Evidence-based Medicine Kanıta Dayalı Tıp Evidence-based Medicine R. Erol Sezer

Books: Straus SE, Glasziou P, Richardson WS, Haynes RB. Evidence-based medicine: how to practice and teach it. Fourth Edition 2011. Churchill Livingstone Elsevier. Glasziou P, Del Mar C, Salisbury J. Evidence-based Practice Workbook. BMJ Books, Blackwell Publishing, 2007. Mayer D. Essential Evidence-based Medicine. Second Edition 2010. Cambridge University Press.

R. Brian Haynes, David L. Sackett, Gordon H. Guyatt, and Peter Tugwell R. Brian Haynes, David L. Sackett, Gordon H. Guyatt, and Peter Tugwell. Clinical Epidemiology: How to do clinical practice research. Third edition, 2006. Lippincott Williams & Wilkins. Howick J. The philosophy of evidence-based medicine. 2011, Blackwell Publishing Ltd. Greenhalgh T. How to read a paper: the basics of evidence-based medicine. Fourth edition, 2010.BMJ Books

MEZUNİYET ÖNCESİ TIP EĞİTİMİ ULUSAL STANDARTLARI 2015 UTEAK MEZUNİYET ÖNCESİ TIP EĞİTİMİ ULUSAL STANDARTLARI 2015 2.6. Eğitim programlarında bilimsel yöntem ilkeleri ve kanıta dayalı tıbba yer verilmesi

TS.2.6.1.Tıp fakülteleri eğitim programları mutlaka analitik, eleştirel düşünmeyi geliştirecek, bilimsel araştırma yöntemlerini içerecek şekilde planlanmalıdır. GS.2.6.1.Tıp fakülteleri eğitim programlarında kanıta dayalı tıp uygulamalarına yer vermelidir.

GS.2.6.1.’in açıklaması: Öğrencilerin, karşılaşacakları sağlık sorunları ve hastalıklarla ilgili karar verme ve problemleri çözme süreçlerinde tıbbi kanıt ve deneyimleri kullanabilme becerilerini geliştirecek kuramsal ve uygulamalı etkinliklere eğitim programları içinde yer verilmelidir.

Learning Outcomes/ Competences for Undergraduate Medical Education in Europe, The Tuning Project (Medicine) “Graduates in medicine will have the ability to: apply the principles, skills and knowledge of evidence-based medicine”

ABD ve Kanada akreditasyon standartları (Liason Committee on Medical Education) da Kanıta Dayalı Tıp Becerilerini kazandıracak ve benimsetecek bir eğitimi gerektiriyor. ABD’de Sağlık Enstitüsü (Institute of Medicine), sağlık profesyonellerine kanıta dayalı tıp yaklaşımını uygulamalarını tavsiye ediyor. - Institute of Medicine (IOM). Health professions education: a bridge to quality. Washington, DC: National Academies Press; 2003. - Liaison Committee on Medical Education. Functions and structure of a medical school: standards for accreditation of medical school programs leading to the M.D. degree

Kanıta Dayalı Tıp / Uygulama (Evidence-based Medicine / Practice) Klinik kararları verirken - mesleki deneyim birikimini, hasta tercihleri ve özelliklerini, mevcut en iyi bilimsel kanıtları özenle, ölçerek biçerek, birlikte ele alma yaklaşımıdır.

Kanıta Dayalı Tıp “Evidence-based Medicine” kavramının anahtar kelime olduğu Medline kapsamında yayınlanmış makale sayısı /yıl Claridge AC et al. History and development of Evidence-based Medicine. World J Surg. 2005:29:547-53

HANGİ TİP KANIT ?

Flecainide’in erken ventriküler atımı (EVA) baskılayıcı etkisi konusunda araştırma bulgusu EVA sayısı/12 Saat Anderson JL. Oral flecainide acetate for treatment of ventricular arrhythmia. NEJM 1981;305:473-477

Bir Çift Kör Plasebo Kontrollu Randomize Klinik Deney Echt DS et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. Cardiac Arrhythmia Supression Trial. NEJM 1991;324:781-788. Çalışma sonuçlarının geçerliliğini sağlayan önlemlerin yönünden başarılı bir klinik deney

Deneye başlarken grupların (İlaç - plasebo) karşılaştırılabilir denk gruplar olması sağlanmış mı? Deneye giriş koşullarını sağlayanların gruplara atanmaları randomizasyonla yapılmış mı? Randomizasyon sonuçlarının saklılığı sağlanmış mı? Çalışmanın başı itibariyla prognozu etkileyebilecek faktörler yönünden gruplar benzer mi?

Deney dönemi boyunca karşılaştırabilirlik koşullarının sürmesi sağlandı mı? Hastalar her iki grupta da yeteri kadar uzun ve yüksek oranda izlendi mi? Randomizasyona giren ve gruplara atanan tüm bireyler analizde dikkate alındı mı? Diğer bazı önlemler alındı mı? Hastalar, klinisyenler ve ilgili personelin körlükleri çalışma boyunca sağlandı mı? Deneysel tedavi farklılığı dışında grupların tedavilerinde bir farklılığın olmaması sağlandı mı?

FLECAINIDE Öyküsü / KDT / Kanıt Erken ventriküler atımlar (EVA) (Ventricular premature depolarizations) Miyokard infarktüsünden sonraki kalp ölümleri için önemli bir risk faktörüdür. ≥10 EVA/saat olanlarda kardiak mortalite 4 kat daha yüksek bulunmuştur. 1- Ruberman et al. Ventricular premature beats and mortality after myocardial infarction. NEJM 1977;297:750-757; 2- Mukharji J et al. Risk factors for sudden death after myocardial infarction: Two year follow-up. Am J Cardiol 1984;54:31-6

Hastaların araştırmaya kabul ölçütleri: MI sonrası 6.gün – 2 yıl arasında olmak Ayaktan 18 saatlik EKG izlemesinde ortalama saatte ≥6 erken ventriküler atım gözlenmesi (≥15 atımlık veya dakika atım hızı≥120 olan ventriküler taşikardinin yokluğu MI sonrası 90 günden önce dönemde ise sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun ≤%55 olması, 90+ günlük dönemde ise ≤%40 olması

Bu ölçütlerle araştırmaya hasta kabulü Haziran 1987’de başlar, hastalar randomla ya ilaç ya da plasebo gruplarına ayrılırlar. Çift körlük durumu güvenceye alınır. Plana göre 1990 Haziranına kadar hasta kabulü devam edecektir.

Deneyi bitirmeyi gerektirecek olumlu veya olumsuz gelişmeleri izleyecek ve gerektiğinde deneyi bitirme kararı verebilecek bağımsız bir güvenlik izleme komitesi belirlenmiştir. Bu çalışmada, güvenlik izleme komitesi Nisan 1989’da bu deneyi bitirme kararı alır.

MI sonrası asemptomatik erken ventriküler atımı olan kişilerde flecainide ile aritmiyi baskılamanın sağkalım oranlarına etkisi Gün Echt DS et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. Cardiac Arrhythimia Supression Trial. NEJM 1991;324:781-788.

İki tip kanıt İlk deneyin bulgusı: Flecainide, erken ventriküler atımların kontrolunda etkilidir: Hastalık yönelimli kanıt (Disease oriented evidence) Randomize kontrollu deneyin bulgusu: flekainide kullananlarda ölüm oranı önemli düzeyde artıyor. Flekainide zarar veriyor, 10 hastaya flekainide verildiğinde bir hasta sadece bu nedenle ölüyor. Hasta yönelimli kanıt (Patient oriented evidence that matters, POEMs)

Kanıt: Yapılabilecek tedavi veya müdahaleler başta olmak üzere kişiye (hastaya) yarar veya zarar verme potansiyeli olan faktörlerin hastaya yarar sağlama ve zarar verme durumunu ve düzeyini, bireyi (hastayı ) en çok ilgilendiren, ölüm sakatlık, iyileşme gibi sonuç değişkenleri (Klinik son nokta çıktıları) kullanarak gösteren karşılaştırmalı araştırma sonuçlarıdır.

Flecainide kullanan grupta ölüm oranı: %13 Plasebo grupta ölüm oranı %3 Flecainide kullanan grupta, flecainide bağlı ölüm oranı = %13 - %3= %10 flekainide kullanan her 100 hastadan 10’unun bu ilaç nedeniyle öldüğü söylenebilir. Bir kişinin flecainide nedeniyle ölmesi 10 kişi flecainide kullandığında gerçekleşecektir.

Bir kişinin ilaç nedeniyle zarar görmesi kaç kişinin ilaç kullanması durumunda olur sorusunun cevabını sağlayan kavram NNH (number needed to harm ) olarak tanımlanır. NNH= 1 / ( İlaç grubunda zarar görme oranı – placebo grupta zarar görme oranı) Özetle NNH = 1 / Oranlar farkı Flekainide örneğinde NNH hesabı: NNH= 1 / (%13 - %3) = 1 / %10 = 10

NNT (Number needed to treat) Bir kişinin ilaç nedeniyle yarar sağlaması kaç kişinin ilaç kullanması durumunda olur ? sorusunun cevabını sağlayan kavram NNT (Number Needed to Treat) olarak tanımlanır. NNT= 1 / (Plasebo grubunda olayın görülme oranı – ilaç grubunda olayın görülme oranı) Özetle: NNT = 1 / Oranlar farkı

Flekainid örneğinde eğer ölüm oranı plasebo grubunda % 13, flekainid grubunda ölüm %3, olsaydı NNT kaç olurdu?: NNT= 1/ Oranlar farkı = 1 / (%13 - %3) = 1 / %10 = 10 NNT 10 olurdu. Yani, 1 kişinin ilaç sayesinde hayatını kurtarması, 10 kişi ilaç kullandığında gerçekleşirdi.

Kanıta Dayalı Tıp Hizmeti Basamakları: Klinik hizmet sırasında yeni bir bilgi ihtiyacının ortaya çıkışı: 1- Bilgi ihtiyacını, klinik hizmete konu olan kişinin özelliklerine ve problemine dayalı iyi düzenlenmiş (PICO formatlı) bir soruya dönüştürme

PICO formatlı sorunun ögeleri: Problem (patient, population), Intervention: yapılacak müdahale veya kullanılacak ilaç) Comparison: Plasebo veya karşılaştırılacak ilaç veya müdahale, veya bir şeyin yapılmaması Outcome: istenilen ve/veya kaçınılacak sonuç

2- Uygun bir literatür taraması stratejisi ile sorunun cevabını bulmada önemli kanıt sağlayıcı literatüre ulaşma 3- Kanıtları sağlayan çalışmaları eleştirel olarak değerlendirme : - Geçerli bir çalışma mı ? - Çalışmanın sonuçları olguya uygulanabilir mi?

4- Bulunan kanıtları, klinik mesleki deneyimi ve hasta değer ve koşullarını birlikte ele alarak tedavi veya müdahale kararının verilmesi 5- Bu olguda verilen kararın sonucunu izleme ve değerlendirme

KDT’nin kurucuları: İki klinik epidemiyolog Archie Cochrane (İngiltere, 1909-1988) David Sackett: (Kanada, 1934 - )

David Sackett’in, Kanıta Dayalı Tıp yolculuğunun ilk adımı : Stajyer bir tıp öğrencisi olarak “Illinois Tıp Fakültesinde, 1959’da infeksiyöz hepatitli bir hastanın takibinden sorumlu tutulur. Bu konuyu iyi öğrenmesi gerekmektedir.……. Sackett DL (2008). A 1955 clinical trial report that changed my career. JLL Bulletin: Commentaries on the history of treatment evaluation (www.jameslindlibrary.org). [Personal reflection]

Kan alma tedavisi konusunda bir Kanıta Dayalı Tıp Öyküsü

Yıllara göre dünyada bir yılda yayınlanmış randomize kontrollu klinik deney sayısı Glasziou P et al. Evidence-based Practice Workbook. Second edition, BMJ Books/Blackwell Publishing. 2007

The Cochrane Collaboration Motto Working together to provide the best evidence for health care Formation 1993 Type International NPO Purpose/focus Independent research into data about health care Headquarters Oxford, England Region served Worldwide Official languages English Steering Group Co-Chairs Jeremy Grimshaw, Jonathan Craig Volunteers Over 28,000 as of 2011 Website www.cochrane.org

Soru tipleri: Zarar (Harm) /Etiyoloji Önleme Tanı Tedavi Prognoz

Kanıt sağlayıcı çalışma tipleri (kanıt kuvvetine göre): Meta-analiz Sistematik derleme Randomize klinik deney Kohort Olgu-Kontrol Olgu serileri Hayvan çalışmaları : Zarar için uyarıcı, yarar için kanıt değil.

İnsanlarda kanser yaptığı bilinen ve deney hayvanları üzerinde yeterince çalışılmış tüm maddeler (insan kanserojenleri) bir ya da daha fazla sayıda hayvan türünde kanser yapıcı olarak bulunmuştur. (Wilbourn et al., 1986; Tomatis et al., 1989). WHO /IARC. Pharmaceuticals volume 100 A . A review of human carcinogens. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. 2012.

Bu çalışma geçerli bir çalışma mıdır? Bu çalışmalarla saptanan ilişkilerde, şansın, yanlılığının (Bias) ve karıştırıcı (confounding) faktörlerin etkilerinin değerlendirilmesi Yarar ve zarar düzeyinin ölçütlerle ifade edilerek değerlendirilmesi

Elde edilen sonuçların soruya kaynaklık eden olguya uygulanması ve olgu bazlı karar sürecine aracılık edecek değerlendirmelerin yapılması

Kanıt nitelikli çalışmaları değerlendiren ve bilgiyi ona göre güncelleyen ikincil kaynaklar 1- Sistemik kapsamlı güncelleme veri tabanları (Systems):, Elektronik hasta kayıt sistemi içinde yer alan kanıt güncellemeleri 2- Kanıta Dayalı Tedavi güncellemelerini içeren online veritabanları (Güncel ve Kanıta Dayalı Elektronik Tedavi Kitapları Summaries) : Uptodate, Dynamed 3- Kanıta dayalı sistematik derlemelerin - metaanalizlerin özetleri (Synopses)/ Evidence updates,Trip veritabanı, theNNT.com gibi

4- Sistematik derlemeler -Metaanalizler (Syntheses) (Cochrane Library) 5- Kanıt sağlayıcı özgün karşılaştırmalı çalışmaların özet değerlendirmeleri (Synopses of Studies) :Kanıta dayalı tıp dergilerinde değerlendirme özetleri 6- Kanıt sağlayıcı özgün karşılaştırmalı çalışmaların kendileri (Studies): Pubmed, web of science , discovery, science direct, Google scholar, google, EBSCO, Tubitak

Kanıt arama yaklaşımı: Güncel ve Kanıta Dayalı Elektronik Tedavi Kitapları (uptodate, dynamed) ile başlamalı, kanıta dayalı tıp özetlerine, metaanalizlere ve özgün çalışmalara (Pubmed, Web of science) gerektikçe başvurulmalı.

KDT ortaya çıkartan ihtiyaçlar ve yeni olanaklar: Kıdemli ve uzman görüşlerine dayalı hizmetin yetersizliği, Kanıt değeri olan bilginin önemine karşın yayılmasındaki gecikmeler, toplumun zarar görmesi. Bilginin endüstri aracılığıyla yayılmasının sorun yaratabilme potansiyeli

Klinik epidemiyolojinin kanıta odaklanan yeni bir disiplin olarak ortaya çıkması, kanıt sağlayıcı araştırma ve sistemik derleme veya metaanaliz tasarlama, yapma ve bunları eleştirel olarak değerlendirme konularında tekniklerin gelişmesi Elektronik devriminin veri analizi ve değerlendirmede yeni olanaklar ortaya çıkarması, bu durumun epidemiyoloji ve biyoistatistiğin gelişmesine uygun ortam sağlaması

İnternetin bilgiye ulaşmada sağladığı yeni olanaklar Klinik çalışmalarda karar vermeye aracılık edebilecek bilgilere hızlı ulaşımı güvenceye alacak KDT veritabanları ile sunulma olanağının doğması

The Philosophy of Evidence-based Medicine Jeremy H. Howick 248 pages April 2011, BMJ Books

….Hidden biases caused by conflict of interest : (sayfa 189)

“..Heres et al.. examined randomized trials that compared different antipsychotic medications. They found that olanzapine beat risperidone, risperidone beat quetiapine, quetiapine beat olanzapine.”

“The relative success of the drugs directly related to who sponsored the trial. For example if the manufacturers of risperidone sponsored the trial, then risperidone was more likely to appear more effective than the others...”

The first reason why industry sponsored studies might be more likely to reveal a benefit of their drug is publication bias.

“It is usually against a pharmaceutical company’s interest to publish trials where their drugs did not demonstrate an effect. It is therefore hardly surprising that positive results are more likely to be published than negative results.”

Kanıta dayalı tıp Yaşam boyu kendi kendine öğrenmenin sürekli uyarıcısı Malpraktisin panzehiri