. trimesterde kötüleşen gece kusmaları ve postprandial kusma görülebilir. Endoskopi mümkünse ilk trimesterde yapılmasın Tedavide proton pompa inhibitörleri kullanılabilir.Mükünse PPİ verme, ilk seçenek antiasit olmalı.Misoprostol kontrendikedir.Tetrasiklinler hamilelik boyunca metranidazolun ise ilk trimesterde kullanılması K.E. P.ülsere bağlı komplikasyonlar nadirdir, özellikle plasental hipoperfüzyondan korunmak için hipotansiyonla mücadele edilmelidir.Düşük, plasenta ayrılması riski vardır.

STRES ÜLSERLİ HASTALAR Mekanik ventilasyonda 48 saatten fazla durma, yanıklar, orta-ağır travma, baş veya medulla spinalis zedelenmesi, karaciğer yetmezliği, organ nakli sonrası görülür. Hastalar asemptomatik olabilir ya da kanama ya da perforasyonla gelebilir. Özellikle oral ya da i.v erken PPİ profilaksisi önem taşır.

PROFİLAKTİK PPİ KULLANIMI Her NSAİ ya da aspirin alacak kişiye PPİ verilmeli mi?

NSAİ ve P.ülser NSAİ ve aspirin gastrik ve/veya duodenal mukozal hasarı, erozyon, ülser ve kanama gibi ülser komplikasyonlarını artırmaktadır. Düzenli NSAİ kullananların %15-30’unda bir veya daha fazla ülser tespit edilirken, >3 aydır aspirin kullananlarda ülser ve erozyon vakaların %47.83’ünde gözlenmektedir. Aspirinin gastrointestinal kanama yan etkisi doz bağımlıdır. 300mg aspirin için OR 3.3 iken 1.2 gr aspirin için 6.4’dür. Cox-2 inhibitörleri ‘nin gastrointestinal yan etkisi Cox-1’lere göre düşük olmasına rağmen, beraberinde aspirin kullanılması bu yararlı etkiyi gölgeler. NSAİ İlaçlar kesildikten 1 yıl sonra bile maruz kalmayanlara göre ülser riski artmıştır.O halde özellikle de H.pylori varlığında COX1’in cox2 ‘ye dönüştürülmesi hastayı korumaz. H.pylori ve NSAİ ilaçların mideye hasar oluşturma üzerinde sinerjistik etkileri bulunmaktadır.

Sağlam mukoza Hasarlı mukoza Non selektif Hasar yapar Ülser iyileşmesini COX inhibitörleri geciktirir Selektif cox-2 Hasar yapmaz Ülser iyileşmesini İnhibitörleri geciktirir COX-1 COX-2 (↓ ekspresyon) COX-1 COX-2 (upregülasyon)

NSAİ, ASPİRİN ve PPİ TEDAVİSİ GI olay öyküsü olmayanlarda Aspirin almayacaksa, yaşı<65 ise , tek başına NSAİ VER Beraberinde Aspirin de alması gerekiyorsa ya cox2 inhibitörü kullan ya da NSAİ+PPİ ver GI olay öyküsü(+) Aspirin almıyorsa COX-2 inhibitörü ya da NSAI+PPİ ver Aspirin de alacaksa cox-2 inhibitörü de alsa NSAİ da alsa mutlaka yanına PPI ekle

P.ÜLSER VE NSAİ, ASPİRİN KULLANIMI, NE ZAMAN H.PYLORİ? P.ülser için düşük riskli gruptaysa; -Daha önce hiç NSAİ almamışsa H.pylori’yi test ve tedavi et -Kronik olarak NSAİ veya aspirin kullanıyorsa H. Pylori için rutin test ve tedavi et stratejisi önerilmez Peptik ülser öyküsü var veya halen aktifse; -Kronik kullanıyorsa yine test ve tedavi et stratejisini uygula Kanayan Pulcus hastası -Önce GIS kanama tedavi edilmeli -H.pylori varsa tedavi edilmeli NSAİ almaya devam etmesi gereken hastalarda beraberinde PPİ verilir. Yuan et al, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006;2:80-89

CLOPİDOGREL VE PPİ ETKİLEŞİMİ Son zamanlarda yapılan çalışmalarda Clopidogrel, aspirin ve ppi birlikte alan hastalarda kardiyak olayların arttığı izlendi. Clopidogrel karaciğerde CYP2C19 enzimi tarafından aktifleştirilir.ppi inhibisyonu Randomize kontrollü çalışma yok. Omeprazolle bu etki 7. günde gözlenmiş. FDA durumu incelemeye aldı.Sonuçlar açıklanana kadar dikkatli kullanılabilir. Cryer et al, Gastroenterol Clin North America 2009;38:289-303

PEPTİK ÜLSER KOMPLİKASYONLARI

PEPTİK ÜLSER KANAMASI P.ülser hastalarının %15-20’sinde (+) Genellikle yaşlılarda.Olguların %68’i 60, %27’si ise 80 yaşın üzerindedir.Yaşlıların%20’si asemptomatik iken kanar. Geniş kohort çalışmalarında hastalıktan ölüm oranı %7-10 bulunmuştur. Kanamaların %80-85’i kendiliğinden durur.Destek tedavisi yeterlidir. Kalan %15-20 vakada rekürren kanar. Pek çok tedavi algoritmasında tedavide endoskopi önemli yer tutar.G.Cerrahi ile de yakın kooperasyon gereklidir. Hasta başvurduğunda morbidite ve mortalitenin erken belirlenebilmesi için risk değerlendirilmesi yapılmalıdır. Bu amaçla en sık Rockall skorlaması kullanılır.

Potansiyel ülser yapıcı ilaçlar kesilmelidir 2004’de ASGE endoskopik tedavi gerektirecek kadar ağır tüm GIS kanamalara ve hemodinamik instabilitesi olup peptik ülser şüphesi bulunan tüm kanamalara PPİ kullanılmasını önerdi. Dozun ne kadar olması gerektiği tartışma konusu Genelde çalışmalar yüksek doz(80mg iv puşe, 8mg/st iv infüzyon, 72 saat)yapılmıştır.. Somatostatinin yüksek doz PPİ tedavisine üstünlüğü yoktur* >2cm ülser, hipotansiyon ve şok hastanı ikinci endoskopiden fayda görmeyeceğini gösteren bağımsız prediktif faktörlerdir. *Tsibouris et al, Am J Gastroenterol 2007;102:1192-1199

Endoskopik Tedavi Tedavi seçenekleri içinde enjeksiyon tedavisi, termal koagülasyon ve mekanik hemostaz yer almaktadır. Ayrı ayrı ele alındığında her bir tedavi rekürren kanama sıklığını ve cerrahi müdahale olasılığını düşürür. 1763 hastayı içeren bir metaanaliz çalışmasında enjeksiyon tedaviaine eklenen herhangi bir 2. tedavinin(klipleme, heater probe,vs) tekrar kanama oranını %18.8’den, %10.4’e, acil cerrahi oranını %10.8’den %7.1’e, mortaliteyi ise %5’den %2.5’a düşürdüğünü göstermiştir.* *Vergara et al, Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005584

+’se H.Pylorieradikasyonu Üst GISKanama Klinik değerlendirme ve stabilizasyon I.V PPİ tedavisi Endoskopik değerlendirme Oral PPİ tedavisi Forrest 2C,3 Forrest 1,2A,2B DestekTedavisi Erken taburculuk EndoskopikTedavi Tekrar endoskopik tedavi Cerrahi Embolizasyon +’se H.Pylorieradikasyonu

P.Ülser perforasyonu P.ülser hastalarının %2-10’unda görülür. %60’ı duodenum ön duvarında, %20 antrumda, %20 küçük kurvaturda görülür. Hareketle artan, sağ alt abdomen ya da her iki omuza yayılabilen bir ağrı söz konusudur.Yaşlı, steroid, immünsupresif steroid alan ya da narkotik analjezik kullananlarda akut batın bulguları maskelenebilir Serbest peritoneal perforasyon varsa geniş spektrumlu bir antibiyotik başlanmalı ve omental yama (Graham patch) yerleştirilmelidir. Eşlik eden H.pylori enfeksiyonu rekürrensi engellemek için mutlak surette eradike edilmelidir.

P.Ülser ve gastrik çıkım obstrüksiyonu Tüm gastrik çıkım obstrüksiyonlu vakaların %5-8’ini oluşturur. Akut inflamasyon, spazm, ödem ve fibrozis sonrasında rekürren duodenal ve pilor kanalı ülseri olan vakalarda görülür. Yüksek volümlü sindirilmemiş gıdaların kusulması, yemek sonrası erken doygunluk hissi mevcuttur. Kilo kaybı, dehidratasyon, hipokloremik hipokalemik metabolik alkaloz Malignansi ekarte edilmeli Akut inflamasyon nazogastrik dekompresyon, PPİ tedavisi, h.pylori eradikasyon tedavisine yanıt verir. Prokinetik verilmemeli Endoskopik pilor dilatasyonu veya cerrahi uygulanabilir.

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM