Ayşen Yücel Anadolu Sağlık Merkezi VİSSERAL AĞRI VE MEKANİZMALARI

Ana özellikleri -1- Visseral organların tümünden kaynaklamaz (bazı organların afferent innervasyondan yoksun oluşu) Visseral hasarla doğru orantılı değildir Diğer bölgelerde yansıyan ağrılar oluşturur (visseral nosiseptif yolun santral sinir sistemindeki organizasyonunu)

Ana özellikleri -2- Yaygın ve zor lokalize edilen bir karakteri vardır (Somatik afferentlere gore visseral afferentlerin daha az sayıda oluşu ve birbirinden ayrılabilen farklı ileti yollarının olmayışı) Motor ve otonomik bulgular eşlik edebilir

Visseral stimulus İçi boş organların anormal distansiyonu Kas duvarı kasılmaları, kas oksijenasyonunun bozulması Solid organlarda kapsül gerilmesi Algojenik maddelerin birikimi Kimyasal stimulus etkisi Ligaman ya da damarların gerilmesi ya da kompresyonu Nekroz Enflamasyon

Visseral Nosiseptörler 2 farklı görüş Visseral organlar değişik sensoryal reseptörler tarafından innerve edilir otonom regülasyondan, ağrı gibi sensoryal fonksiyondan sorumlu olanlar Visseral organlar tek ve homojen sensoryal reseptörlerle innerve edilir düşük frekanslı aktivasyonda normal regulator sinyaller yüksek frekanslı aktivasyonda ise ağrı

Visseral Nosiseptörler Yüksek eşik değerli reseptörler Yoğunluk şifreli reseptörler Sessiz reseptörler

Visseral Nosiseptörler Yüksek eşik değerli reseptörler ( High threshold receptors) Akut Visseral Ağrı Doğal stimuluslara karşı yüksek eşik değerine sahiptir Kalp, venler, akciğerler, solunum yolları, özafagus, safra yolları, ince barsak, kolon, üreter, mesane ve uterusta bulunur

Visseral Nosiseptörler Yoğunluk şifreli reseptörler ( Intensity – encoding receptors ) Kronik visseral ağrı Doğal stimuluslara cevap veren düşük eşik değerinde sensoryal reseptörler Kalp, özafagus, kolon, mesane ve testislerde bulunur

Sessiz nosiseptörler Periferik organların enflamasyonu ile aktif hale geçer Diğer afferent liflerden fonksiyon olarak farklı olduğu ve daha çok doku hasarı ve enflamasyona duyarlı olduğu düşünülmektedir

Visseral afferentler Sempatik ve parasempatik sinirlerle iletilir DRG da merkezi sinir sistemine iletilen nosiseptif bilgiye dönüşür Organların innervasyonları nedeni ile bu bilgi spinal kordun farklı seviyelerinden üst merkezlere gidebilir Ör: Mesane ve kolonik afferentler pelvik parasempatik sinirlerle iletilirken torasik ve üst batın organlarında vagus siniri nosiseptif fonksiyona sahiptir

Spinal kord Tekrarlayan stimuluslara bağlı oluşan eksitabilite artışı stimulusla aktive olan nöron ağının özelliklerine, transmitterlerin salınımına her ikisine de bağlı olabilir Bu artış wind – up ya da temporal sumasyon (Ağrı uyarısı belli bir frekansta tekrarlandığında alınan ağrı yanıtının tek bir uyarının oluşturduğu yanıttan daha şiddetli olması) Santral sensitizasyon

Spinal kord Peptid yapıda nörotransmitterler Substans P,CGRP 5-HT, NMDA Eksitatör nörotransmitterler Eksitatör aminoasitler (glutamat gibi) cFos gibi protoonkojenler Membran hipereksitabilitesini arttırarak postsinaptik reseptörleri uyarmakta ve intrasellüler Ca salınımı artarak fosfolipaz C, proteinkinaz C ve NO gibi maddeler aktive olmaktadır

Vergnolle, British Journal of Pharmacology (2004) Modulation of visceral pain and inflammation by protease-activated receptors

Nörojenik enflamasyon Bu grupta nedeni tam olarak ortaya konmamış hastalıklarda enflamatuar proçesler mevcut Doku hasarının algojenik maddeleri ve enflamasyonda rol oynayan mekanizmaları harekete geçirdiği biliniyor Yansıyan ağrı bu maddelerin ve nörojenik enflamasyonun bir sonucu olabilir

Visseral hiperaljezi Visseral hiperaljezi (periferik ve santral sensitizasyon) Yansıyan hiperaljezi (vissero-somatik konverjans) Vissero-visseral hiperaljezi (vissero-visseral konverjans)

Visseral hiperaljezi Primer periferik hiperaljezi doku hasarının olduğu bölgede görülür ve stimulusun uzun sürmesi sonucu düşük ve yüksek eşik değerli reseptörlerin yanı sıra sessiz reseptörlerin de aktivasyonu ve endojen ajanların da olaya katılması ile oluşmaktadır Sekonder periferik hiperaljezi doku hasarının olmadığı bölgede görülmektedir Mekanizmada sensoryal imputun internöronlar ve projeksiyon nöronlarına etkisi sorumlu tutulmaktadır

Visseral hiperaljezi Uyarıya anormal yanıt Sıvı ya da katı gıda geçişi sırasında ösofageal-gastrik ağrı Mesanenin dolması ile oluşan ağrı İntestinal transit sırasında abdominal veya pelvik ağrı

Fizyolojik visseral stimulusa ağrılı yanıt Visseral hiperaljezi

(vissero-somatik konverjans) Yansıyan hiperaljezi (vissero-somatik konverjans) Nosiseptif input yoğun olduğunda ağrı deri ve derin somatik dokulara doğru yansır Yansıyan visseral ağrı genellikle aynı spinal kord segmentinden beslenen dermatom ve miyotomlarda görülür

(vissero-somatik konverjans) Yansıyan hiperaljezi (vissero-somatik konverjans) Visseral ve somatik afferent liflerde görülen bu konverjans üst merkezlerde yanlış algılamaya neden olur Bu olay santral sensitizasyon ile açıklanmaktadır Visseral uyarıların devamlılığı bu tabloyu yaratmakta ve bazen ağrılı epizod geçtiği halde yansıyan ağrı ve hiperaljezi devam edebilmektedir

Yansıyan hiperaljezi Yansıyan ağrı daha keskin, daha iyi lokalize edilebilen ve derin somatik ağrı ile belirgin benzerlikleri olan bir ağrıdır Ayırıcı tanıda bu özellik göz önünde bulundurulmalıdır

Lokal palpasyon / kompresyon hipersensitivite oluşturuyor mu? Evet Hayır Yansıyan ağrı Hiperaljezi yok Gerçek parietal ağrı Primer somatik ağrı Hiperaljezi ile Yansıyan ağrı

Yansıyan hiperaljezi Toraks/sol kol: angina, MI Lumbar bölge: renal/ureteral kolik Üst batın:bilier kolik (sağ) Alt batın/pelvis: primer dismenore

Primer somatik ağrı veya yansıyan ağrı (a) Kalp, (b) Bilier sistem, (c) Uriner sistem (d) Kadın üreme organları (Giamberardino 2004)

Vissero-visseral hiperaljezi Afferent innervasyonlarının bir kısmını paylaşan en az 2 farklı organda oluşan sensoryal interaksiyon sonucu beklenenden daha şiddetli bir ağrılı durum oluşması

Vissero-visseral hiperaljezi Kalp/safra kesesi: Koroner hastalığı ve safra kesesi taşı olan hastalarda (T5) Taşı olmayanlara göre daha sık anginal atak Taş tedavi edilince anginal atakta azalma Uriner trakt/Kadın üreme organları: Üriner taş ve primer dismenoresi olan hastalarda (T10- L1) Taşı olmayanlara göre daha şiddetli dismenore Taş tedavi edilince dismenorede düzelme Giamberardino 2000,2001

Visseral ağrı ile yansıyan ağrı saptanan patoloji ile uyumsuz ise Muhtemelen Visserovisseral hiperaljezi

Vissero-visseral hiperaljezi Mekanizma hala tam olarak açıklanamamaktadır; Periferal sensoryal liflerin dallanması Farklı visseral organlardan gelen uyarılar nedeniyle spinal kord ya da üst merkezlerde konverjans Otonomik ganglionlardan değişik visseral organlara uyarı gitmesi

Santral sinir sistemi Visseral uyarıların ponsun parabrakial nukleusuna, hipotalamus ve amigdalaya ve somatosensoryal kortekse iletildiği düşünülmektedir. Uyarı sırasında pre-ve postsantral girusta, talamusta ve anterior insular kortekse kan akımı artışı

Spinal kord düzeyinde stimulus sürekliliği Santral sinir sistemi Spinal kord düzeyinde stimulus sürekliliği Hipereksitabilite Pozitif feedback Spinal ve supraspinal mekanizmaların aktivasyonu + motor ve otonomik refleksler + transmitterler Santral plastisite

Santral sinir sistemi Kolorektal distansiyon modeli ile yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında; ‘‘Ağrı ağı” (pain network) olarak kabul edilen insular, anterior singulat ve somatosensoryal korteks dışında prefrontal alanlar ile amigdala ve striatum gibi subkortikal yapıların da uyarıldığı saptandı Wang 2008

Mekanizma çalışmaları Hayvan çalışmaları Üreter taşı modeli Mesaneye irritan kimyasallar ile uyarı modelleri Kolonik distansiyon modeli Eksperimental endometriozis Eksperimental uterus enflamasyonu Eksperimental prostatit

Mekanizma çalışmaları Gönüllü modelleri Stimulasyon, Organ distansiyonu Kimyasal ajanlar Enflamasyon /iskemi Sensoryal eşik değer saptanması İlaçların etkileri

Visceral pain: gender differences in response to experimental and clinical pain Kadınlar daha şiddetli, daha sık ve daha uzun ağrı çekiyor Kadınlarda seks spesifik olmayan organlara ait ağrılı durumlar daha sık (IBS, bilier kolik, IC, fibromiyalji, RA,TMD) Arendt-Nielsen et al, Eur J of Pain,2004 Referred pain from internal organs Visseral mekanizmalar, hayvan ve gönüllü çalışmaları Giamberardino et al, Handbook of Clinical Neurology 2006

Animal models of nociception Le Bars et al, Pharmacol Rev, 2001 Influence of endometriosis on pain behaviors and muscle hyperalgesia induced by a ureteral calculosis in female rats Giamberardino et al, Pain, 2002 c-Fos expression in the spinal cord of female rats with artificial ureteric calculosis Aloisi et al, Neurosci Lett 2004

Multimodal assessment of pain in the esophagus: a new experimental model. Drewes et al, Am J Physiol Gastrointest Liver 2002 Gut pain and hyperalgesia induced by capsaicin: a human experimental model. Drewes et al, Pain 2003 Cold and heat pain assessment of the human oesophagus after experimental sensitisation with acid. Pedersen et al, Pain 2004

İntratekal sumatriptan farede yapılan çalışmada migren dışı somatik ve visseral inflamatuar ağrıda antinosiseptif etkiye sahiptir. Bu etki primer afferent nosiseptörlerin santral terminallerinde regülasyon oluşturmasına bağlıdır Visseral ağrıda yeni seçenek???? Nikai, 2008

Klinik fonksiyonel visseral ağrı Abdominal ağrı sendromları Ürogenital ağrı sendromları Ağrı kalitesi genellikle kramp şeklinde, kopartıcı, kemirici olup bulantı, terleme ve solukluk gibi otonomik bulgular eşlik eder

Fonksiyonel abdominal ağrı sendromları (FD-IBS) Fonksiyonel dispepsi (FD): Net bir gastrointestinal patolojiye bağlanamayan abdominal ağrı Irritabl kolon sendromu (IBS): Kronik intermittan abdominal ağrı genellikle konstipasyon veya diare ile birlikte görülüp, herhangi bir yapısal ya da enflamatuar neden bulunamaz

Urogenital ağrı sendromları Bir patoloji bulunamayan ürolojik veya jinekolojik semptomlar, Eşlik eden bulgular: Barsak ve ürogenital alışkanlıklarda değişiklikler. Visseral, müsküler, vasküler ve nöropatik komponentler Genellikle depresif ve anksitesi olan hastalar

Urogenital ağrı sendromları Vulvodini: Kronik vulvar ağrı Siklik vulvovajinit Vulvar vestibulit Dizestetik vulvodinia Orşialjia: Kronik testiküler ağrı Uretral sendrom: Suprapubik ağrı, idrar kaçırma veya sık idrara gitme, disüri Prostatodinia: Prostatit semptomları Perineal ağrı

Sonuç Mekanizmaların daha net ortaya konması için deneysel ve klinik çalışmalar giderek artıyor Deneysel çalışmalar ve bunların sonuçlarına dayandırılan mekanizmalar ile klinik durumlar arasında hala ciddi farklılıklar mevcut Yeni ilaçlar ya da farklı tedavi modalitelerine dayanan çalışmalara gereksinim var