Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

HEMODİYALİZDE HEPATİT B VE C: TANI VE TEDAVİ İÇİN GÜNCELLEME Prof. Dr. Tekin AKPOLAT Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 27 Mart 2009.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "HEMODİYALİZDE HEPATİT B VE C: TANI VE TEDAVİ İÇİN GÜNCELLEME Prof. Dr. Tekin AKPOLAT Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 27 Mart 2009."— Sunum transkripti:

1 HEMODİYALİZDE HEPATİT B VE C: TANI VE TEDAVİ İÇİN GÜNCELLEME Prof. Dr. Tekin AKPOLAT Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 27 Mart 2009

2 Plan l Hepatit B l Hepatit C l Özet

3 Hepatit B l Genel bilgiler l Diyaliz hastalarındaki özellikler l Tanı l Gizli hepatit l Tedavi l Takip/Önleme

4 Genel bilgiler l Hepatit B virusu (HBV) tüm dünyada akut ve kronik hepatitler, siroz ve hepatoselüler karsinomanın en önemli nedenidir. l Virus başlıca parenteral yolla ve infekte serum, semen ve tükrük gibi vücut sıvılarıyla temas sonucunda bulaşır.

5 Genel bilgiler l Serumda HBe antijeninin bulunması çoğunlukla fazla miktarda virus varlığına ve dolayısıyla yüksek bulaşma riskine işaret eder. l Bazı hasta grupları HBV infeksiyonu yönünden toplumun diğer kesimlerine göre daha fazla risk altındadır.

6 Genel bilgiler l Bu yüksek risk gruplarından birisini de hemodiyaliz hastaları oluşturur. l Gelişmiş ülkelerde toplumda hepatit B sıklığı % 1’in altında iken ülkemizde HBV sıklığı % 5-6 civarındadır.

7 Hemodiyaliz hastalarında Hepatit B sıklığı

8 Hemodiyaliz-Hepatit B l Hemodiyaliz hastalarının yüksek risk altında olmalarının önemli nedenlerinden birisi yeterli temizlik yapılmayan hemodiyaliz makineleridir. l HBV’nun çevresel yüzeylerde yedi günden uzun süre canlı kalabilmesi bu şekilde dolaylı inokülasyonu kolaylaştırmaktadır.

9 Hemodiyaliz-Hepatit B l Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de HBs yüzey antijeni pozitif hastaların oda ve/veya makinelerinin ayrılması hemodiyaliz hastalarının HBV infeksiyon riskini azaltmıştır. l Bunun yanısıra, bu hastalarda sık parenteral enjeksiyon ve zaman zaman kan ürünleri transfüzyonu gerekmesi de infeksiyon riskindeki artışa katkıda bulunmaktadır.

10 Klinik özellikler l HBV infeksiyonunda kuluçka süresi gün arasında değişmektedir. Bu dönemin sonunda akut hepatit tablosu ortaya çıkar. l Akut hepatit çoğunlukla ikterle birlikte olmakla beraber, anikterik olguların da bulunabildiği ve bu hastalarda kronik infeksiyon gelişmesi riskinin arttığı unutulmamalıdır.

11 Klinik özellikler l Kendiliğinden sınırlı ve iyi seyirli ikterik akut hepatit genellikle dört aydan daha kısa devam eder ve ikterik dönem nadiren dört haftayı aşar. l Anikterik olgularda ise hastalığın süresini saptamak oldukça zordur.

12 Klinik özellikler l Akut hepatitte görülen başlıca biyokimyasal değişiklikler AST, ALT ve ikterik olgularda bilirubin düzeylerinde saptanan artıştır. l Özellikle ALT IU/L düzeyine yükselir.

13 Diyaliz hastalarında klinik özellikler l Diyaliz hastalarında akut B infeksiyonunun klinik seyri üremik olmayan gruba göre oldukça farklıdır. l Genel olarak klinik bulgular daha siliktir. l Sarılık nadirdir. l Tek bulgu halsizlik ve serum ALT, AST düzeyinde hafif yükselme olabilir.

14 Diyaliz hastalarında klinik özellikler l Diyaliz hastaları için HBV infeksiyonunun önemi kronikleşme olasılığının yüksek olmasıdır. l Akut HBV infeksiyonu geçiren hastaların % 5- 10’unda kronik infeksiyon gelişir iken diyaliz hastalarında kronikleşme oranı % 80’lere ulaşabilir. l Serumda HBs antijeni varlığının altı aydan uzun sürmesi kronik infeksiyonun en önemli bulgusudur.

15 Tanı l Serolojik tanıda en önemli göstergeler HBs antijeni ve IgM yapısında anti-HBc antikorunun varlığıdır. l Daha önce HBs antijeni negatif olan bir hastada HBs antijeninin pozitif hale gelmesi veya IgM yapısında anti-HBc varlığında akut hepatit B tanısı genellikle sorunsuz bir şekilde konur.

16 Tanı l Hepatit B yüzey antijeni pozitif bir hastada diğer incelemeler ile hastanın durumu (taşıyıcı, kronik hepatit) anlaşılmaya çalışılır. l Hepatit e antijeni ve antikoru ile HBV-DNA bakılarak tanı konur. l Hepatit B yüzey antijeni pozitif kişilerde, serum transaminazları normal, karaciğer hastalığına ait klinik belirtiler yok, Hepatit e antijeni negatif ve HBV-DNA negatif ise HBs antijeni taşıyıcılığından söz edilir.

17 Tanı l HBs antijeni taşıyıcılarında herhangi bir tedaviye gerek yoktur ve on yılı bulan takiplerde morbidite ve mortalite yönünden herhangi bir artış saptanmamıştır. l Hepatit B yüzey antijeni pozitif kişilerde, serum transaminazları yüksek, Hepatit e antijeni pozitif ve HBV-DNA pozitif ise kronik hepatitten bahsedilir. Kronik hepatitin tipini anlamak ve tedaviyi planlamak için karaciğer biyopsisi yapılmalıdır.

18 Gizli hepatit l Son yıllarda üzerinde konuşulan kavramlardan birisi de gizli (occult) hepatit B infeksiyonudur. l Hepatit B yüzey antijenine karşı antikor (Anti-HBs) oluşmuş bir hastada akut veya kronik bir hepatit B infeksiyonu olmadığını söylemek mümkündür. l HBs ve Anti-HBs’nin ikisinin de negatif olduğu hastalarda gizli hepatit B infeksiyonu olabilir. l Bu hastalarda HB core (HBc) antijenine karşı oluşmuş antikora (Anti-HBc) bakılır.

19 Gizli hepatit l Anti-HBc IgM pozitifliği akut-geçirilmekte olan infeksiyonu gösterir. Anti-HBc IgG pozitifliği ise gizli hepatit B infeksiyonunu gösterebilir, bu hastalarda HBV-DNA bakılması ile gizli hepatit B infeksiyonu tanısı konabilir. l Değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda diyaliz hastalarında gizli hepatit B sıklığı % 0-58 arasında değişmektedir. Ülkemizde yapılan üç farklı çalışmada gizli hepatit B sıklığı % 3, % 15 ve % 36 olarak bulunmuştur.

20 Fabrizi, Int J Artif Organs 2008; 31: 386

21 Gizli hepatit tanımı l PCR ile pre-S/S, pre-Core/Core ve X virus bölgelerinde 10 kopye/ml’ye kadar olan pozitiflik

22 Delta hepatit l Hepatit B yüzey antijeni pozitif hastalarda ilaveten Delta hepatit eklenmesi hastalığın şiddetini hızlandırır, arttırır ve karaciğer yetmezliğine neden olabilir.

23 Tedavi (akut) l Akut hepatitte özel bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. l Hastanın özellikle semptomatik dönemde istirahate alınması, yağdan fakir ve karbonhidrattan zengin bir diyet uygulanması ve hepatotoksik ilaçlardan, bu arada alkolden kaçınılması yeterlidir. l Vitamin, amino asit ve lipotrofik ajanların verilmesi yararsızdır. l Akut karaciğer yetmezlik belirtileri gösteren hastalarda ise özel tedavi yaklaşımları gerekir.

24 Tedavi (kronik) l Üremik olmayan hastalarda kronik hepatitte tedavi seçenekleri olmasına rağmen küratif başarı şansı sınırlıdır. l Diyaliz hastalarında ise tedavide zorluklar daha fazladır. İlaç seçenekleri interferon (standart veya pegile), lamivudine, adevofir, entecavir, tenofovirdir ancak diyaliz hastalarında yeni ilaçların kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır.

25 Tedavi (kronik) l Avrupa Diyaliz ve Transplantasyon Birliği kılavuzu HBV replikasyonunu inhibe etmek amacı ile biyopsi ile gösterilmiş kronik hepatiti olan böbrek nakli adaylarına interferon (IFNα) ve/veya lamivudine önermektedir.

26 Tedavi Karaciğer-Böbrek Tx

27 Takip-Önleme l Kronik B hepatiti olan hastalar siroz ve hepatosellüler karsinom yönünden takip edilmelidir. l Kronik B hepatitinde kullanılan tüm tedavilerin sınırlı başarı oranı ve yüksek maliyete sahip olması infeksiyondan korunmanın önemini artırmaktadır. l Bu nedenle aşılama ihmal edilmemelidir.

28 Takip-Önleme l Diyaliz hastalarında aşı sıklığının ve dozunun fazla olması nedeni ile aşıyı yapacak olan kişiler tereddüt yaşamakta ve bu tereddüt aşı programının aksamasına yol açabilmektedir. l Bu nedenle aşıyı yapacak/kontrol edecek hekim/sağlık personelini aşı hakkında bilgilendirmek ve hastaya bir aşı takip kartı vermek yararlı olabilir. l Diyaliz hastalarında hepatit B infeksiyonunun kronikleşme ihtimalinin yüksek olması nedeni ile birçok hasta renal transplantasyon şansını kaybetmektedir.

29 Aşı l Hepatit B aşısı çift dozda (ülkemizde bulunan dozlar 20 mikrogram/1 ml’dir), kas içine yapılmalıdır. l Tercih edilen kas deltoid kastır. l Aynı gün, peş peşe her iki deltoid kasa 20 mikrogram (toplam 40 mikrogram) aşı yapılır. l Aşı 0, 1, 2 ve 6. aylarda yapılır

30 Aşı l Bazı ülkelerde 1 ml’de 40 mikrogram doz içeren aşı bulunabilir, bu durumda tek deltoid kasa 40 mikrogram aşı yapılabilir. l Gluteal kasa yapılan injeksiyon tercih edilmez.

31 Bağışıklık l Hepatit B aşısı ile oluşan maksimum Anti-HBs titresi ile aşının koruyuculuk süresi arasında doğrudan bir ilişki vardır. l Hemodiyaliz hastalarında immün sistem baskılandığı için hepatit B aşısı çift dozda yapılmalıdır; yine de çift dozda yapılmasına rağmen aşılama hastaların ancak % 33-92’sinde koruyucu olabilmektedir. l Diyaliz öncesi dönemde yapılan hepatit B aşısının daha etkili olduğunu gösteren çalışmalar olması nedeni ile hepatit B aşısının diyaliz öncesi dönemde yapılması daha uygundur.

32 Bağışıklık l Koruyucu Anti-HBs titresi 10 U/litre’dir. l Anti-HBs titresi 10 U/litre’nin altına inince rapel hepatit B aşısı yapılmalıdır. l Anti-HBs titresi 10 U/litre’nin altına inince rapel hepatit B aşısı yeniden aşılama (0, 1, 2 ve 6. aylarda 40 mikrogram) şeklinde de olabilir. l Anti-HBs titresine 4 doz aşı bittikten 1-2 ay sonra bakılmalıdır. l Aşıya yanıt vermemiş hastalarda yeniden 4 çift doz (0, 1, 2 ve 6. ay) aşı yapılabilir.

33 İğne batması l Hepatit B aşısı ile yetersiz bağışıklık sağlanmış veya aşılanmamış hemodiyaliz hastalarına kaza ile HBs Ag pozitif kan verilir veya hepatit B virusu içeren materyel hastanın mukozası ile temas eder ise, tek doz hepatit B virusuna özgü (specific) immünglobülin verilmelidir.

34 Pratik bilgiler l Ünitede aşılama oranının % 50’nin altında olması risk faktörü l PD daha düşük riske sahip l Kan ürünlerinde Anti-HBc taraması yararlı

35 Hepatit C l Genel bilgiler l Diyaliz hastalarındaki özellikler l Tanı l Tedavi l Önleme

36 Genel bilgiler l Hepatit C virüsü (HCV) ilk kez 1989 yılında tanımlanmıştır. HCV, flaviviridea ailesinden tek sarmallı bir RNA virüsüdür. l HCV kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomun en önemli nedenlerinden birisidir. Akut hepatit infeksiyonlarının %20’sinde, kronik hepatitlerin ise %70’inde etken HCV’dir.

37 Genel bilgiler l Nükleik asit dizi analizlerine göre, HCV’nin en az 6 major genotipi ve 50’den fazla alt tipi olduğu saptanmıştır. l Türkiye’de en sık bulunan alt tip genotip 1b’dir. l Genotip 1b, genotipler arasında tedaviye en fazla direnç gösteren ve tedaviye yanıtı en kötü olan gruptur.

38 Genel bilgiler l HCV’nin protein kodlayan gen bölgesindeki mutasyonlar immun sistemden kaçmasında önemli rol oynayarak aşı geliştirilmesini zorlaştırmaktadır.

39 Bulaşma yolları 1.Parenteral yol Sağlık çalışanları Kan/kan ürünleri transfüzyonu yapılanlar Hemodiyaliz hastaları İntravenöz ilaç bağımlıları 2.Cinsel yol 3.Perinatal yol 4.Aile içi bulaş

40 Hemodiyaliz-Hepatit C l HCV infeksiyonu nozokomiyal bir infeksiyon olarak da kabul edilebilir. l Hemodiyaliz ünitelerinde bu virüsün nozokomiyal yol ile bulaşması da önem taşımaktadır. l Nozokomiyal geçişin olası bulaşma yolları; sağlık çalışanları aracılığıyla elle bulaş, gereçlerin ortak kullanımı ve çoklu doz içeren ampül ya da flakonların hastalarca paylaşılmasıdır.

41 Hemodiyaliz-Hepatit C l Nozokomiyal geçişi düşündüren bulgular; bir merkezde hemodiyaliz uygulanan hastalarda ev hemodiyalizine göre daha yüksek anti-HCV prevalansı, hemodiyaliz hastalarında sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD) hastalarına göre daha yüksek anti-HCV pozitifliği, aynı diyaliz ünitelerinde bazı viral alt tiplerin daha çok olması ve HCV prevalansı yüksek olan merkezlerde insidansın da yüksek olmasıdır.

42 Hemodiyaliz hastalarında Anti-HCV sıklığı

43 Tedavi süresi, tipi ve Anti-HCV sıklığı

44 Klinik özellikler l Hepatit C virusu infeksiyonu değişik klinik özellikler gösterebilir; akut hepatit, kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinoma. l Akut HCV infeksiyonunda genellikle sarılık yoktur ve hastalar farkında olmadan akut infeksiyonu geçirirler.

45 Klinik özellikler l HCV infeksiyonu, karaciğer hasarının nonspesifik bir göstergesi olan alanin aminotransferazın (ALT) yükselmesine neden olur. l Ancak serum ALT düzeyi, viral yük veya karaciğer hasarı ile korelasyon göstermez.

46 Diyaliz hastalarında klinik özellikler l Serum ALT ölçümünün tanısal değeri, kronik böbrek hastalığı olanlarda özellikle de hemodiyaliz hastalarında düşüktür. l Çünkü bu hastalarda ALT değerleri çoğunlukla sağlıklı kişilerden daha düşük düzeylerdedir. l HCV ile infekte olan bir hemodiyaliz hastasında yükselmiş olan ALT düzeyleri, sağlıklı kişiler için tanımlanan normal referans aralığında olabilir.

47 Normal KC enzimleri l Üst sınır AST 24, ALT 17 olabilir

48 Tanı l Tanı için öncelikle hastalıktan şüphelenmek gerekir. l Gerek akut gerekse kronik hepatit de pratik olarak ilk bulgu serum ALT düzeyinin yükselmesidir. l Böbrek yetmezliğinde karaciğer enzimlerinin düşme eğiliminde olması nedeni ile normalin üst sınırlarına yakın serum ALT düzeyleri de şüphe uyandırmalıdır. l Bu nedenle ALT değerlerinin normal sınırlar içerisinde olsa bile beklenmeyen yüksekliklerinde HCV infeksiyonu araştırılmalıdır.

49 Tanı l Öte yandan şüphe uyandırmayan ve normal serum ALT düzeyleri hepatit C infeksiyonunu ekarte ettirmez.

50 Tanı l Hepatit C virusuna karşı antikor (Anti-HCV) oluşmuş bir hastada tanı kolaydır. l Anti-HCV’nin pozitif olması Anti-HBs pozitifliği gibi hastanın bağışık olduğunu göstermez. l Anti-HCV pozitifliği sadece kişinin hepatit C virusu ile karşılaştığını gösterir. l HCV-RNA bakılması ile hastalığın aktivitesi anlaşılır ve tedavisi planlanır. Hastanın Hepatit C virusu ile karşılaşmasından bir süre sonra (bu süre aylar olabilir).

51 Tanı l Anti-HCV pozitif olana kadar olan süreç tanı için zorluklar taşır. l 3. jenerasyon testler ile Anti-HCV bakılması Anti- HCV’nin saptanmasını kolaylaştırır. l Anti-HCV negatif ve hepatit C virus infeksiyonu şüphesi var ise HCV-RNA bakılmalıdır. l Hepatit C virus infeksiyonunun alevlenme-yatışmalarla seyretmesi nedeni ile bazen tanı için birden fazla kez HCV-RNA bakılması gerekebilir.

52 Kılavuz önerileri l Avrupa Diyaliz ve Transplantasyon Birliği hemodiyaliz kılavuzu hemodiyalize yeni başlayan veya başka bir üniteden gelen hastaya Anti- HCV bakılmasını ve taramanın 6 ayda bir tekrarlanmasını önermektedir. l HCV taraması ELISA ile olmalı, RIBA gibi daha spesifik bir yöntemle doğrulanmalıdır.

53 Kılavuz önerileri l 2008 yılında yayınlanan KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) HCV kılavuzu ise hemodiyalize yeni başlayan veya başka bir üniteden gelen hastalarda HCV taramasını önermektedir. l Bu tarama HCV sıklığının düşük olduğu merkezlerde Anti-HCV, yüksek olduğu merkezlerde HCV-RNA şeklinde olmalıdır. l HCV negatif hastalarda 6-12 ayda bir Anti-HCV tekrarlanmalıdır.

54 Kılavuz önerileri l Nedeni bilinmeyen aminotransferaz yüksekliği olan hemodiyaliz hastalarında HCV-RNA bakılmalıdır. l Eğer bir hemodiyaliz ünitesinde nozokomiyal olduğu düşünülen yeni bir infeksiyon ortaya çıkarsa, risk altındaki hastalarda HCV-RNA çalışılmalıdır.

55 Ülkemizde durum l 2005 yılında yayınlanan Diyaliz Merkezleri hakkındaki yönetmeliğin ilgili maddesi 2007 yılında değiştirilmiştir. l Hepatit göstergeleri negatif hastalarda HBs antijeni, Anti-HBs ve Anti-HCV testlerinin üç ayda bir yapılması zorunludur. l Hepatit göstergeleri pozitif hastalarda ise yapılma sıklığı yılda birdir.

56 Ülkemizde durum Önerilen yöntemler: ELISA 2, 3 veya Mikropartikül İmmün Assay (MEIA) veya kemiluminesans Antiviral ilaç kullanımı birçok kurala bağlanmıştır.

57 Tedavi l Avrupa Diyaliz ve Transplantasyon Birliği kılavuzu biyopsi ile gösterilmiş kronik hepatiti olan böbrek nakli bekleyen hastaların IFNα tedavisi için değerlendirilmesini önermektedir.

58 Tedavi l 2008 yılında yayınlanan KDIGO HCV kılavuzu antiviral tedavi kararı verilirken tedavinin potansiyel yarar ve zararlarını, yaşam süresi beklentisini, olası böbrek naklini ve eşlik eden sorunların değerlendirilmesini önermektedir. l Aynı kılavuzda hemodiyaliz hastalarında önerilen tedavi standart interferon’dur. l Ribavirin ile ilgili bilgi sınırlıdır.

59 Korunma l HCV infeksiyonundan korunmanın en iyi yolu bulaşmaya karşı tedbir alınmasıdır. l HCV’ye yönelik bir aşı yoktur ve spesifik immunglobulini bulunmamaktadır. l Evrensel infeksiyon kontrol kurallarına sıkı uyum ve hemodiyaliz makinelerinin iyi sterilizasyonu HCV bulaşımını önemli ölçüde engellemektedir.

60 Korunma l Kılavuzlar makine ve hastaların ayrılmasını önermemektedir. l Bunun nedeni virüsün infekte serumda düşük titrelerde bulunması ve oda sıcaklığında hızla inaktive olmasıdır. l Ancak ülkemizde T.C. Sağlık Bakanlığı’nca hazırlanan Diyaliz Merkezleri Hakkında Yönetmelik kapsamında HCV (+) hastalar için ayrı makineler kullanılması zorunluluğu bulunmaktadır. l Ülkemizde HCV seroprevalansının yüksek olması nedeniyle bu yaklaşım faydalı olabilir.

61 Korunma l Hemodiyaliz ünitelerinde hastaların serolojik olarak takip edilmesi, sağlık personelinin belli aralıklarla hepatit serolojilerinin taranması da önemlidir. l EPO kullanımı ve renal anemiyi önleyici önlemler ile kan transfüzyon sayısının azaltılması da HCV bulaşma riskinin azaltılmasında önemlidir.

62 Evrensel infeksiyon kontrol önlemleri l Diyaliz istasyonlarında hasta ile ilgili ekipmanlara dokunulduğunda veya hasta bakımı sırasında tek kullanımlık eldivenler giyilmelidir. l Bir hastadan başka bir hastaya geçerken veya diyaliz istasyonundan ayrılırken eldiven çıkarılmalı ve eller yıkanmalıdır.

63 Evrensel infeksiyon kontrol önlemleri l Diyaliz istasyonlarında bulunan gereçler ya tek kullanımlık olmalı ya da başka bir hastaya kullanılmadan veya temiz bir alana getirilmeden önce uygun şekilde dezenfekte edilmelidir. l Kolayca dezenfekte edilmeyen gereçler her hasta için özel olmalıdır. l İlaçlar diyaliz istasyonlarının dışında, ayrılmış temiz bir alanda hazırlanmalıdır.

64 Evrensel infeksiyon kontrol önlemleri l Multidoz flakon kullanımında hasta dozları temiz bir alanda hazırlanmalı, ilaçlar hastalar arasında taşınmamalıdır. l Diyaliz istasyonu (sandalye, yatak, masa vb.) her hastadan sonra temizlenmeli ve dezenfekte edilmelidir.

65 Evrensel infeksiyon kontrol önlemleri l İğneler kapalı, kırılması mümkün olmayan kutulara atılmalıdır. l Kullanılan setler, diyaliz istasyonundan uzaklaştırılırken olabildiğince iyi sarılmalı ve su geçirmeyen bir kutu içerisinde taşınmalıdır.

66 Özet l Hemodiyaliz hastalarında gerek hepatit B, gerekse de hepatit C virus infeksiyonları ciddi sorunlara yol açar ve kronik hepatit olasılığı yüksektir. l Bu nedenle hastalıklardan korunmak önemlidir. l Hepatit B aşılama programı ihmal edilmemelidir. l İnfeksiyonların bulaşmasını önleyen evrensel kurallara kesinlikle uyulmalıdır.

67 Kaynaklar l l Molino C, Int J Artif Organs 2008; 31: 683 l Fabrizi F, Int J Artif Organs 2008; 31: 386

68 Sabrınız için teşekkürler


"HEMODİYALİZDE HEPATİT B VE C: TANI VE TEDAVİ İÇİN GÜNCELLEME Prof. Dr. Tekin AKPOLAT Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi 27 Mart 2009." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları