Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Hepatit Etkeni Virüsler 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 07.03.2016 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji.

... konulu sunumlar: "Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Hepatit Etkeni Virüsler 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 07.03.2016 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji."— Sunum transkripti:

1 Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Hepatit Etkeni Virüsler 2015-2016, Bahar, Trakya Üniv Tıp Fak 6. Kurul, 07.03.2016 Neşe Akış, PhD, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı akisn@trakya.edu.tr http://personel.trakya.edu.tr/akisn PROF.DR.ŞABANÇAVUŞLU slaytlarından derleme

2 1 Neden Hepatit Virüsleri ?

3 DÜNYADA 2 milyar kişi HBV ve 300 milyon kişi HCV ile enfekte. Bunlar enfeksiyondan İKİNCİ SIK ÖLEN hasta grubunu oluşturur. 1. HIV 1.7 milyon kişi ölümü 2. HBV + HCV 1.5 milyon kişi ölümü 3. Tbc 1.4 milyon kişi ölümü 4. Sıtma 660 000 milyon kişi ölümü Çünkü, HBV’lilerin 1/6’sı ve HCV’lilerin yarısında karaciğer kronik hastalanmıştır ve iyileşemez Hepatit: Karaciğer yangısı hastalığı

4 HBV ve HCV ile HEPATİT HASTALIĞININ FİZYOPATOLOJİSİ Akut Hepatit Sağlıklı karaciğer hücresi Virüsler Alkol, ilaç gibi toksiner Stresli karaciğer hücresi Yangı uyarımı Yangılı karaciğer hücresi Apoptoz İşlev kaybı Kan biyokimyasının dengesizleşmesi Fizyolojik sistemler etkin çalışamaz Siroz? Kanser? Kronik hepatit Ölüm İyileşme

5 KİMLER EN SIK HASTALANIR ? Avrupa ve ABD'de hastaların %57'si yüksek gelirli kişilerdir Hepatit B ve Hepatit C virüsleri kan yoluyla bulaştığından; uyuşturucu kullanımı erkek-erkek homoseksüel ilişkide sağlıksız uygulama diyaliz hastası (devlet bütçesinde en büyük kalem) kan transfüzyon hastaları Sağlık çalışanları, hapishane mahkumları, vb..

6 PRİMER HEPATOTROP VİRÜSLER HEPATİT A VİRÜSÜ (HAV) HEPATİT B VİRÜSÜ (HBV) HEPATİT C VİRÜSÜ (HCV) HEPATİT D VİRÜSÜ (HDV) HEPATİT E VİRÜSÜ (HEV) SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER EBV CMV HSV VZV Coxsackie Rubella Rubeola Adenovirüs Sarı Humma HGV TTV SEN virüs Marburg Lassa Ebola

7 HASTALIĞIN BİREYE ve TOPLUMA VERDİĞİ maddi-manevi ZARARlar + yıllık global 750-800 milyon TL Hastada ve ailesinde sosyal refah azalması sonucu toplumsal huzurun zedelenmesi İş verim düşüklüğünden kaynaklanan işgücü kaybı Tedavi masraflarına yapılan harcamanın devlet bütçesindeki kaybı Çoğu eğitimli insan ölümünden kaynaklanan işgücü kaybı

8 ÖNEMLİ NOKTALAR 1HIV’den 100 kat daha enfeksiyöz 2Hastaların %57’si ABD ve EU’da zengin kesim 3Türkiye’de Viral Hepatitle Savas ̧ ım Derneg ̆ i var 4Tüm hepatitler Bakanlığa bildirilir

9 SEROLOJİ 1Kanda mikroba özgü antikor varlığını arayan test (örneğin ELISA veya aglütinasyon testleri) 2Özgül IgM antikorları ilk enfeksiyonda görülür (istisna: herpes virüs serolojisi) 3Özgül IgG antikorlar varlığı eski enfeksiyonu gösterir 4Özgül IgG yüksekliği bir süre önceki ve belki hala aktif enfeksiyonu gösterir

10 2 Hepatit A Virüsü

11 Picornavirus Tek sarmal, lineer RNA 27 nm Kübik, simetrik Su ve deniz suyunda 3-10 ay yaşar Fekal-oral bulaşır Mide asidine direnci fazla Klor ve formalin ile inaktive

12 Patogenez Reseptör  T-cell immunoglobulin mucin 1 (TIM1), HAV+IgA kompleks karaciğer hücresine girişi sağlar Sitoplazmada replikasyon gerçekleşir Olgun virus partikülleri konak hücre parçalandığında ortama salıverilir

13 Alt yapı sorunu olan ülkelerin sorunu Ülkemizde 40 yaş üstü % 90 anti-HAV IgG (+) Kuluçka döneminde 2-6 hafta çok bulaştırıcı Sarılığın 1. haftasında bulaştırıcılık kaybolur Başlangıcı grip benzeri Püberte öncesi hastalık fark edilmeyebilir Çoğu kendiliğinden iyileşme Kuluçka dönemi: Sessiz vücuda yerleşme dönemi

14 HAV Enfeksiyon Prevalansı Anti-HAV Prevalansı Yüksek Orta Düşük Çok düşük Prevalans: Bir nüfusun içinde belirli bir duruma sahip kişilerin oranı

15 15 Aylar ………….

16 Değişik vücut sıvılarında Hepatit A virüs yoğunluğu kaynak:Viral Hepatitis and Liver Disease 1984;9-22 J Infect Dis 1989;160:887-890 Dışkı Serum Tükrük İdrar Vücud sıvısı ml’de infeksiyöz doz 10 0 10 2 10 4 10 6 10 8 10

17 Hepatit A Virus Bulaşma Yakın temas (örn., aile içi teamas, kreşler, cinsel temas) Kontamine yiyecekler ve su Kan yolu ile (ender) (örn., damar içi uyuşturucu kullanma, transfuzyon) Kontamine: Mikroorganizmalarla bulaşılı

18 Orta ve yüksek endemik bölgeye seyahat edenler Kronik karaciğer hastalığı olanlar Uyuşturucu kullananlar Salgınlarda mental olarak zayıf kişiler Homoseksüeller Çocuk bakım merkezi çalışanları Direkt virus ile çalışan laboratuvar personeli Hepatit A Korunma - AŞI

19 3 Hepatit B Virüsü

20 Hepadnoviridae – Hepadnoviridae – Hepatotropik Hepatotropik Kısmen çift sarmal DNA virüsü Kısmen çift sarmal DNA virüsü ZarflıZarflı Replikasyon siklüsünde ters transkriptaz enzimini kullanırReplikasyon siklüsünde ters transkriptaz enzimini kullanır

21 21

22 Orta endemisite (%2-8): 2) Orta endemisite (%2-8): Kuzey Afrika, Ortadoğu, Akdeniz havzası, Doğu Avrupa ve Orta Asya 3) Düşük endemisite (<%2): Amerika, Kuzey ve Batı Avrupa, Avusturalya ve Yeni Zelanda 1) Yüksek endemisite (>%8): Güneydoğu Asya, Çin, Pasifik adaları, Afrika ve Alaska HBV Enfeksiyon Prevalansı

23 BEBEKLER ERİŞKİNLER % 1 ikterik % 99anikterik % 20ikterik % 80 anikterik % 1fulminant İyileşme %10 %95 Kronikleşme %5 Siroz Hepatoselüler Karsinom (hepatosit kanseri) HBeAg (+) %2-5 HBeAg (-) %8-9 %2-4 KLİNİK SEYİR İkter: sarılık; Fulminant: Karaciğer hasarı hızlı; Akut: Aniden Kronik: Vücudun başaçıkamadığı sorunla birlikte yaşaması ki başarılı/başarısız adaptasyon başlar

24 Türkiye’de HBV Enfeksiyonu Prevalansı HBsAg seropozitifliği oranı %3.9-12.5 arasında değişmekte Yaklaşık 3.5 milyon kronik HBV enf. olgu İstanbul, İzmir gibi batı illerinde %3-4.5 Diyarbakır, Elazığ, Van, Güneydoğu ve Doğu Anadolu illerinde %8-14.3 Seropozitif: Seroloji testinde pozitif çıkmış

25 Vücut Sıvılarında Hepatit B Virus YüksekOrta Düşükveya Yok KanSemenİdrar SerumVaginal sıvıDışkı Yara sekresyonuTükrükTer Gözyaşı Anne sütü Sekresyon: Salgılama; Semptom: Hastalık belirtisi / şikayet

26 Akut Hepatit B Virus Enfeksiyonu (iyileşen) Tipik serolojik seyir Temas sonrası HAFTA Titre Semptom HBeAg anti-HBe Total anti-HBc IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg 0481216 20 242832 36 52100

27 Hepatit B Virus Enfeksiyonu (Kronikleşme) Tipik Serolojik Seyir Temas sonrası HAFTA Titre IgM anti-HBc Total anti- HBc HBsAg Akut (6 ay) HBeAg Kronik (Yıllar) anti-HBe 048 12 16202428 32 36 52 Years

28 0 Zaman (Yıl) İmmun toleran faz HBsAg: + HBeAg:+HBV-DNA:+ İmmun aktif faz HBsAg: + HBeAg: + HBV-DNA: + İmmun denetim faz HBsAg: + HBeAg: - HBV-DNA:- İmmun kaçak faz HBsAg: + HBeAg: - HBV-DNA: + 30 Kronik hepatit B virus enfeksiyonun doğal seyri Karaciğer harabiyeti

29

30 Serotip (serolojik yöntemle tip çeşitleri tanınmış) HBsAg serolojisine göre (s: yüzey) – a (s bölgesinde iyi korunmuş bölge) – d veya y – w veya r adw, adr, ayw ve nadiren ayrı serotipleri

31 Cinsel ilişki Parenteral Anneden bebeğe Hepatit B Virus Bulaşma Yoları Parenteral: Vücuda ağız dışında bir yolla

32 1) Sağlık Personeli 2) Hemofili, Talasemi, Hemodiyaliz, Onkoloji Hastaları 3) Mahkumlar ve zihinsel özürlüler 4) Yüksek riskli cinsel davranışda bulunanlar 5) Uyuşturucu ilaç kullanma alışkanlığı olanlar 6) HBV infeksiyonlu hastaların ev halkı 7) HBsAg pozitif annelerin yeni doğan bebekleri 8) Askerler ve Polisler

33 KORUNMA Genel önlemler –Riskli temastan sakınmak İmmunoproflaksi –Pasif bağışıklama (Hepatit B immunglobulin) –Aktif bağışıklama (aşı) –Pasif + aktif bağışıklama Proflaksi: Koruma; Pasif bağışıklama: Başkası tarafından oluşturulmuş antikor transferi

34 HBV İle enfekte anneden doğan her 10 çocuktan biri kronik HBV taşıyıcısı olur. 6 aylık iken Şayet annede Hepatitis B var ise 1 - 2 aylık iken Doğumda Bebeğe aşı

35 4 Hepatit C Virüsü

36 HCV Virüs ailesi: Flaviviridae Cins: Hepacivirus Tür: Hepatit C virus Genom: –Pozitif polariteli tek iplik RNA, – 9,4 kb boyutunda, –6 (1-6) major genotip, 100’den fazla subtipi vardır Zarflı Genotip: Alternatif mutantlar

37 HCV Enfeksiyon Prevalansı

38 ENDOSİTOZLA GİRİŞ

39 Belirtisiz dönem HCV enfeksiyonu Akut hepatit Fulminant hepatit çok nadir Persistan enfeksiyon Kronik hepatit Karaciğer sirozu (20 yıl sonra %12-25) Karaciğer kanseri

40 İyileşen akut HCV enfeksiyonunun serolojisi Smptomlar +/- Temas sonrası zaman Titre anti-HCV ALT Normal 012345 61234 Yıl Ay HCV RNA

41 Kronikleşen akut HCV enfeksiyon serolojisi Semptomlar +/- Temas sonrası zaman Titre anti-HCV ALT Normal 012345 61234 Yıl Ay HCV RNA

42 Kronik Hepatit C Virus enfeksiyonunda hastalığın şiddetini etkileyen faktörler Alkol alımı Enfeksiyonun > 40 yaşında alınması HIV ile koenfeksiyon Diğer –Erkeklerde –Diğer koenfeksiyonlar (örn., HBV) Koenfeksiyon: aynı anda birden çok ajanla enfeksiyon

43 Asemptomatik bir kişide HCV Enfeksiyonu Tanı Algoritması ELISA Anti-HCV Negatif Tamam Pozitif veya Anti-HCV doğrulama RT-PCR HCV RNA Negatif Tamam İlave testler (örn. PCR, ALT) Negatif Pozitif Ara sonuç Tıbbi değerlendirme Pozitif Negatif PCR, Normal ALT Pozitif PCR, Anormal ALT Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19) Asemptomatik: belirtisiz

44 HCV BULAŞMA Perkutan yolla –Damar içi ilaç kullananlar –Pıhtılaşma faktörü kullananlar (viral inaktivasyon öncesi) –Transfüyon, transplantasyon (enfekte donörden) –Tedavide kullanılan kontamine aletler –Mesleki kaza (iğne batması) Mukoza yolu ile –Perinatal –Seksüel Perkutan: Vücut içine iğne ile ulaşım; Perinatal: Doğum öncesi ama doğuma yakın

45 HCV Korunma Kan donörlerinin taranması Plazma ürünlerinin viral inaktivasyonu Genel enfeksiyon kontrol önlemlerinin alınması

46 5 Hepatit D Virüsü (eksik virüs= HBV sateliti)

47 Satelit ajan (HBV’ye bağlı yaşar) Çapı 36-43 nm GENOM: Tek sarmallı RNA HDV Ag nükleokapsid ile çevrili En dışta HBsAg zarf ile çevrili Hepatit D virüsü

48 Koenfeksiyon (HBV ile birlikte bulaşı) –Ağır akut hastalık –Kronik enfeksiyon riski düşük – Süperenfeksiyon (HBV’li birine HDV bulaşısı) –Genellikle kronikleşir –Kronik karaciğer hastalığı riski yüksek Hepatit D – Klinik seyir akut  kronik?  fulminant?  siroz/hepatosellüler karsinom?

49 HDV Enfeksiyonunun Coğrafik dağılımı HDV Prevalansı Yüksek Otra Düşük Çok düşük Veri yok Taiwan Pacific Islands

50 HBV - HDV Koenfeksiyon Tipik serolojik seyir Temas sonrası zaman Titre anti-HBs Symptomlar ALT ↑ Total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg

51 HBV - HDV süperenfeksiyon Tipik serolojik Seyir Temas sonrası zaman Titre Sarılık Symptomlar ALT Total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg

52 HBV enfeksiyonu ile aynı Hepatit D Virus Bulaşma

53 HBV-HDV Koenfeksiyonu HBV enfeksiyonundan konunmak için temas öncesi ve sonrası proflaksi HBV-HDV Süperenfeksiyonu Kronik HBV enfeksiyonu olan hastaların risk faktörleri konusunda eğitimi Hepatit D - Korunma

54 6 Hepatit E Virüsü

55 HEV Tek sarmallı RNA Zarfsız Dört genotipi vardır: –Genotip 1 ve 2 : Epidemik, sporadik –Genotip 3 ve 4 : Zoonotik, sporadik

56 Gebelikte HEV Ölümcül Olabilir Karşılaştırma: Toplumda HEV enfeksiyonlarında mortalite %0.5-4 EtkilenmeÖlüm Birinci 3 aylık dönem %8.8%1.5 İkinci 3 aylık dönem %19.4%8.5 Üçüncü 3 aylık dönem %18.6%21 Mortalite: Ölüm oranı

57 SEMPTOMLAR Dışkıda HEV RNA Karaciğerde HEV RNA Serumda HEV RNA ALT Anti-HEV IgM Anti-HEV IgG Anti-HEV IgA 012345 AYLAR TEMAS Serumda HEAg

58 Hepatit E Virus Enfeksiyonu Tipik serolojik seyir Temas sonrası Hafta Titre Symptomlar ALT IgG anti-HEV IgM anti-HEV dışkıda virus 0123456789 10111213

59 Salgınlar dışkı ile kontamine içme suları ile ilişkili Hepatit E - Epidemiolojik Özellikler Hepatit E - Epidemiolojik Özellikler

60 HEV ENFEKSİYONU KORUNMA SANİTASYON ve HİJYENİK ÖNLEMLER Bilinmedik suların içilmemesi Pişmemiş deniz kabuklularının yenmemesi Meyvelerin soyulması Sebzelerin iyi pişirilmesi Hayvan (başta domuz) bakımında hijyen ve sanitasyon kurallarına uyulması AŞI YOK

61 7 Toplu karşılaştırma

62 ÖzellikHAVHBVHCVHDVHEV Virus tipitsRNAçsDNA(+) tsRNAtsRNA(+) tsRNA Kuluçka süresi15-45 gün30-180 gün15-150 gün28-45 gün21-56 gün BaşlangıçGenellikle ani Genellikle yavaş SinsiDeğişken? Yaş Çocuk, genç erişkin Her yaş Genç erişkin Bulaşma Fekal oral+++±-± Cinsel ilişki++++ +? Paranteral-+++ ++ Kronikleşme (%)Yok108550-70Nadir TaşıyıcılıkYokVar Yok İmmun serum globulin ile korunma Evet HayırEvetHayır AşıEvet HayırEvetHayır

63 8 SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER

64 Epstein-Barr Virüsü (EBV) Gelişmekte olan ülkelerde çocuklarda Gelişmiş ülkelerde genç erişkinde ALT genelde 400 U’yi aşmaz. ELISA ile tanı konur.

65 SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER Sitomegalovirüs (CMV) EBV benzeri tablo oluşturur. Transplantasyon sonrası sık görülür. Atipik lenfositoz dikkat çekicidir. ELISA tanıda önemli Atipik: Sık rastlanmayan paternde; Lenfositoz: kanda lenfosit bol (tersi lenfopeni)

66 SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER Herpes Simplex Virus (HSV) Rekürrensler ile seyreder İmmünsüpresyon ortaya çıkışı tetikler Rekürrens: tekraralayan ataklarla

67 SEKONDER HEPATOTROP VİRÜSLER Sarı Humma Etken bir Arbovirüs’tür. Aedes sinekleri tarafından bulaştırılır. Ateş üşüme-titreme ile 40°C ateş, toksikoz ve karaciğer nekrozu, hemorajiler Toksikoz: Zehirlenme; Nekroz: hücre ölümleri olan dokuda geridönüşümsüz yıkımı; Hemoraji: Kanama

68 SEKONDER HEPATOTROP Ekzotik VİRÜSLER Artropoddan Maymuna, ondan da insana bulaştırılır. Isırılma veya aerosol yoldan bulaşır. Sıtma ve Tifoid Ateş benzeri tablo, göğüs ağrısını izleyen ani ateş yükselmesi, ikter, MSS tutulumu görülür. Daha sonra kanama başlar, 2. haftada düzelmemiş ise karaciğer nekroz ve yetmezliği ile hasta kaybedilir (mortalite hızı % 50). Marburg: Vervet maymunlarınca bulaştırılır, baş ağrısı, yüksek ateş, bulantı, raş, kanama ve MSS tutulumu, çok yüksek ALT değerleri ile fatal seyirli bir hastalıktır. Ebola: SEKONDER HEPATOTROP Ekzotik VİRÜSLER Artropod: Kafadan bacaklı hayvan; Raş: Kırmızı döküntü