İNKONTİNANS TEDAVİSİNDE KÖK HÜCRENİN YERİ Yrd. Doç. Dr. Sibel ALTINBAŞ Hacettepe Üniversitesi Kastamonu Tıp Fakültesi

Güncel tedavisinde Davranıs tedavisi, Pelvik taban egzersizleri, Vaginal aletler, Farmakolojik tedavi Cerrahi yöntemler Sonuç olarak üriner inkontinans tedavisinde uzun dönem basarı sağlayacak yeni yöntem arayışı başlamıştır. Farmakoterapinin etkinligi genelde tatmin edici degildir. Mid-üretral askı ve mesane süspansiyonu ameliyatları uzun dönemde kontinansı saglamakta etkin olsa da postoperatif iseme zorlugu ve kullanılan materyale baglı komplikasyonlar göz ardı edilmemelidir. Üretral enjeksiyon minimal morbiditeyle yapılmakla birlikte uzun dönemde kronik inflamatuar cevaba, yabancı cisim reaksiyonuna, periüretral abselere, mesane erozyonuna, mesane çıkım darlıgına ve pulmoner emboliye sebep olabilmektedir.

ÜRİNER İNKONTİNANS Multifaktöryel, Kadınların yaklaşık olarak %25-45’ini etkilemektedir. Fizyopatolojisi; Multifaktöryel, Farklı anatomik yapılar rol oynamaktadır. Sfinkterik birim en önemli faktördür

Sfinkterik Birim Üretral çizgili sfinkter, Düz kas lifleri, Nöronal innervasyonlar, Vasküler pleksus, Submukoza-epitelden Kadın üretrasında proksimal, orta ve distal olmak üzere 3 bölüm vardır. Mesane boynuna uzanan detrüsor li_eri proksimal üretrayı olusturur. Orta üretra dısta çizgili ve içte düz kas li_erini içerir ve bu yapı rabdos_nkter olarak da bilinen eksternal üretral s_nkteri olusturur.5 Distal üretrada ise sadece düz kas li_eri bulunmaktadır. S_nkterik birim veya üretrada atro_, bag dokudaki degisiklikler, periüretral ve submukozal dokuların kanlanması ve nöronal aktivitelerdeki degisiklikler STIK gelisimine neden olabilmektedir.

Üriner İnkontinans Tedavisinde Kök Hücre Uygulamaları Üriner inkontinans tedavisinde kök hücre kullanımı temel olarak iskelet kas yenilenmesine dayanmaktadır. Transplante edilen hücreler farklılaşarak rabdosfinkter rejenerasyonu sağlamaktadır

Kök Hücre; Yaşamın Kaynağıdır!!! Rudolf Ludwig Karl Virshow (1821-1902) Her hücrenin başka bir hücreden köken aldığını tanımlamıştır. İlk 'kök hücre' terimi ise 1868'de Ernst Haeckel (1834-1919) tarafından kullanılmıştır.

Bu farklılasmada lokal hücresel çevrenin etkisi çok önemlidir.!!!!! Kök hücrelerin en temel iki özelligi; yenilenme (Self-renewal) farklı hücre tiplerine farklılasabilme (differantiation) kabiliyetlerinin olmasıdır Bu farklılasmada lokal hücresel çevrenin etkisi çok önemlidir.!!!!! Farklılaşmada rol alan hücresel faktörler………………………

Genel olarak; Embriyonik Kök Hücreler Eriskin Kök Hücreler Teorik olarak doku tamirinde kullanımı her ne kadar mümkün olsa da etik, politik, immünolojik ve tümörojenik etkilerinden dolayı kullanımları sınırlandırılmıstır. Bu kaygılardan korunmak içinde STIK’in hücre bazlı tedavilerinde otolog eriskin kök hücrelerine odaklanılmıstır. Bu zincirin en başında döllenmiş ovum bulunur. İki haploid gamet hücresinin bir araya gelişiyle meydana gelen ve zigot adını alan bu oluşum, canlılardaki en yetkin farklanma kapasitesine sahip olan (totipotent) olan hücredir

Embriyonik kök hücreler; Blastositlerden kaynaklanır ve pluripotent hücrelerdir. Sınırsız çoğalma ve her üç germ yaprağına (endoderm, ektoderm ve mezoderm) farklılasma kabiliyetleri vardır.

Eriskin kök hücreler pluripotent veya multipotent hücreler olup birçok doku ve organdan kaynaklanabilirler. Postnatal dönemde bu hücreler normal hücre döngüsünde, büyümesinde, idamesinde ve tamirinde rol oynarlar.

Eriskin tip hücreler; Kas dokusu, Yag dokusu, Kemik iligi (allogenik) Kord kanı (allogenik) İdrar doku kültürü OTOLOG ..idrardan otolog transplantasyon için elde edilebilir.Tüm bu elde edilen erişkin kök hücreler transplantasyon öncesinde

İskelet kasları satellit hücreleri sayesinde kalıtsal bir yenilenme gücüne sahiptirler ANCAK!!! iskelet kas kitlesi içerisinde satellit hücrelerin oranı çok küçüktür. Bu nedenle büyük kas hasarları veya kronik yaralanmalar tamir edilememektedir. Uyarılmış satellit hücreler myoblastları oluşturur. Myoblastlar birleşerek myotübülleri, sonrasında bu myotübüller bir araya gelerek sarkomer yapısını oluşturarak kas iplikçikleri meydana gelmektedir. Kas biopsisi, in vitro kültür, ve sonrasında myoblastların bazı dejeneratif hastalıkların tedavisi için transplantasyonu ilk kez 1978 yılında ortaya atılmıştır. İnkontinans modelleri bu konsept üzerinden geliştirilmiş olup daha küçük kas dokusu hasarı içermeleri nedeniyle daha çok umut vaad etmektedir.

Kas Kaynaklı Kök Hücreler İskelet kasından biopsi ile elde edilebilmektedir. Kullanıma hazır hale gelmesi 6 hft. 60 aya kadar varabilen uzun dondurma sürelerine dayanıklı olup satellit hücreler başarıyla izole edilebilir.

Adipoz Doku Kaynaklı Kök Hücreler İzolasyon ve kültürle çoğaltılmaları daha kolay. Kas kaynaklı kök hücreler gibi bunlar da immünojenik proteinler içermektedir. Bu nedenle; otolog transplantta kullanılmaktadırlar.

Kemik İliği Kaynaklı Kök Hücreler Kemik iliği: Hematopoetik ve mezenkimal hücreler İzolasyonu kolaydır İnvaziv bir işlem olan kemik iliği aspirasyon yöntemi ile hücreler elde edilmektedir. Son cümle: Bu nedenle inkontinansın kök hücre tedavisinde ilk tercih olarak önerilmemektedir.

Literatürde inkontinans tedavisinde kullanılan erişkin kök hücre kaynakları Kas Kaynaklı Kök Hücreler Adipoz doku Kaynaklı Kök Hücreler Kemik İliği Kaynaklı Kök Hücreler Kord Kanı Kaynaklı Kök Hücreler İdrar Kaynaklı Kök Hücreler Hücrelerin transplantasyon yolları; İntraüretral Periüretral İntravenöz Literatürdeki çalışmalar çoğunlukla bu üç grup kök hücreler uygulanarak yapılmış olmakla birlikte diğer kaynaklardanda derive kök hücreler kullanılabilmektedir. Hücrelerin transplantasyon yolları görüldüğü gibi çeşitlilik göstermektedir

Çalışmalarda farklılık gösteren diğer bir nokta da hayvanlarda üriner inkontinans oluşturma modelleridir. Siyatik veya pudental sinir kesisi, Üretral kriyo veya kimyasal hasarı, Vajinal distansiyon yöntemi,

Üriner İnkontinans Deney Hayvanı Modelleri

Kontinans Değerlendirilmesinde Kullanılan Testler

Kim ve Xu yaptıkları çalışmalarda sıçan üretrasında trasplantasyon sonrasında kas kitlesinde artış olduğunu tespit etmişlerdir. Kontinans gerilemesi fonsiyonelden ziyade obstruktif etki ile elde edilmiştir[9,10,16,17]. Kinebuchi; Bu çalışmada oluşturulan inkontinans modelinin çok daha ciddi ve yaygın olduğu akılda tutulmalıdır. Lin ve arkadaşları kemirgenler üzerinde vajinal genişletme yöntemi ile üriner inkontinans modeli oluşturduktan sonra hayvanlara yağ kaynaklı mezenkimal hücre transferi gerçekleştirmişlerdir. Kök hücre transeferi yapılan hayvanlarda işeme fonksiyon bozuklukluğunda %33 vs %80

Kas Doku Kaynaklı Kök Hücreler Y.Xu et al 2010 ………………………Gastrokinemius Chancellar M et al.2008……….Deltoid kas bx (16 hst) Sebe et al 2011……………………. Deltoid kas bx (12 hst) Carr LK 2013…………………………Quadriceps femoris biopsisi (38 hst) Yapılan insan çalışmalarında herhangi bir yan etki gözlenmemiş olup en önemli kısıtlayıcı faktör hasta sayısının az olması ve kontrol grubunun olmayışıdır

Sebe et al.2011 Int Urogynecol J. 12 Stres üriner inkontinanslı hasta Deltoid kas bx ….kültür ile çoğaltma işlemi Sistoskop ile intrasfinkterik tek enjeksiyon(+) 12 ay süreli takip; 3 hasta ped testi (-) 7 hastada ped testinde olumlu gelişme(+) ancak iyileşme yok 2 hastada inkontinansda kötüleşme var. Sebe et al. Int Urogynecol J 2011

Yapılan incelemelerde; Lee ve arkadaşları; 39 stres üriner inkontinanslı hasta kord kanında elde edilmiş kök hücreleri transüretral yoldan, Yapılan incelemelerde; 39 hastanın 29'unda, %50 oranında subjektif iyileşme (+) İntrensik sfinkter yetmezliği ve mikst stres inkontinansı olan 10 hastada da ürodinamide iyileşme izleniyor Hiç Komplikasyon izlenmiyor ……………transfer ettikten sonra sonuçları değerlendirmişlerdir.

OKKH transferi sonrası stres inkontinansta iyileşme Carr ve arkadaşları (2008); SÜİ olan 8 hasta MDSC 1 yıl takip 5 hastada inkontinansta iyileşme 1 hastada total kontinans OKKH transferi sonrası stres inkontinansta iyileşme ya da tam kuruluk için 3-8 ay arasında bir süre gerekmektedir

PRT SÜİ olan 38 hasta, 2 grup (düşük ya da yüksek doz) MDSC..İntrasfinkterik transplantasyon İsteyen hastalara 3 aylık takip sonrasında 2. kez MDSC.. 3 ay arayla 1 yıl takip (ort. ped ağırlığı ve stres kaçırma sıklığı)

Etki Mekanizmaları?? Potansiyel açıklamalar: Direkt kök hücre kaynaşması ve yenilenmesi, Lokal kitle etkisi Kök hücrelerin salgıladığı büyüme faktörlerinin etkisiyle trofik etki Bağışıklık sistemi etkisiyle hücre onarımını kapsamaktadır Daha öncede bahsedildiği gibi kök hücrelerin stres üriner inkontinans tedavisinde nasıl etki gösterdikleriyle ilgili çok fazla görüş ve teori bulunmaktadır. Olasılıklar direk hücre entegrasyonu,kitle etkisi, trofik etki veya Bağışıklık sisteminin etkileurnesi neticesinde olmasıdır.

Kök hücrenin izolasyonundaki ve sınıfiandırılmasındaki etkin yöntem, Sonuç olarak; Kök hücre transplantasyonu üriner inkontinansda faydalı bir tedavi yöntemi olarak görünmekle birlikte etki mekanizmalarıyla ilgili hala soru işaretleri bulunmaktadır. Uzun dönem takip süreli, kesin kriterleri olan ve fazla hasta sayılı klinik çalısmalara ihtiyaç var Kök hücrenin izolasyonundaki ve sınıfiandırılmasındaki etkin yöntem, Mikro çevrenin etkisi, Doku rejenerasyonunu hangi mekanizmayla tetiklediği, Nasıl canlı kaldığı, Başka organlara göç edip etmediği Uzun dönem güvenilirliği halen cevap bekleyen sorulardır. Sonuç olarak tüm bu verilerin dogrulanabilmesi için uzun dönem takip süreli, kesin kriterleri olan ve fazla hasta sayılı klinik çalısmalara ihtiyaç vardır. Ayrıca kök hücrenin kaynagını, izolasyonundaki ve sını_andırılmasındaki etkin yöntemi, mikro çevrenin etkisini, doku rejenerasyonunu hangi mekanizmayla tetikledigini, nasıl canlı kaldıgı, baska organlara göç edip etmedigini ve uzun dönem güvenilirligini belirlemek yakın gelecekte yapılacak olan çalısmaların tetikleyicisi olacaktır. Teknolojik olarak önemli gelişmeler kaydedilmesine SONUUUUUUÇ rağmen stres inkontinans tedavisinde kök hücre tedavisi hala emekleme dönemindedir. Kök hücre tedavilerinde kültür tekniklerinin iyileştirilmesi, hücre canlılığı, hücrelerin birleşme yetenekleri gibi önemli avantajlar sağlansa da uretral sfinkterik alana hassas derinlikte enjeksiyon yapılamaması, enjeksiyon uygulanan hastalardaki rezerv doku, östrojene maruz kalma ve standart tedavi protokolleri henüz mevcut değildir. OKKH transferi sonrası stres inkontinansta iyileşme ya da tam kuruluk için 3-8 ay arasında bir süre gerekmektedir