Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Mitokondriyal hastalıklar. Tarihçe Tarihçe Mitokondri Mitokondri Mitokondriyal genetik Mitokondriyal genetik Mitokondriyal hastalıklar Mitokondriyal hastalıklar.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Mitokondriyal hastalıklar. Tarihçe Tarihçe Mitokondri Mitokondri Mitokondriyal genetik Mitokondriyal genetik Mitokondriyal hastalıklar Mitokondriyal hastalıklar."— Sunum transkripti:

1 Mitokondriyal hastalıklar

2 Tarihçe Tarihçe Mitokondri Mitokondri Mitokondriyal genetik Mitokondriyal genetik Mitokondriyal hastalıklar Mitokondriyal hastalıklar mtDNA mtDNA nDNA nDNA Tanı Tanı Neredeyiz? Neredeyiz?

3 Tarihçe Luft R., Ikkos D., Palmieri G., A case of severe hypermetabolism of non- thyroid origin with a defect in the maintenance of mitochndrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical and morphological study. J. Clin. Invest., 41, , Luft R., Ikkos D., Palmieri G., A case of severe hypermetabolism of non- thyroid origin with a defect in the maintenance of mitochndrial respiratory control: a correlated clinical, biochemical and morphological study. J. Clin. Invest., 41, , Kas dokusunda morfolojik olarak anormal mitokondri Kas dokusunda morfolojik olarak anormal mitokondri Biyokimyasal olarak oksidasyon ve fosforilasyonun bozukluğu Biyokimyasal olarak oksidasyon ve fosforilasyonun bozukluğu Biyokimyasal defekt ile klinik özellikler arasında uyum Biyokimyasal defekt ile klinik özellikler arasında uyum 1960 – mitokondriyal genlerdeki defektler miyopatilerde rol oynayabilir – mitokondriyal genlerdeki defektler miyopatilerde rol oynayabilir – W. King Engel, Modifiye gomori trikrom boya  Ragged red fibers 1963 – W. King Engel, Modifiye gomori trikrom boya  Ragged red fibers 1988 – Mitokondriyal hastalıkların moleküler çağı başlar – Mitokondriyal hastalıkların moleküler çağı başlar – nDNA ve mitokondriyal hastalıklar – nDNA ve mitokondriyal hastalıklar Bugün – Bugün –

4

5 Piruvat dehidrogenaz kompleksi (PDHC) Piruvat dehidrogenaz kompleksi (PDHC) Carnitine siklusu Carnitine siklusu β-oksidasyon sistemi β-oksidasyon sistemi Krebs siklusu Krebs siklusu

6 ETZ + Oksidatif fosforilasyon= Solunum zinciri (OXPHOS)

7 OXPHOS İki genom tarafından kontrol edilir 1. mtDNA 2. nDNA

8 Solunum zincirini oluşturan ~80 proteinin 13’ ü mitokondriyal genom tarafından kalanlar ise nüklear genom tarafından kodlanır. Solunum zincirini oluşturan ~80 proteinin 13’ ü mitokondriyal genom tarafından kalanlar ise nüklear genom tarafından kodlanır. 7 gen – komplex I 7 gen – komplex I 1 gen (sitokrom b) – kompleks III 1 gen (sitokrom b) – kompleks III 3 gen – kompleks IV 3 gen – kompleks IV 2 gen – kompleks V (ATP sentaz) 2 gen – kompleks V (ATP sentaz) Kompleks II, koenzim Q10 ve sitokrom C sadece nDNA ile kodlanır. Kompleks II, koenzim Q10 ve sitokrom C sadece nDNA ile kodlanır. mtDNA: 2 rRNA ve 22 tRNA (toplam 37 gen) mtDNA: 2 rRNA ve 22 tRNA (toplam 37 gen)

9 Mitokondriyal genetiğin özellikleri 1. Heteroplazmi ve eşik etkisi Genellikle mutant DNA ve yabanıl tip DNA bir arada bulunur Genellikle mutant DNA ve yabanıl tip DNA bir arada bulunur Hücredeki mutant/yabani oranı oksidatif fosforilasyonun o hücre için ne kadar etkileneceğini belirler. (Mutant yük). Hücredeki mutant/yabani oranı oksidatif fosforilasyonun o hücre için ne kadar etkileneceğini belirler. (Mutant yük). Enerji ihtiyacı o hücre için mutant DNA eşik değerini belirler (threshold effect). Enerji ihtiyacı o hücre için mutant DNA eşik değerini belirler (threshold effect).

10 Mitokondriyal genetiğin özellikleri 2. Mitotik segregasyon Hücre bölünmesinde mutant DNA oranı yavru hücrelerde değişebilir. Hücre bölünmesinde mutant DNA oranı yavru hücrelerde değişebilir. Klinik fenotipin ilerleyen yaşla birlikte değişimi Klinik fenotipin ilerleyen yaşla birlikte değişimi 3. Maternal kalıtım Mendel kalıtım kurallarından farklı bir kalıtım şekli Mendel kalıtım kurallarından farklı bir kalıtım şekli

11

12

13

14 Mitokondriyal hastalıklar mtDNA hasarı ile ilişkili hastalıklar mtDNA hasarı ile ilişkili hastalıklar nDNA hasarı ile ilişkili hastalıklar nDNA hasarı ile ilişkili hastalıklar mtDNA ve nDNA hasarı ile ilişkili mtDNA ve nDNA hasarı ile ilişkili

15 mtDNA hasarı Protein sentezi ile ilgili genlerdeki mutasyonlar Protein sentezi ile ilgili genlerdeki mutasyonlar tRNA ve rRNA genleri tRNA ve rRNA genleri Protein kodlayan genlerdeki mutasyonlar Protein kodlayan genlerdeki mutasyonlar

16

17 Mitokondriyal protein sentezi bozuklukları Mitokondriyal DNA delesyonları Mitokondriyal DNA delesyonları Pearson sendromu (PS): sideroblastik anemi ve ekzokrin pankreas bozukluğu ile görülür. Delesyon spektrumu geniş. Pearson sendromu (PS): sideroblastik anemi ve ekzokrin pankreas bozukluğu ile görülür. Delesyon spektrumu geniş. Kearns-Sayre sendromu (KSS): progresif eksternal oftalmopleji, pigmenter retinopati, ataxia, demans laktik asidozis ile seyreder. Delesyon spektrumu geniş. Kearns-Sayre sendromu (KSS): progresif eksternal oftalmopleji, pigmenter retinopati, ataxia, demans laktik asidozis ile seyreder. Delesyon spektrumu geniş.

18 Sporadik PEO Sporadik PEO Progresif eksternal oftalmopleji: Göz küresi dışındaki kasların felci ile göz hareketlerinin bozulması Progresif eksternal oftalmopleji: Göz küresi dışındaki kasların felci ile göz hareketlerinin bozulması Bazen proksimal ekstremite zayıflığı Bazen proksimal ekstremite zayıflığı mtDNA delesyonu (özellikle 4.9 kb CD) ve bazen duplikasyonlar mtDNA delesyonu (özellikle 4.9 kb CD) ve bazen duplikasyonlar Maternal kalıtım izlenebilir. Maternal kalıtım izlenebilir. Mitokondriyal protein sentezi bozuklukları

19 Mitokondriyal DNA duplikasyonları Mitokondriyal DNA duplikasyonları KSS, diabetes mellitus ve sağırlık gösteren hastalarda tek delesyonlara ek olarak duplikasyon içeren mtDNA molekülleride bulunabilir. (Associated phenotypes). KSS, diabetes mellitus ve sağırlık gösteren hastalarda tek delesyonlara ek olarak duplikasyon içeren mtDNA molekülleride bulunabilir. (Associated phenotypes). Nadirdir ve genellikle maternal kalıtımlıdır. Nadirdir ve genellikle maternal kalıtımlıdır. Mitokondriyal protein sentezi bozuklukları

20 Nokta mutasyonları Nokta mutasyonları Çok sayıda nokta mutasyonu tanımlanmıştır. Çok sayıda nokta mutasyonu tanımlanmıştır. Multisistemik veya doku spesifik olabilir. Multisistemik veya doku spesifik olabilir. De novo veya kalıtılmış olabilir. De novo veya kalıtılmış olabilir. Mitokondriyal protein sentezi bozuklukları

21 MELAS: mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidosiz, nöbet benzeri episodlar MELAS: mitokondriyal ensefalomiyopati, laktik asidosiz, nöbet benzeri episodlar Migren benzeri baş ağrısı, nöbetlere bağlı kortikal körlük, hemiparez Migren benzeri baş ağrısı, nöbetlere bağlı kortikal körlük, hemiparez Çoğunda tRNA Leu A3243G mutasyonu var. Çoğunda tRNA Leu A3243G mutasyonu var. Daha nadir 12 kadar mutasyon var. Daha nadir 12 kadar mutasyon var. MERRF: miyoklonus epilepsi MERRF: miyoklonus epilepsi Mitokondriyal miyopati, serebellar ataxia, nöbetler. Mitokondriyal miyopati, serebellar ataxia, nöbetler. tRNA Lys A8344G, T8356C, G8363A mutasyonları. tRNA Lys A8344G, T8356C, G8363A mutasyonları. Bir vakada tRNA Phe G611A mutasyonu Bir vakada tRNA Phe G611A mutasyonu Mitokondriyal protein sentezi bozuklukları

22

23 Protein kodlayıcı genlerdeki defektler ATPaz6 geni, nt-8993 T  G veya T  C ATPaz6 geni, nt-8993 T  G veya T  C NARP: nöropati, ataxia, retinitis pigmentoza NARP: nöropati, ataxia, retinitis pigmentoza Genç yetişkinleri etkiler, retinitis pigmentoza, demans, ataxia, sensör nöropati (mutant yük %70) Genç yetişkinleri etkiler, retinitis pigmentoza, demans, ataxia, sensör nöropati (mutant yük %70) MILS: maternal kalıtılan Leigh sendromu MILS: maternal kalıtılan Leigh sendromu Bazal ganglia ve beyin kökünde karakteristik simetrik lezyonlar (mutant yük %90) Bazal ganglia ve beyin kökünde karakteristik simetrik lezyonlar (mutant yük %90) T  G değişimi ile T  C değişiminden daha kötü hastalık seyri T  G değişimi ile T  C değişiminden daha kötü hastalık seyri

24 LHON: Leber’in herediter optik nöropatisi LHON: Leber’in herediter optik nöropatisi Gençlerde akut veya subakut görme kaybı Gençlerde akut veya subakut görme kaybı Çok sayıda mutasyon tanımlanmış ancak sadece kompleks I’ i etkileyenler patojenik. Çok sayıda mutasyon tanımlanmış ancak sadece kompleks I’ i etkileyenler patojenik. Daha ziyade erkeklerde görülüyor. Daha ziyade erkeklerde görülüyor. Protein kodlayıcı genlerdeki defektler

25 nDNA hasarı Solumun zincirinin komponentlerini kodlayan nDNA genlerindeki mutasyonlar Solumun zincirinin komponentlerini kodlayan nDNA genlerindeki mutasyonlar İntergenomik sinyal defektleri İntergenomik sinyal defektleri Mitokondriyal protein transport defektleri Mitokondriyal protein transport defektleri Mitokondriyal membranın lipit kompozisyonunun defektleri Mitokondriyal membranın lipit kompozisyonunun defektleri Mitokondri fizyon, füzyon ve motilitesindeki defektler Mitokondri fizyon, füzyon ve motilitesindeki defektler

26 Solunum zinciri proteinlerini etkileyen nDNA mutasyonları Direkt Direkt Solunum zincirinin alt birimlerini etkileyen mutasyonlar (Leigh sendromunun otozomal resesif formu) Solunum zincirinin alt birimlerini etkileyen mutasyonlar (Leigh sendromunun otozomal resesif formu) Koenzim Q10 defektli hastalarda tedavi önemli Koenzim Q10 defektli hastalarda tedavi önemli İndirekt İndirekt COX, SURF1, SCO2 vb… COX, SURF1, SCO2 vb… COX defektif Leigh sendromu COX defektif Leigh sendromu

27 Genomlar arası sinyal defektleri “Otozomal resesif mtDNA çoklu delesyonları” ile ortaya çıkan PEO ve diğer semptomlar “Otozomal resesif mtDNA çoklu delesyonları” ile ortaya çıkan PEO ve diğer semptomlar Timidin fosforilaz (TP) genindeki mutasyonlar: otozomal resesif MNGIE (mitokondriyal nörogastro/intestinal ensefalomiyopati) Timidin fosforilaz (TP) genindeki mutasyonlar: otozomal resesif MNGIE (mitokondriyal nörogastro/intestinal ensefalomiyopati) Twinkle (helikaz) mutasyonu: otozomal dominant PEO Twinkle (helikaz) mutasyonu: otozomal dominant PEO POLG mutasyonları: otozomal dominant veya resesif PEO, psikiyatrik semptomlar, parkinsonizm POLG mutasyonları: otozomal dominant veya resesif PEO, psikiyatrik semptomlar, parkinsonizm

28 Mitokondriyal protein transport defektleri Çok fazla genetik bilgi yok, yaşamla bağdaşmaz? Çok fazla genetik bilgi yok, yaşamla bağdaşmaz? Bilinen iki defekt: Bilinen iki defekt: TIMM8a geni TIMM8a geni Membranlar arası transport komponenti olan sağırlık-distoni proteini (DDP1) kodlar. Membranlar arası transport komponenti olan sağırlık-distoni proteini (DDP1) kodlar. X’ e bağlı resesif X’ e bağlı resesif Nörosensör işitme kaybı, distoni, kortikal körlük, psikiyatrik semptomlar Nörosensör işitme kaybı, distoni, kortikal körlük, psikiyatrik semptomlar Otozomal dominant HSP60 gen mutasyonu: Herediter spastik parapleji Otozomal dominant HSP60 gen mutasyonu: Herediter spastik parapleji

29 X’ e bağlı resesif Barth sendromu: mitokondriyal miyopati, büyüme geriliği, kardiyopati, lökopeni X’ e bağlı resesif Barth sendromu: mitokondriyal miyopati, büyüme geriliği, kardiyopati, lökopeni Fosfolipid asetil transferaz anologu olan tafazzin kodlayan TAZ genindeki mutasyon kardiyolipin düzeyini düşürerek hastalığa yol açar. Fosfolipid asetil transferaz anologu olan tafazzin kodlayan TAZ genindeki mutasyon kardiyolipin düzeyini düşürerek hastalığa yol açar. İç mitokondriyal membranın lipit komponenti

30 Mitokondriyal motilite ve fizyon Dinamin-ile ilişkili guanozin trifosfataz (OPA1) genindeki mutasyon: otozomal dominant optik atrofi Dinamin-ile ilişkili guanozin trifosfataz (OPA1) genindeki mutasyon: otozomal dominant optik atrofi Hastalarda lökositlerinde kümelenmiş mitokondri içeriği Hastalarda lökositlerinde kümelenmiş mitokondri içeriği

31

32 TANI

33

34 TANI Primer veya sekonder solunum zinciri bozukluğu? Primer veya sekonder solunum zinciri bozukluğu? Friedreich ataxia: frataxine gen mutasyonu ile demir- sülfür metabolizmasının bozulması Friedreich ataxia: frataxine gen mutasyonu ile demir- sülfür metabolizmasının bozulması Sekonder bozukluklar diagnostik olmak zorunda değil ama unutulmamalı!!!! Sekonder bozukluklar diagnostik olmak zorunda değil ama unutulmamalı!!!! Mitokondriyal-nüklear genler? Mitokondriyal-nüklear genler? Genotip-fenotip korelasyonu? Genotip-fenotip korelasyonu? Çok hasta / az mutasyon Çok hasta / az mutasyon Heteroplazmi Heteroplazmi Moleküler tekniklerin yetersizliği Moleküler tekniklerin yetersizliği

35 Neredeyiz??? 1. Çok sayıda fenotipik özelliğin (patolojik veya fizyolojik) mitokondriyal kökenli olduğunu biliyoruz MELAS  LHON  Alzheimer  IQ 2. Bu fenotipik özelliklerde etkili çok sayıda gen ve genetik düzenlenme biliyoruz

36 Neredeyiz??? Yeni mutasyonlar (www.mitomap.org) Yeni mutasyonlar (www.mitomap.org)www.mitomap.org Homoplazmik mutasyonlar Homoplazmik mutasyonlar Mitokondriyal kalıtım (Schwartz M, Vissing J. Paternal inheritence of mitochondrial DNA, New Engl. J. Med. 347, , 2002.) Mitokondriyal kalıtım (Schwartz M, Vissing J. Paternal inheritence of mitochondrial DNA, New Engl. J. Med. 347, , 2002.) mtDNA haplotiplerinin önemi mtDNA haplotiplerinin önemi Patojenik mekanizma Patojenik mekanizma

37 KANSER


"Mitokondriyal hastalıklar. Tarihçe Tarihçe Mitokondri Mitokondri Mitokondriyal genetik Mitokondriyal genetik Mitokondriyal hastalıklar Mitokondriyal hastalıklar." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları