Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Kök Hücre Kavramı ve Klinik Uygulamaları Prof. Dr. Teoman SOYSAL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp F İç Hastalıkları AD Hematoloji BD.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Kök Hücre Kavramı ve Klinik Uygulamaları Prof. Dr. Teoman SOYSAL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp F İç Hastalıkları AD Hematoloji BD."— Sunum transkripti:

1 Kök Hücre Kavramı ve Klinik Uygulamaları Prof. Dr. Teoman SOYSAL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp F İç Hastalıkları AD Hematoloji BD

2 1.Kök hücre kavramı ve kök hücre tipleri 2.Kök hücre ile ilgili potansiyel tedavi olasılıkları 3.Hematopoetik (kan yapıcı) kök hücre kavramı 4.Habis hematolojik hastalıklarda tedavi prensipleri ve hematopoetik kök hücre nakli • Tanım • Yöntem • Sonuçlar İçerik

3 “omnis cellula e cellula” “Her hücre bir hücreden meydana gelir.” Dr. Rudolph Virchow

4 “Stem Cell” veya “Kök Hücre” Tanım: •Vücutta çeşitli hücre tiplerine dönüşme potansiyeline sahip hücreler

5 Önemi •Canlılığın devamı •Bazı hastalıkların altında yatan nedenler •Bazı hastalıkların tedavisi –Metabolik –Dejeneratif –İmmünolojik –Habis –Genetik Ör: Rejeneratif tıp Hematopoetik kök hücre nakli

6 Canlılardan örnekler •Sequoia sempervirens (kızıl ağaç): kök hücre rezervuarı 2000 yıldan fazla aktif kalabiliyor •Arabidopsis thaliana bitkisi : kökünde kök hücre nişleri var •Notophtalmus viridescens (sürüngen): deri, kuyruk,ve ekstremiteler hasar ardından yenileniyor •Zebra balığı: Yüzgeç, pullar, spinal kord ve kalbi yenilenebiliyor •vd

7 Tarihçe Virchow ( ): “omnis cellula e cellula” Julius Friedrich Cohnheim ( ):Yaraları iyileştiren hücreler kandan (Kİ) geliyor Ernst Haeckel ( ): stamzelle=kök hücre E Donnal Thomas: Hematopoetik kök hücre nakli : 1959, akut lösemili çocukta tek yumurta ikizinden Kİ nakli Nobel Tıp Ödülü (1990) Schofield,1978; Kök hücre nişi (mikroçevre) kavramı

8 Ord Prof Dr Süreyya Tahsin Aygün –1924: İstiklal madalyası (antrax aşısı) –1964: Hücre kültürü çalışmaları ile Pieter Pijl Prijo (Hollanda) ödülü –1979 yılında kalp kültür hücresi nakledilen organizmalarda hücrelerin kalbe yerleşip yaşamlarını sürdürdüğünü belirtti

9 •Transplantasyon –Böbrek: 1954 (Murray ve Holden) –Kemik iliği : (Thomas) •Kök Hücre –Fare embryonal KH: 1981 (Kaufman) –İnsan embryonal KH: 1998 (Thomson)

10 Kök Hücrenin Genel Özellikleri 1.Farklılaşma / plastisite 2.Çoğalabilme 3.Kendini kopyalama –Hücrenin kendi kopyasını,kendi yedeğini oluşturması •Kök hücre havuzu yaşam boyu yeterlidir

11 Kök Hücreler Embryonik Kök Hücre (pluripotent) Erişkin (somatik) Kök Hücre (unipotent) Somatik hücre İndüklenmiş pluripotent kök hücre

12 Totus= bütün Pluripotent Yetişkin / dokuya özel kök hücreler Ovum + sperm h = zigot Blastokist Unipotent Farklı doku/hücre oluşturma yeteneği 4-5. gün:Morula 6-7. gün : Blastokist EKH Multipotent Totipotent

13 KÖK HÜCRE TİPLERİ İsimTip (yerleşim)Farklanma etkinliği Farklanma yönü Embryonal Kök Hücre Morula aşamasındaki hTotipotentEmbryon ve embryon dışı tabakalar Embryonal Kök Hücre Blastokist iç hücre kitlesi PluripotentEmbryon gövdesi Somatik ve germ h’leri Embryonal Kök Hücre Gastrula aşamasındaki epiblast PluripotentEndoderm, mezoderm, ektoderm Embryonal Kök Hücre Ektoderm, endoderm ve mezoderm h’leri PluripotentTüm somatik hücreler Yetişkin Kök Hücre Özgün doku hücreleriMultipotentBirden daha fazla türde hücre: Ör: dokunun tamamını oluşturma yeteneği Hematopoetik kök hücre : eritrosit, lökosit,trombosit Yetişkin Kök Hücre Bir dokudaki yerleşik hücreler UnipotentBir hücre tipi ör: kas dokusundaki uydu h

14 Embriyonik Kök Hücre (EKH) •Embriyonik kök hücre embriyodan elde edilir –İn-vitro fertilizasyon sonucu fertilize olmuş ve bağışlanmış bir yumurtadan elde edilir •4-5 günlük embriyo blastokist adını alır. •Eğer blastokistin bir köşesinde 30 kadar hücreden oluşan iç hücre kitlesi alınıp kültür ortamında bekletilirse EKH oluşur

15 Embryonik Kök Hücre •Totipotent Pluripotent •Kültür ortamlarında diferansiye olmaksızın 1-2 yıl üreme –Telomeraz aktivitesi yüksek •Yüksek membran alkalen fosfataz aktivitesi •oct-4 transkripsiyonal faktörü ekspresyonu •Hayvan deneylerinde teratom oluşturma

16 EKH Nasıl Elde Ediliyor ?

17 Ovum Sperm Zigot Blastokist İç hücre kitlesi Trofektoderm İn vitro fertilizasyon Pluripotent EKH dizileri

18 Tedavi amaçlı kopyalama (Somatik hücre çekirdek transferi) ovum Ayrılmış çekirdek Somatik (vücut) hücresi Ayrılmış çekirdek Çekirdek transferi Somatik hücre çekirdeği aktarılmış ovum Hücre bölünme işleminin uyarılması blastokist Embryonik kök hücre dizisi Rejeneratif tıp uygulamaları Üreme amaçlı kopyalama STOP

19 İn-vitro koşularda embriyonik kök hücreden oluşan hücreler •Nöral hücreler,astrosit,oligodendrosit •Hematopoetik kök hücre •İnsülin salgılayan hücreler •Kardiyomyosit •Hepatosit •Endotelial hücreler

20 EKH: Rejeneratif Tıp Açısından Geleceği •Hayvan deneyleri –Diyabet –Alzheimer –Multiple skleroz –Medulla spinalis lezyonları –Karaciğer hastalıkarı –Maküla dejenerasyonu –vd Etik Teratojenik Tümör oluşumu Doku reddi PROBLEMLER

21 Adrian K, Biochem. J. (2010) İnsan pluripotent kök hücreleri EKH Blastokistin iç hücre kütlesinden Kendini yenileme Farklılaşma İPKH İndüklenmiş Pluripotent KH (Somatik Hücre kaynaklı) Hücre yerine koyma Sinir h Retina h Kalp kası h Karaciğer h Pankreas Beta h

22 Embryonik gen transferi Somatik hücre Ör: fibroblast İndüklenmiş pluripotent kök hücre Yamanaka kokteyli: (Oct4,Sox2,c-Myc,Klf4,Lin28 vd) Etik problem aşılır Fakat MikroRNA değişimi Tm riski+ Epigenetik hafıza Çeşitli doku hücreleri

23 EKH Çalışmaları ……..2010: •> 600 EKH elde edilmiş durumda •FDA onaylı 2 EKH çalışması (Faz I) –Paraplejide : EKH sinir hücresi (oligodendrosit) –Retinitis pigmentosa: EKH retinal hücreler

24 Adult (erişkin) Kök Hücre TANIM: •Bir doku veya organda bulunan,kendini yenileme (kopyalama) ve bulunduğu organ veya doku hücrelerine dönüşme (farklanma) potansiyeli olan hücrelerdir.

25 Adult (Yetişkin/erişkin/ergin) Kök Hücre • Erişkin kök hücre bulunduğu organ veya dokunun tamir-hücresel devamlılık işlevini gerçekleştirir. •Dokularda çok az sayıda bulunur. •Erişkin kök hücrenin,bulunduğu dokunun spesifik bir bölgesinde sessiz (bölünmeksizin) kaldığı ve gerektiğinde aktive olduğu düşünülür. –hücre yenilenme gereksinimi, bir hastalık veya doku hasarı •Embryonel kök hücreye göre –Farklılaşabilme yeteneği sınırlıdır: •Multipotent veya unipotent –Kültür ortamında çoğalabilme yetenekleri daha azdır: • Telomer kısalması

26 Yetişkin (erişkin/ergin) kök hücreler •Hematopoetik kök hücre (Kİ/kan/göbek kordonu) •Mezenkimal KH –Kemik iliği, yağ dokusu, göbek kordonu, amnios sıvısı vd kaynaklı Diğerleri •Beyin, medulla spinalis •Periferik kan •Damarlar •Dişler •Deri •İskelet kası •Kalp kası •Barsak •Karaciğer, akciğer •Meme dokusu •Overler ve testisler vd

27 Kök Hücre Plastisitesi Nedir ? •Yakın bir zamana kadar embriyonik kök hücrenin sınırsız bir yaşam ve her türlü hücreye dönüşme potansiyeli olduğu,buna karşın erişkin kök hücrenin sınırlı yaşam ve sadece bulunduğu dokunun hücrelerine dönüşme potansiyeli olduğu kabul edilirdi.

28 Kök Hücre Plastisitesi Nedir ? •Son yıllarda yapılan çalışmalar uygun ortamlarda Erişkin Kök Hücrenin kendini yeniden programlayarak kendi kökeniyle ilişkisiz farklı hücrelere dönüşebileceğini göstermiştir. •Erişkin kök hücrenin bu farklı hücre tiplerine dönüşme potansiyeli PLASTİSİTE adını alır.

29 Mezenkimal kök hücre H Kök hücre nişi İmmün modülasyon B ve T lenfositler Dendritik hücreler NK hücreler Doku rejenerasyonu Parakrin etkilerSoluble faktörlerAnti-enflamasyon Angiogenez EngraftmanGVHH Doku onarımı Kİ Kordon kanı Yağ dokusu Amnios sıvısı ve plasentadan elde edilebilir Osteoblast, Adiposit, Kondrosit, Hepatosit benzeri, Epitel, Endotel ve Nöral hücreler geliştirebilir

30 Kasım 2010: MKH Çalışmaları (Devam eden kayıtlı 105 çalışma)

31 •Kardiyoloji •Nöroloji •Endokrinoloji •Ortopedi •Plastik Cerrahi •KBB •Göz …….vd REJENERATİF TIP Doku veya organın yeniden oluşturulması/onarımı İmmünomodülatör etkiler Sınırlı çoğalma yeteneği? Dokuda devamlılıkları ? Genetik değişiklik? Yapay mesane Atala ve ark 2006 Trakea Macchiarini ve ark 2008 Yanık tedavisi, kemik dokusu, kornea

32 •Kardiyoloji •Nöroloji •Endokrinoloji •Ortopedi •Plastik Cerrahi •KBB •Göz …….vd •Hematopoetik kök hücreden yeniden hematopoez oluşturma REJENERATİF TIP Deneysel !!!!!! Hematopoetik kök hücre nakli Kanıtlanmış!!!!!!!!

33 Kemik iliğinde hücre yapımı: •Erişkinde kemik iliği toplam miktarı : 2600 g –Hematopoezde aktif ilik: 1500 g •Kemik iliğinde toplam hücre: 126x10 10 •Hücre yapımı: 18.8x10 7 /kg/saat •Eritrosit yapımı: 200 x 10 9 /gün •Granülosit yapımı: 120 x 10 9 /gün •Trombosit yapımı: 150 x 10 9 /gün •Lenfosit değişimi: 20 x 10 9 /gün Exposure.T.M. Fliedner, D. Graessle, C. Paulsen And K. Reimers CANCER BIOTHERAPY & RADIOPHARMACEUTICALS 17; 2002,

34 Hematopoetik kök hücre Mikst miyeloid kök hücre Lenfoid kök hücre BFU-E CFU-GM CFU-BazCFU-Eo CFU-Meg TB CFU-E CFU-M CFU-G Trombosit NK Ve Plazma h Nötrofil EozinofilBazofil Lenfosit MonositRBC Trombosit

35 Hematopoetik Kök Hücre • Tüm kan hücrelerine farklılaşabilir. • Kemik iliği, kan, göbek kordonundan elde edilebilir. • Uygun koşullarda dondurularak canlılığı korunabilir. •Damar içine verilirse kemik iliğine yerleşir ve kan yapımını başlatır. • Doku grubu uygun farklı bireyler arasında nakli mümkündür.

36 Habis Hematolojik Hastalıklarda Tedavi Hedefi: Yanıt ? •Başlangıç hedefi: Tam yanıt (Remisyon) •Zamana dayalı hedef: Şifa (kür) Akut lösemi KT Tam Yanıt Lösemik hücre:10 9

37 Yanıt ? •Başlangıç hedefi:Tam yanıt (Remisyon) •Zamana dayalı hedef: Şifa (kür) Akut lösemi KT Tam Yanıt Lösemik hücre:10 9 Nüks

38 Yanıt ? Akut lösemi KT TamYanıt Lösemik hücre:10 9 Tam yanıt sonrası tedaviler

39 Yanıt ? Akut lösemi KT TamYanıt Lösemik hücre:10 9 Nüks Nüks tedavisi

40 Kemoterapi: Kavramlar •Hızlı çoğalan hücrelerin kemoterapiye duyarlılığı fazladır. •Hematolojik kanser hücreleri hızlı çoğalırlar.

41 Kemoterapi: Kavramlar •Tümör miktarının iki katına çıkış süresi 1, 2, gün Lösemi Solid tümörler Lenfoma

42 Kemoterapi •Habis hematolojik hastalıklar kemoterapiye genel olarak duyarlıdır. •Daha etkin tümör eradikasyonu için tümör dokusu logaritmik olarak azaltılmalıdır.

43 •2 x Kemoterapi dozu 10 x hücre ölümü (Antitümöral etkinlikte x 10 artış)(1 log)

44 Logaritmik azaltma Tümör hücre sayısı:10 9 Tümör hücre sayısı: KT:Doz= x KT:Doz= 2x Tümör hücre sayısı:10 9 Tümör hücre sayısı:

45 •Daha etkin tümör eradikasyonu için tümör dokusu logaritmik olarak azaltılmalıdır. Yüksek kemoterapi dozu Toksisite

46 Sınırlayıcı Toksisite Yok Kemik iliği Toksisitesi Diğer (Ölümcül) Toksisite Kür İçin Gerekli Doz Artışı DOZ Yanıt Zarar

47 •Yüksek doz tedavinin toksik etkilerinden kurtulma yolları: –Kombine tedaviler –Koloni uyarıcı faktörler –Kök hücre desteği –vd

48 •Yüksek doz tedavi ile daha etkin tümör eradikasyonu sağlanabilir. •Yüksek doz tedavilerin toksik etkileri vardır –Kemik iliği-kök hücre hasarı : Kemik iliği yetersizliği (ağır kansızlık) !!!!! Yüksek doz kemoterapinin ardından kök hücre desteği yapılırsa kan yapımı tekrar oluşturulabilir.

49 Kemik İliği Nakli Hematopoetik Kök Hücre Nakli (HKHN)

50 Donell E. Thomas İlk HKHN 1957

51 HKHN İşlem Özeti Habis hastalık •Lösemi •vd Yüksek doz Kt/Rt •Tümör eradikasyonu •Kök hücre hasarı Yeni kök hücre verilmesi; NAKİL Hematopoez ± Anti-Tm etki Başkasından Veya Kendisinden Başkasından Veya Kendisinden

52 Nakil Tipleri:Terminoloji •Otolog •Allogeneik –HLA uyumlu : •Akraba •Akraba dışı –HLA uyumsuz •Akraba •Akraba dışı •Sinjeneik (tek yumurta ikizi) Kemik İliği Kan Kordon Kanı Kök Hücre Kaynakları

53 kök hücrelerin kandan toplanması (aferez)

54 Kordon Kanı

55 Lösemi, veya Kİ yetmezliği (AA) vd HLA uygun donör Hazırlık rejimi (Kemoterapi +/- Rt ) veya immünsupresif tedavi Kİ, PKH, Kordon Allogeneik kök hücre nakli : 0. gün Engraftman (2-4 hafta) (yeni iliğin oluşumu) ve sağlıklı kan yapımı GVHH profilaksisi: İmmünsupresif tedavi +/- Komplikasyonlar Uzun dönem takip İzolasyon ALLO-HKHN

56 Lenfoma Yanıt Nüks İlk Tedavi Kök hücreler toplanır, saklanır Yüksek doz kemo/radyoterapi Tm eradikasyonu Miyeloablasyon Kök hücreler hastaya geri verilir Hematopoetik toparlanma (kan yapımı) Nüks için kurtarma tedavisi Otolog-HKHN

57 Otolog HKHN •Donör gerekmez •Yaş: ≤ •Mortalitesi düşüktür •Yeniden kan yapımı ( ort):15 gün •Nüks oranı yüksektir •GVHH ve GVT yoktur Allo- HKHN •Donör gerekir •Yaş: ≤ •Mortalitesi yüksektir •Yeniden kan yapımı : (ort) ≥ 21 gün •Nüks oranı düşüktür •GVHH ve GVT vardır

58 HKHN Yapılan Bazı Hastalıklar Allo •Akut lösemiler ve Miyelodisplastik sendrom •Kronik lösemiler •Lenfomalar •M. Miyelom •Aplastik anemi •Hemoglobinopatiler •Diğer Otolog •M.Miyelom •Lenfomalar •Akut lösemiler •Kronik lösemiler

59 KÖK HÜCRE NAKLİ-2010: TÜRKİYE TC Sağlık Bakanlığı, 2010 •38 nakil merkezi •>80 uzman hekim •1400 nakil –708 (ilk 6 ay) –10 yılda 5 kat artış

60 Komplikasyonlar Allogeneik •Erken –Kemo-Rt komplikasyonları •Mukozit / diyare /beslenme boz. •Organ komplikasyonları •VOH, hemorajik sistit,int pnömoni –İnfeksiyonlar –Akut GVHH –Rejeksiyon /engraftman yetersizliği –Diğer •Geç –Kronik GVHH –İkincil Tm –Endokrin/büyüme gelişme sorunu –Sterilite –Katarakt –Nüks –Diğer Otolog •Erken –Kemo-Rt komplikasyonları •Mukozit / diyare /beslenme boz. •Organ komplikasyonları •VOH, hemorajik sistit,int pnömoni –İnfeksiyonlar –Engraftman yetersizliği –Diğer •Geç –Nüks –İkincil Tm –Endokrin/büyüme gelişme sorunu –Sterilite –Diğer

61 Lösemilerde Farklı Nakil Tipleri İle 3 Yıllık Yaşam Olasılığı (%) (CIBMTR verileri)

62 Aplastik Anemi, Lenfoma ve M Miyeloma Olgularında Farklı Nakil Tipleri İle 3 Yıllık Yaşam Olasılığı (%) (CIBMTR verileri)

63 %76 % 1992 %93 Cerrahpaşa Deneyimi: Tüm nakiller, toplam sağkalım Genel sağkalım ortalaması


"Kök Hücre Kavramı ve Klinik Uygulamaları Prof. Dr. Teoman SOYSAL İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp F İç Hastalıkları AD Hematoloji BD." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları