Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sinyal Transdüksiyonun I Hücreler Arası İletişim 1 (Sinyal İletimi 1) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN Mart 2006 SİVAS.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Sinyal Transdüksiyonun I Hücreler Arası İletişim 1 (Sinyal İletimi 1) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN Mart 2006 SİVAS."— Sunum transkripti:

1 Sinyal Transdüksiyonun I Hücreler Arası İletişim 1 (Sinyal İletimi 1) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN Mart 2006 SİVAS

2 External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi (1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler. (2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar). (3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü). (4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.

3 Fig. 7.2c (TEArt) Endokrin Sinyal İletimi Endokrin Bez Tarafından Kana Hormon(ligand) Salgılanır Kan Danarı Uzaktaki Hedef Hücreler

4 External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi (1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler. (2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar). (3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü). (4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.

5 Fig. 7.2b (TEArt) Parakrin Sinyal İletimi Komşu Hedef Hücreler Salgı Hücresi

6 Fig. 7.2d (TEArt) Sinaptik Sinyal İletimi Sinir Hücresi Neurotransmitter Sinaptik Açıklık Hedef Hücre

7 External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi (1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler. (2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar). (3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü). (4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.

8 Hücre- hücre Geçit Bölgesi Gap Junction Koneksinler

9 Özet (1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi (2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması. (3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması (4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması (5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi (6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler (hücresel yanıt). (7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.

10 Sinyal transdüksiyonu bilginin, hücre dışından sitoplazmaya veya çekirdeğe taşınması için gerçekleşen moleküler olayların tamamıdır. Amplifikasyon (zaman ve nitelik) ikinci haberciler aracılığı ile sinyallerin amplifikasyonu (genellikle küçük moleküllerin turnover’leri oldukça hızlıdır)  Çoklu kontrol sinyal Algılama - Kabul etme Transduksiyon Hücresel yanıtlar Amplifikasyon

11 Sinyal molekülü Reeptor proteini Aktif adenilat siklaz Amplification Amplifikasyon GTP G protein Enzimatik ürünler Enzim Protein kinaz cAMP İnaktif Adenilat siklaz

12 Hücresel yanıtlar özellikle sinyal iletim yollarının (pathway) açılması ile aşağıdaki hücresel değişikliklere neden olabilir: hücre döngüsü ilerleyişi gen ekspresyonu protein trafik hücre göçü hücre iskeleti mimarisi hücresel konumlanma metabolizma hücresel kalımlılık

13 Asetilkolin ( neurotransmitter’den biri ) (a)Kalp kas hücresi: kontraksiyon ( kasılma ) gücünde ve oranında azalma (b) iskelet kas hücresinde: kontraksiyon (c) düz kas hücresinde: relaksiyon (d) tükrük bezi hücresinde: salgı salgılama Farklı hücreler aynı sinyal molekülüne farklı yanıtlar üretebilirler

14 Reseptörler  Hücre Yüzey Reseptörleri  Hücre İçi Reseptörler  Sitozolik Reseptörler  Çekirdek İçi Reseptörler ?  Matriks?  Kromatin- DNA? Sinyal molekül Bağlanma yeri Inhibitor protein DNA bağlama domaini Transkripsiyon- Aktive edici domain Sinyal molekül Bağlama domaini

15 Reseptörler Hücre Yüzey Reseptorleri (almaçları) dört farklı grupta toplanmışlardır. 1- Enzim Reseptörler 2- Enzimli Bağlı Reseptörler 3- Iyon-kanalı bağlı reseptörler 4- G-protein bağlı reseptörler

16 1- Enzim Reseptörler Protein kinase reseptörleri (PKR) Inaktif enzim Ligand Hücre zarı Reseptör tipleri

17 Ligand Aktif enzim 1- Enzim Reseptörler Protein kinase reseptörleri (PKR) Reseptör tipleri

18 Fig. 7.5b (TEArt) Enzimik reseptörler Sinyal- Ligand İnaktif Kataliyik Domain Aktif Katalitik Domain 1- Enzim Reseptörler

19 2- Enzim Bağlı Reseptörler sitokin reseptorler, büyüme hormonu reseptorleri ve interferonlar gibi İnaktif enzim Reseptör tipleri

20 Aktif enzim 2- Enzim Bağlı Reseptörler sitokin reseptorler, büyüme hormonu reseptorleri ve interferonlar gibi Reseptör tipleri

21 3- Iyon-kanalına bağlı reseptörler neurotransmitter-geçitli iyon kanalları İyonlar Reseptör tipleri

22 3- Iyon-kanalına bağlı reseptörler neurotransmitter-geçitli iyon kanalları Reseptör tipleri

23 3- Iyon-kanalına bağlı reseptörler neurotransmitter-geçitli iyon kanalları

24 Fig. 7.5a (TEArt) Sinyal İyonlar 3- Iyon-kanalı bağlı reseptörler

25 4- G-protein- bağlı reseptörler epinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri G protein enzyme Reseptör tipleri NH 2 Ligand bağlanma yeri COOH G-protein- bağlanma yeri

26 enzyme Reseptör tipleri 4- G-protein- bağlı reseptörler epinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri

27 enzim Aktif G protein Reseptör tipleri 4- G-protein- bağlı reseptörler epinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri

28 enzim Reseptör tipleri 4- G-protein- bağlı reseptörler epinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri

29 Aktif enzim Reseptör tipleri 4- G-protein- bağlı reseptörler epinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri

30 Fig. 7.5c (TEArt) G protein Aktif G protein İnaktif Enzim ya da iyon kanalı Aktif Enzim ya da İyon Kanalı G-protein bağlı receptor 4- G-protein bağlı reseptörler

31 Sinyal Transdüksiyonunda Geri Dönüşümlü Fosforilasyon Önemli Bir Rol Oynar Hücre içi sinyal iletim pathway’leri protein kinaz’lar ve protein fosfataz’ların oluşturduğu ve yönlendirdiği fosforilasyon cascade’lerdir. Bunlar hücredeki düğme-anahtarlardır İlke (Prensip)

32 Protein kinazlar proteinleri fosforile ederler. Protein Kinaz ATP Protein ADP P Kinazlar & Fosfatazlar

33 Protein Kinaz ATP Protein ADP P Protein P Fosfataz Protein P Protein kinazlar proteinleri fosforile ederler. Protein fosfatazlar proteinleri defosforile ederler. Kinazlar & Fosfatazlar

34 İnsanlarda 500’den fazla protein kinaz ve 100’den fazla protein tirosin fosfataz bulunur. Evrimsel açıdan iyi korunmuşlardır ve amino asit dizilimleri ve protein işlevleri tanımlanmıştır. protein kinazlar 1-Ser/Thr spesifik protein kinazlar 2-Tyr spesifik protein kinazlar 3-Histidin spesifik protein kinazlar (Lys ve Arg den de yapan enzimler vardır) 4-Aspartat veya glutamat spesifik protein kinazlar

35 Deneysel Protein Kinaz (İn vitro) Metod Protein kinaz Substrat ATP (radyoaktif ATP kullanılabilir, [ 32 P]-  -ATP) Mg 2+ Tampon

36 Aktiviteleri protein kinazlar tarafından düzenlenen moleküller Enzimler : sinyal transdüksiyon enzimleri veya ara metabolizma enzimleri Enzimler : sinyal transdüksiyon enzimleri veya ara metabolizma enzimleri Adaptör Proteinler Adaptör Proteinler Sinyal Proteinleri Sinyal Proteinleri Transkripsiyon Faktörleri Transkripsiyon Faktörleri İyon Kanalları İyon Kanalları Transmembran Reseptörler Transmembran Reseptörler Ribozomal Proteinler (S6) Ribozomal Proteinler (S6) Yapısal Proteinler Yapısal Proteinler Transport Proteinleri Transport Proteinleri

37 (A) Ekstrasellüler bölge - Ligand bağlanır. -Yüzlerce amino asit uzunluğunda ve çeşitli yapısal dizi motifleri taşır.Ör. Ig benzeri domainler,lösince zengin domainler. -Çoğu reseptör PTK’lar N- ve O- bağlı olarak modifiye haldedir. C N Reseptörler

38 (B) Transmembrane bölge -Reseptör PTK’ların tümü tek bir transmembran bölge taşır. -Transmembran bölgeyi birkaç bazik amino asit izler. C N Reseptörler

39 (C) Sitoplazmik bölge -- juxtamembrane bölgeyi oluşturur. -Bunu protein kinaz catalitik domain izler (PTK), -Sonra C- terminal bölgesi gelir. C N Reseptörler

40 (C) Sitoplazmik bölge - Protein kinaz katalitik domaini iyi korunmuş ~250 aa uzunluğundadır. -C- terminal bölgesi tirozin fosforilasyonunun en çok meydana geldiği yerdir. -Ancak katalitik bölgede de tirozin fosforilasyon yeri vardır, burası kinaz aktivitesi için gereklidir. C N Reseptörler

41 P P P P Reseptör Protein Tirozin Kinaz Sinyal Transdüksiyonunu Başlatır (1) Ligand extrasellular domaine bağlanır (2) Reseptor oligomerizasyonu olur (3) Tirosine otofosforilasyona uğrar Reseptörler

42 P P P P Kinaz Aktif Diğer Proteinleri bağlar Otofosforilasyonun iki sonucu vardır: (1) PTK’nın katalitik aktivitesini aktive eder. (2) Konformasyonel değişiklik geçirerek sitoplazmik sinyal ileticilere bağlanılmasını sağlar. Sinyal iletimi Reseptörler

43 (I) Ligandın bağlanması reseptor oligomerizasyonuna neden olur Reseptörler

44 Ligand bağlanması geri-dönüşümlü, özgül ( spesifik) ve yüksek afinite’lidir. Reseptörler (I) Ligandın bağlanması reseptor oligomerizasyonuna neden olur

45 Reseptörler Ligand bağlanması geri-dönüşümlü, özgül ( spesifik) ve yüksek afinite’lidir.

46 Örnek: PDGF (platelet-derived growth faktör) (trombosit kökenli büyüme faktörü) PDGF A ve B zincirlerinin homo ya da heterodimeri olabilir.. PDGF A zinciri sadece a PDGF reseptörüne, B zinciri hem  hem de  reseptörlerine bağlanabilir. PDGF-AA ancak  reseptör homodimerini, ve PDGF-AB ancak  - ve  - reseptör oluşumunu indükleyebilirler.  AA  AB  BB BB BB AB ABBBAA Reseptörler

47 Örnek: PDGF (platelet-derived growth faktör) (trombosit kökenli büyüme faktörü) Farklı komposisyonları farklı hücresel yanıtların oluşmasını sağlar.  AA  AB  BB BB BB AB Reseptörler

48 PP PP PP Örnek: EGF (epidermal growth faktör) Ligand’lar monomerik Reseptörler homo ve heterodimerik Protein kinaz aktif Otofosforilesyon (Transfosforilasyon) Protein kinaz inaktif Konformasyon değişimi Reseptör oligomerisazyonu Reseptörler

49 Sönümlenme - Defosforilasyon - Reseptörün alınması -(endositoz vb) - Fosforilasyon loop’larınca negatif feed-back PP PP

50 Phosphatase Turning off or quenching of the receptor PTK- initiated signaling: - dephosphorylation - receptor internalization (endocytosis, may be autophosphorylation-mediated) - negative feedback loop by phosphorylation

51 PP PP Turning off or quenching of the receptor PTK- initiated signaling: - dephosphorylation - receptor internalization (endocytosis, may be autophosphorylation-mediated) - negative feedback loop by phosphorylation

52 PP PP P Turning off or quenching of the receptor PTK- initiated signaling: - dephosphorylation - receptor internalization (endocytosis, may be autophosphorylation-mediated) - negative feedback loop by phosphorylation

53 CONCEPT Protein modules direct specific interactions in signal transduction pathways. Various modules are frequently found in the same proteins. The next step in PTK-mediated signaling involves interaction with cytoplasmic proteins that contain protein-protein interaction modules P P P P SH2 SH3 Grb2 Interaction of receptors with cytoplasmic proteins

54 (I) Src Homology 2 (SH2) domain SH2 domain recognizes phosphotyrosine- containing motifs. SH2 = conserved regions of ~100 aa. First identified as homology regions between members of the Src family (see later).

55 SH2 binds to phosphotyrosine and the immediate C-terminal residues (3-5) in a sequence-specific fashion. e.g. the autophosphorylated tyrosine residue in a receptor PTK binds specifically to one or more SH2-containing proteins, but may not bind to other SH2-containing proteins. SH2

56 These experiments showed that the consensus binding sequences for different SH2 domains are: pY-X-Z-X or pY-Z-X-Z (pY= phosphotyrosine, Z = specific aa, X = any aa). Experiment: Incubation of different SH2 domains with degenerate phosphotyrosine-containing peptide library  wash out unbound peptides  protein sequencing of the bound peptides to determine binding specificity. SH2

57 3-D crystal and NMR structural analysis reveal that SH2 domain is a folded, globular structure protubing from the rest of the protein, with N- and C-terminals close together. The phosphopeptide binding site is a pocket on the surface of the structure. Like a “plug” (the phosphotyrosine-containing peptide) inserted into a “socket” (the SH2 domain) (Cell 72: 779 (1993)). SH2

58

59 One side of the pocket is lined with conserved basic aa and binds the phosphotyrosine

60 The other side of the pocket is more variable and allows specific recognition of the residues at the C-terminal of the phosphotyrosine.

61 Variations in the nature of the hydrophobic socket in different SH2 domains allow them to bind to phosphotyrosine adjacent to different sequences.

62 SH2

63 Experiment: Substitution of the Arg175-equivalent in Abl’s SH2 domain with lysine (using site-directed mutagenesis)  complete loss of phosphotyrosine binding. The ability of SH2 to distinguish between phosphotyrosine and phosphoserine/threonine is mainly due to a conserved Arg residue in SH2 (Arg175 in Src) (this is actually the only invariant residue of the SH2). This residue is buried in the bottom of the binding pocket, and only the long phosphotyrosine side chain can achieve the optimal binding. SH2

64 Methods Site-directed mutagenesis To change specific base(s) of a piece of DNA.

65 Methods Site-directed mutagenesis Many methods, here are some: (I)

66 Methods Site-directed mutagenesis (I) Cut with restriction enzymes

67 Methods Site-directed mutagenesis (I) Replace with fragment containing the mutation

68 Methods Site-directed mutagenesis (II) PCR with oligonucleotide containing the mutation

69 Methods Site-directed mutagenesis (II) PCR with oligonucleotide containing the mutation

70 Methods Site-directed mutagenesis (II) A second PCR using the first PCR product as one of the primers

71 Methods Site-directed mutagenesis (II) A second PCR using the first PCR product as one of the primers

72 Experiment: Substitution of the Arg175-equivalent in Abl’s SH2 domain with lysine (using site-directed mutagenesis)  complete loss of phosphotyrosine binding. The ability of SH2 to distinguish between phosphotyrosine and phosphoserine/threonine is mainly due to a conserved Arg residue in SH2 (Arg175 in Src) (this is actually the only invariant residue of the SH2). This residue is buried in the bottom of the binding pocket, and only the long phosphotyrosine side chain can achieve the optimal binding. SH2

73 (II) Src Homology 3 (SH3) domain SH3 modules bind proline-rich sequences. SH3 domains: ~60 aa residues long. SH3 binds to proline-rich peptides of ~10 aa long (containing the sequence X-P-p-X-P: X = tend to be aliphatic, p = tend to be proline).

74 Crystal structure and NMR structure of SH3 domains show that they contain elongated binding clefts, where hydrophobic pockets contact the polyproline peptide helix - these peptides are pseudosymmetrical and can potentially bind in either orientation (Cell 76: 933 (1994)). SH3

75 ligand and SH3 domain binding

76 Peyton Rous (1911) discovered that fibrosarcoma could be transmitted between chickens in cell-free extracts of the tumor. Subsequently (1970), the viral oncogene v-src was discovered that could cause cellular transformation (see Cancer lectures). This gave way to the discovery of proto-oncogenes and much of signal transduction pathways. As one of the first proto-oncogene and tyrosine kinase described, SRC has provided a prototype for understanding signal transduction involving tyrosine phosphorylation. But even now, the exact functions of SRC in normal cells are still unclear. Signal Transduction by the SRC Family

77 SRC family of Protein tyrosine kinases: 8 known members of the family: SRC, LCK, BLK, HCK, FGR,YES, LYN, FYN - with 60-75% amino acid identity between them (outside the unique region - see below). SRC

78 Sequences:(a) myristylation sequence (b) unique region (c) SH3 domain (d) SH2 domain (e) catalytic domain (f) regulatory region SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y SRC

79 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Myristylation sequence All SRC family members are membrane associated - although they do not have any hydrophobic transmembrane nor membrane anchor sequences. The membrane association is due to co-translational addition of the 14-carbon fatty acid myristic acid to the glycine residue at position 2 (conserved in the SRC family), follows the proteolytic removal of the initiator methionine. SRC

80 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Myristylation sequence The N-terminal sequences of SRC are sufficient for myristylation. Addition of residue 1-7 of SRC to the N-terminal of pyruvate kinase is sufficient to make the fusion protein being myristylated. Mutation of SRC from Gly2 to Ala2  no myristylation. SRC

81 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Myristylation sequence Myristylation is necessary, but not sufficient, for stable association of SRC with cell membranes. e.g. fusion protein of pyruvate kinase with residue 1-7 of SRC can be myristylated, but it is not associated with membranes. SRC

82 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Unique region This region is thought to be involved in the interaction of SRC family with specific cellular proteins, some of which may be substrates of SRC protein kinases. This is the region that differs the most between different members of the SRC family. SRC

83 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y SH3 and SH2 as discussed above SRC

84 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Catalytic domain Catalyze transfer of  -phosphate from ATP to tyrosine residues on protein. SRC

85 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Catalytic domain Catalyze transfer of  -phosphate from ATP to tyrosine residues on protein. Autophosphorylation site (Tyr416 in SRC) enhances kinase activity. SRC

86 SH3SH2Protein kinase Unique Myristylation Membrane Y Y Regulatory domain The C-terminal residues of SRC family contain site of tyrosine phosphorylation (Tyr527 in SRC) that plays a key role in the regulation of the activity of SRC. Phosphorylation of Tyr527  inhibition of kinase activity. SRC

87 The viral oncogenes products of v-src, v-yes, and v-fgr all are truncated versions of their normal proto-oncogene that lack the C-terminal Try527. These viral oncogene products have higher catalytic activity than the normal protein. Evidence SH3SH2Protein kinase Unique Y Y P SH3SH2Protein kinase Unique Y Kinase activity P SRC

88 Mutation of Try527 in SRC family  increase kinase activity Evidence SH3SH2Protein kinase Unique Y Y P Kinase activity SH3SH2Protein kinase Unique Y F P SRC

89 Dephosphorylation of Tyr527 by phosphatase  increase kinase activity Evidence SH3SH2Protein kinase Unique Y Y P Kinase activity SH3SH2Protein kinase Unique Y Y Phosphatase P SRC

90 Tyr527 is not phosphorylated by SRC itself. - Mutation of SRC in the ATP binding site, render the enzyme inactive, is still fully phosphorylated on Tyr527 when expressed in cells. SH3SH2Protein kinase Unique Y Y P SH3SH2Protein kinase Unique Y Y K ATP binding site R P Note: No autophosphorylation, but Tyr527 still phosphorylated SRC

91 i.e. other kinase(s) is responsible for phosphorylation of SRC Tyr527. One may be CSK (for c-SRC kinase or C- terminal SRC kinase). Evidence: - CSK can phosphorylate SRC and related proteins’ Tyr527 in vitro and in vivo. - In cell lines from CSK KO mice (targeted deletion of CSK genes; which die in utero), SRC has increased kinase activity. SRC

92 Crystal structure of SRC SRC

93 SH3SH2 Unique Y P INACTIVE Interacton of SH3 with the proline-rich sequence present between SH2 and catalytic domain (the linker region) is not shown here (see previous slide) Intramolecular interaction SRC

94 SH3SH2Protein kinase Unique Y Y P ACTIVE SRC

95 Adapted from Schwartzberg (1998) Oncogene 17:1463 SRC

96 If the above model is correct, how do you expect the kinase activity will change if the SH2 domain of SRC is mutated? ? SRC

97 Functions of SRC family Different members of the SRC family have different patterns of expression. Patterns of expression provides some indications of the function. When a protein is highly expressed in one type of cells but not the others, what does that suggest? ? SRC

98 Functions of SRC family Potential substrates of SRC Transformation by activated forms of SRC is accompanied by increased tyrosine phosphorylation of a number of cellular proteins, some of which must be substrates of SRC and are critical for the oncogenic capability of SRC. What are substrates for protein kinases? ? SRC

99 Functions of SRC family Potential substrates of SRC (a) Signal transducing proteins - many potential substrates are identified; discuss typical transfection experiments in signal transduction research - what are the problems? (b) Cytoskeletal proteins - on activation, a portion of SRC become associated with cytoskeleton. - nonactivated SRC and nontransforming mutants of v-SRC are not associated with cytoskeleton. - transformation is associated with large changes in cytoskeleton organization (see Transformation lectures). SRC

100 Functions of SRC family Src in PDGF signaling Quiescent cells + PDGF  PDGF binds to PDGF receptor  receptor oligomerization and phosphorylation (see above)  SRC, YES, and FYN binds to Tyr579 and Tyr581 in the juxtamembrane domain of PDGF receptor.  BB  BB Src  BB Y579 Y581 Signal Transduction pathway leads to gene expression and cell cycle progression SRC

101 Functions of SRC family SRC family in heamopoietic signal transduction First observed that T cell surface glycoproteins CD4 and CD8 were physically associated with LCK; later on it was shown that SRC family of PTK are involved in a number of signal transduction pathways that are initiated through a diverse group of cell surface proteins. Cross-linking of CD4 on T cells with anti-CD4 antibodies  stimulation of LCK activity. The role of LCKK-CD4 in T cells appears to be the augmentation of signals initiated by T cell receptors. SRC

102 Functions of SRC family SRC family in heamopoietic signal transduction FYN is important in T cell signaling. FYN co-immunoprecipitated with T cell receptors. Transgenic mice overexpressing FYN in thymocytes  T cell receptors became hyper-responsive; and overexpression of an kinase-inactive FYN  suppressed T cell receptors response. Thymocytes from FYN -/- knockout mice did not response to T cell receptors stimulation. SRC

103 Randy Y.C. Poon Department of Biochemistry Hong Kong University of Science and Technology Clear Water Bay Hong Kong


"Sinyal Transdüksiyonun I Hücreler Arası İletişim 1 (Sinyal İletimi 1) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN Mart 2006 SİVAS." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları