Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Kanser Biyokimyası Dr. Akın Yeşilkaya. Kanser Biyokimyası AMAÇ: •Kansere neden olan ve gelişiminde rol oynayan biyokimyasal mekanizmaları anlamak.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Kanser Biyokimyası Dr. Akın Yeşilkaya. Kanser Biyokimyası AMAÇ: •Kansere neden olan ve gelişiminde rol oynayan biyokimyasal mekanizmaları anlamak."— Sunum transkripti:

1 Kanser Biyokimyası Dr. Akın Yeşilkaya

2

3 Kanser Biyokimyası AMAÇ: •Kansere neden olan ve gelişiminde rol oynayan biyokimyasal mekanizmaları anlamak.

4 Kanser Biyokimyası ÖĞRENİM HEDEFLERİ: •Kanser nedir? •Kansere neden olan etkenler nelerdir? •Hücre büyümesinin kontrolü nasıl yapılıyor? –DNA –DNA’ya sinyal iletimi –Genel membran sinyal iletim mekanizmaları •Onkogen nedir? •Onkogenlerin etki mekanizmaları nelerdir? •Tümör Süpressör genler nelerdir?

5 Kanserin Önemi Ölümcül hastalıklar içerisinde sıklık açısından kardiyovasküler hastalıklardan sonra kanser gelmektedir. •Sosyoekonomik önemi:  Her türlü yaş grubunda yer alması  Bireysel ekonomik problem olması

6 Kanser hücreleri diğer hücrelerden ayıran 3 önemli özellik :  Büyümenin kontrolünün azalması veya kısıtlanması (Kontrol edilemiyen büyüme),  Belirli bölgelere invazyon (İnvazyon kabiliyeti),  Vücudün diğer taraflarına yayılması (Metastazis).

7 Benign tümör hücreleri diğer dokulara invaze olamaz ve vücüttaki diğer yerlere yayılamaz.

8 Kanser oluşturan ajanlar 3 geniş grupta toplanır: •Fiziksel ajanlar •Kimyasal ajanlar •Biyolojik ajanlar

9 1. Fiziksel Ajanlar Radyant enerji:  pirimidin dimerlerin oluşumuna  tek veya çift zincir kırılmalarına  zincirlerde kross-link oluşumuna neden olur.

10

11 1. Fiziksel Ajanlar x ışınları veya  ışınları serbest radikaller ortaya çıkmasına neden olur ( 1 O 2,  OH, O 2 - v.s.)

12 2. Kimyasal Bileşikler: İnsanda görülen kanserlerin % 80’i çevresel faktörler, özellikler kimyasallar neden olur. • Kişinin böyle bileşiklerle karşılaşması •Mesleğinden (benzen, asbestos, v.s.) •Diyetinden (Aflatoksin - Aspergillus flavus küfünden kaynaklanır) •Yaşam tarzından (sigara) • Terapotik ilaçların alımında

13 Bazı Kimyasal Karsinojenler:

14

15 2. Kimyasal Ajanlar Karsinojenik kimyasalların ortak özellikleri  Yapısal olarak  Etki şekli olarak  Direkt etki (azotlu hardal,  -propiyolakton)  İndirekt etki (2-asetilaminofluren)

16 2. Kimyasal Ajanlar Bazı kimyasallar karsinojenik etki gösterebilmeleri için metabolik reaksiyonlar ile aktiflenmesi gerekir. Bu olaya Metabolik Aktivasyon, reaksiyona giren bileşiklere de Prokarsinojen denir.

17 2. Kimyasal Ajanlar Prokarsinojen  Proksimat Karsinojen  Karsinojen 2-asetilaminofluren  N-hidroksi asetilaminofluren sülfat esteri

18 2. Kimyasal Ajanlar  Karsinojenler elektrofilik moleküllerdir. Bundan dolayı nükleofilik karakterde olan DNA, RNA ve proteinlere saldırırlar  Karsinojenler çoğunlukla polisiklik aromatik hidrokarbonlardır. Bu tür bileşikler organizma için ksenebiyotik karakterde oldukları için aynı metabolik yolları kullanırlar. –Sitokrom P 450 –Sitokrom P 448

19

20 2. Kimyasal Ajanlar  Kimyasal karsinojenler DNA, RNA ve proteinlere kovalent olarak bağlanırlar. –Nükleik asit içerisinde karsinojenler özellikle Guanin’i tercih ederler

21 Ames Testi •Bir kimyasal bileşiğin karsinojenik olup olmadığını anlamak için yapılır. •Salmonella typhimurium (His -  His + ) •Negatif çıkan bir sonuç kesinlikle karsinojenik değildir anlamına gelmez.

22 Mutasyonlar •Transisyon •Transversiyon •Ve diğerleri

23 Karsinogenezisde DNA’nın Önemi: •Kanser hücreler başka kanser hücrelerini üretir. •Radyasyon gibi fiziksel etkenler ile kimyasal karsinojenler DNA’yı etkiliyerek mutasyonlara neden olur. •Tümör hücrelerinin çoğu anormal kromozomlar gösterir. •Kanser hücrelerinden saflaştırılmış DNA, normal hücreleri potansiyel kanser hücresine dönüştürebilir. Bunlardan başka çeşitli epigenetik faktörler karsinogenezisde rol oynayabilir.

24 Kültür Hücrelerinde Malign Transformasyon •Morfolojik değişiklikler –Transforme olmuş hücreler daha yuvarlaktırlar. •Hücre sayısı artmakta –Çoklu tabaka oluşturma eğilimi •İlişkinin ve hareketinin kısıtlanması –İntakt inhibisyonun ortadan kalkması •Biyokimyasal Değişiklikler –Glikoliz hızı, membran yapısı, RNA ve DNA sentezi, büyüme faktörlerin ve bazı hormonların sentezi

25 Biyokimyasal Değişiklikler •Pirimidin, pürin, DNA ve RNA sentezinde artış, •Pirimidin ve Pürin katabolizmasında azalış, •Glukoz yapım ve yıkımında artış, (Laktat) •Protein sentezinde artış, •Belli aminoasitlerin katabolizmasında artış, •Üre siklüsünde azalış •Gliserol yapım ve yıkımıında artış •Lipoliz artar

26 Malign Transformasyon

27 Hücre İçi Sinyal İletimi (Signal Transduction) •Reseptörlere göre –Hücre dışında olanlar –Hücre içinde olanlar •Doğrudan DNA ile etkileşime girenler. •Membrandan sitoplazma geçen ve enzimatik aktivite gösterenler (Tirozin kinaz). •Membranın iç kısmında GTP hidrolizine neden olanlar.

28 Sinyal İletimi •İkinci mesajcılarına göre –cAMP, –cGMP, –Diaçilgliserol (DAG), İnositol fosfat (IP), –Ca +2, –Protein tirozin kinaz (PTK).

29 Sinyal İletimi •cAMP •cGMP

30 Sinyal İletimi •Diaçilgliserol ve İnositol Fosfat

31 Diaçilgliserol ve İnositol trifosfat •İnositol trifosfat –Endoplasmik retikulum’daki Ca +2 depolarını serbest bırakır. •Diaçilgliserol –Protein kinaz C’yi aktif hale getirir.

32 Serbest Kalsiyum (Ca +2 ) •Enzim aktivasyonunda önemli rolü vardır. •Kalmodulin, Ca +2 ’u büyük bir afinite ile bağlar. •Birçok enzim aktivasyonu Kalmoduline ihtiyaç duyar. •Kalmoduline bağımlı birçok enzim fosforilasyon - defosforilasyon reaksiyonlarından sorumludur.

33 Protein Kinaz •Aktivasyona gereksinimi var. •2 R ve 2 C altünitelerinden meydana gelir. •Substratların fosforilasyonundan sorumludur.

34 Sinyal İletimi Reseptör aracılığı ile PKA’nın Aktivasyonu Glukagon Reseptör adenilat siklaz (inaktif) Fosforile birçok substrat aktif cAMP PKA (inaktif) ATP Aktif +  altbirim G-protein (  altbirim

35 Sinyal İletimi Reseptörlerine göre: •Sitoplazmik reseptörler •G-Protein bağımlı reseptörler •Tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörler

36 Sinyal İletimi

37 EGF Reseptörü Tirozin kinaz sürekli olarak aktif. ErbB proteini Normal EGF receptor EGF’in bağlanması Tirozin kinazı Aktive eder Tirozin kinaz birimi EGF-bağlanma Bölgesi boş; Tirozin kinaz inaktif EGF-bağlanma bölgesi Ekstraselüler boşluk

38 •Büyüme Faktörleri Transmembran Sinyal Transdüksiyonu üzerinden mitojenik aktivite gösterirler. •Büyüme Faktörleri etkilerini: –Endokrin –Parakrin –Otokrin şeklinde gösterirler.

39 Onkogenler Kansere neden olabilen genlere onkogen’ler denir. Aktive olmamış onkogenlere Proto-onkogen denilir. c-onc : Sellüler onkogen; c-ras V-onc: Viral onkogen; v-ras

40 Rous Sarkoma Virüsü gagVirüse grup spesifik antijen polReverse (zıt) transkriptaz envViral zarfın bazı glikoproteinleri srcProtein tirozin kinaz Rous sarkoma virusunun genomu gagpolenvsrc

41 Onkogenler Erb-BEpidermal büyüme faktörünün reseptörünü yarısını (enine kesilmiş kısmını) sis geniTrombosit türevli büyüme faktörünün B zincirinin yarısını (enine kesilmiş kısmını) myc geniDNA bağlayıcı bir protein (mitozun kontrolünde yer alan) src geniProtein tirozin kinaz aktivitesi gösteren ras geni G proteinin mutasyona uğramış  alt birimi

42 EGF Reseptörü/ErbB İlişkisi Tirozin kinaz sürekli olarak aktif. ErbB proteini Normal EGF receptor EGF’in bağlanması Tirozin kinazı Aktive eder Tirozin kinaz birimi EGF-bağlanma Bölgesi boş; Tirozin kinaz inaktif EGF-bağlanma bölgesi Ekstraselüler boşluk

43 •Erb-B geni: Epidermal büyüme faktörünün aktif olan yarısını kodlamaktadır •Sis geni: Trombosit büyüme faktörünün B zincirinin yarısını, •Myc geni: DNA bağlayıcı bir protein •Src geni: Protein tirozin kinaz aktivitesi •Ras geni: G proteinin mutasyona uğramış alfa altbirimini kodlamaktadır.

44

45 Onkogenlerin Etki Mekanizmaları •Büyümenin kontrolüne katılan anahtar intrasellüler yollara etkili olurlar (ras, myc-c ve src), •Onkogen ürünleri, bir büyüme faktörünün etkilerini taklit edebilirler (sis = PDGF-B’nin yapısı), –sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109 aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır. •Bir büyüme faktörü için var olan bir reseptörü taklit edebilirler (erb-b = EGF reseptörü). –sis’in ürünü olan onkoprotein PDGF’nin B zincirindeki 109 aminoasitten 100’ünü kodlamaktadır.

46 Tümör Supressör Genler •Tümor supresör genler ressesiv onkogenler veya •anti-onkogenler olarak tanımlanırlar.

47 Familiyal Kanser SendromuTümör Süpressör gen FonksiyonuKromozomal Lokalizasyon Gözlenen Tümör tipleri Li-Fraumeni SendromuP53Hücre siklüsü regülasyonu, Apoptosis 17p13Beyin tümörleri, sarkomalar, lösemi, meme kanseri Familiyal RetinoblastomaRB1Hücre siklüsü regülasyonu13q14Retinoblastoma, osteogenik sarkoma Wilms TümörüWT1Transkripsiyonal regülasyon 11p13Pediatrik böbrek kanseri Nörofibromatosis Tip 1NF1RAS inaktivasyonunun katalizi 17q11.2Nörofibromalar, sarkomalar, gliyomalar Familiyal adenomatöz poliposis APCAdezyon molekülleri ile nükleusa sinyal iletimi 5q21Kolon kanseri Familiyal meme kanseriBRCA1Bilinmiyor17q21meme ve over kanseri Familiyal meme kanseriBRCA2Bilinmiyor13q12meme ve over kanseri Herediter nonpoliposis kolon kanseri MSH2DNA’nın uyumsuz tamiri2p16Kolon kanseri Herediter nonpoliposis kolon kanseri MLH1DNA’nın uyumsuz tamiri3p21Kolon kanseri von Hippel-Lindau sendromuVHLTranskripsiyon uzamasının regülasyonu 3p25Renal kanserler, hemangioblastomalar, feokromositoma Familiyal MelanomaCDKN2AHücre siklüsü regülasyonu9p21Melanoma, pankreatik kanser Gorlin sendromuPTCHMuhtemel erken gelişim ve hücre farklılaşması 9q22Bazal hücre deri kanseri Multiple endokrin neoplazisi Tip 1 MEN1Bilinmiyor11q13İslet hücre tümörleri, karsinoid

48 RB1 •Gen 13q14 kromozomunda lokalizedir. •Retinoblastomalarda her iki alelde mutasyon bulunmaktadır. •Genin protein ürünü (pRB, p110 RB1 ) birçok hücrede bulunmaktadır. •pRB proteini nükleer bir fosfoprotein olup, fosforilasyonu hücre siklüsü boyunca kuvvetli bir şekilde kontrol edilmektedir. •pRB bazı viral proteinler ile bağlanarak inaktif kompleksler oluşturmaktadır. •Protein özellikle hücre bölünmesinde aktif olan bazı transkripsiyonel faktörlere bağlanarak hücrenin bölünme siklüsünü yavaşlatmaktadır.

49 p53 (Genom Bekçisi!) •Gen 17. kromozomun kısa kolunda lokalizedir. •Genin protein ürünü nükleer bir fosfoproteindir (MA 53 kDa). •p53 protein dsDNA'da spesifik bölgelere bağlanır. •p53 proteini çeşitli viral proteinleri bağlayarak inaktif oligomerik kompleksler oluşturmaktadır. •Transkripsiyonel regülatör olarak davranarak hücre bölünmesinde kontrol görevi göstermektedir. •Kanser hücrelerinde p53 geninde mutasyonların olduğu gösterilmiştir.

50 Kolon Kanseri


"Kanser Biyokimyası Dr. Akın Yeşilkaya. Kanser Biyokimyası AMAÇ: •Kansere neden olan ve gelişiminde rol oynayan biyokimyasal mekanizmaları anlamak." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları