Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD İleri Evre Over Kanserlerinde Optimal Sitoredüksiyon İçin Preoperetif ve Laparoskopik Belirleme Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Jinekolojik Onkoloji Dr. Esra Kuşçu

PDS ? NACT

Klinik özellikler / fizik muayene Görüntüleme /CT /MRI/PET Rezüdü tümör bırakmadan sitoredüksiyon Herzaman klinikde mümkün değil. Klinik özellikler / fizik muayene Görüntüleme /CT /MRI/PET Serum biomarkerlar/CA 125 … Laparaskopi Pekçok model geliştirilmiştir

PCI Skor 1995 Sugarbaker / kolon kanseri 2003 Tentes over kanseri 13 anatomik bölge 0-39 arası tümör skoru

Prognostic Significance of Sugarbaker’s Peritoneal Cancer Index for the Operability of Ovarian Carcinoma Bjoern Lampe, MD, PhD, Int J Gynecol Cancer 2015

A, PCI: 39, region 3, lesion size 3 A, PCI: 39, region 3, lesion size 3. B, PCI: 20, region 7, lesion size 2. C, PCI: 22, region 6, lesion size 3. D, PCI: 22, region 1, lesion size 3.

PCI CCS % PCI göre Hesaplanan CCS olasılığı Sugarbaker (0-39) 0 1 2 3 5 77.69 3.17 13.27 5.87 6 74.58 3.49 15.04 6.89 7 71.20 3.80 16.93 8.07 8 67.56 4.09 18.91 9.44 9 63.70 4.34 20.95 11.01 10 59.66 4.56 22.98 12.80 11 55.48 4.71 24.97 14.83 12 51.22 4.81 26.84 17.13 13 46.95 4.83 28.52 19.70 14 42.71 4.79 29.95 22.55 15 38.59 4.67 31.06 25.68 CCS O REZÜDÜ TÜMÖR YOK CCS1 RT 0.25CM CCS 2 RT 0.25-2.5CM CCS3 RT>2.5CM

L/P dayalı skorlama sistemi Fagotti Skor L/P dayalı skorlama sistemi Tümörün cerrahi rezektabilitesini gösterir Yedi değerlendirme alanı mevcuttur Her bir alan 2 puan ile belirlenir Predictivite index skoru ≥ 8 olduğunde suboptimal cerrahide spesifisite %100 dür Fagotti A. Am Surg Oncol 2006

Modifiye Fagotti Skor Skor ≥ 4 OCS --- Skor < 4 %78 RT< 1cm cerrahi yapılabilmiştir Brun JL. Gynecol Oncol 2008

Fagotti skor /Modifie Fagotti skor İNDEX PARAMETRE FAGOTTİ SKOR MODİFİE SKOR OMENTAL CAKE 2 PERİTONEAL KARSİNOZİZ DİAFRAGMATİK KARSİNOZİZ MEZENTERİK RETRAKSİYON BARSAK İNFİLTRASYONU MİDE İNFİLTRASYONU KC METASTAZI

EİSENKOP SKOR Anatomik Bölge : Sağ üst kadran : diafram,sağ hepatik yüzey,portal alan, sağ böbreğe yakın periton, duodenum Hastalık yok---------------------------------------------------------------0 Metastatik hastalık ve/veya <%50 dafram tutulumu ----------1 Metastatik hastalık ve/veya >%50 dafram tutulumu ----------2 Diafram yüzeyinde yaygın met kas tutulumu veya Çıplak alanların yaygın tutulumu ,kc yüzey ttulumu ,portal Alan, sağ böbreğe yekın periton dudenum ,portal alan----------3

Anatomik Bölge:Sol üst kadran : omentum,gastro kolik ligament, dalak,mide,transvers kolon,splenik fkeksur, sol hepatik yüzey,sol diafram Hastalık yok------------------------------------------------------0 Infra kolik omentum tutulumu------------------------------1 Infrakolik omentum ve gastrokolik ligament------------2 İnfrakolik omentum ve/veya gastrokolik ligament dalak, mide,transvers kolon, kolonun splenik flexurası,sol diafram veya kc yüzeyi-----------------------3

Anatomik bölge : pelvis :üreme organları, pelvik periton, kul de sac, mesane peritonu, rektosigmoid. Sadece adneksial hastalık-----------------------------------0 Pelvik peritonda metastatik hastalık ve/veya pelvik yan duvara yapışık adneks-------------------------1 Pelvik peritoneal yüzeyler, kul de sac ,mesane peritonu, rektosigmoid yüzeyleri içeren yoğun tümöral oluşum------------------------------------------------2 Kul de sac ve rektosigmoidi içeren bulky tümör------3

Anatomik Bölge: Retroperitoneal lenf nodları Pozitif lenf nodu yok ve/veya mikroskopik + ----------0 Gros pozitif nodlar < 1 cm---------------------------------- 1 Gros pozitif nodlar > 1 cm-----------------------------------2 Yoğun bulky retroperitoneal lenf nodkarı-------------- 3

Anatomik Bölge : Santral abdomen : ince barsak, inen ve çıkan kolon, barsak mezenteri, lateral perikolik alanlar, ön abdomen Görünen hastalık yok----------------------------------------0 < 50 metastatik implant-------------------------------------1 > 50 metastatik implant-------------------------------------2 Barsak ve mezenteri tutan bulky tümör-----------------3

Aletti Skoru DÜŞÜK ≤ 3 İNTERMEDİATE 4-7 YÜKSEK≥ 8 PROSEDÜR PUAN 1 3 2 TH +BSO 1 OMENTEKTOMİ PELVİK LENFADENOEKTOMİ PARAAORTİK LENFADENEKTOMİ PELVİK PERİTON STRİPİNG ABDOMİNAL PERİTON STRİPİNG REKTOSİGMODEKTOMİ ANASTOMOZİZ 3 KALIN BARSAK REZEKSİYONU 2 DİAFRAM STRİPİNG /REZEKSİYON SPLENEKTOMİ KC REZEKSİYONU İNCE BARSAK REZEKSİYONU Aletti Skoru CERRAHİ SKOR KOMPLEKSLİĞİ DÜŞÜK ≤ 3 İNTERMEDİATE 4-7 YÜKSEK≥ 8 Aletti GD . Gynecol ONCOL 2007

Comparison of peritoneal carcinomatosis scoring methods in predicting resectability and prognosis in advanced ovarian cancer Elisabeth Chéreau, MD; Marcos Ballester, MD; Frédéric Selle, MD; AJOG 2010 2005-2008 61 hasta PDS over kanseri FIGO, PCI. Eisenkop, Aletti,Fagotti, Modifie Fagotti skorları , rezektabilite,morbitide ve survi araştırılmış Evre III /IV hastalar için sadece ALETTİ skoru, rezektabiliteyi anlamlı ölçüde predikte ettiği gösterilmiş KOMPLET REZEKSİYON, HASTALIĞIN YAYILIMINDAN ÇOK CERRAHİ EFOR İLE İLİŞKİLİDİR

FIGO EVRE III /IV PCI EİSENKOP SKOR ALETTİ SKOR PCI <10 13 27 85 38 DEĞİŞKEN N % % TAM REZEKSİYON P % KOMPLİKASYON P FIGO EVRE III /IV PCI PCI <10 13 27 85 38 PCI >10 35 63 71 0.35 71 0.04 EİSENKOP SKOR ES <6 14 30 79 36 ES 6-10 17 35 65 53 ES>10 17 35 82 0.46 94 0.002 ALETTİ SKOR DÜŞÜK ≤ 3 6 12 33 0 ORTA 4-7 15 32 67 53 YÜKSEK ≥ 8 27 56 89 0.01 81 0.001

FAGOTTİ MODİFİE FIGO < 8 14 46 79 43 ≥ 8 16 54 81 0.85 81 0.03 DEĞİŞKEN N % % TAM REZEKSİYON P %KOMPLİKASYON P FAGOTTİ < 8 14 46 79 43 ≥ 8 16 54 81 0.85 81 0.03 MODİFİE < 4 15 50 87 53 ≥ 4 15 50 73 0.36 73 0.26 FIGO III 43 89 77 60 IV 5 11 60 0.41 80 0.39 Chéreau. Comparison of peritoneal carcinomatosis scoring methods. Am J Obstet Gynecol 2010.

A Model for Predicting Surgical Outcome in Patients with Advanced Ovarian Carcinoma Using Computed Tomography Bristow RE Cancer 2000 İndeks parametre PUAN DEĞERİ SENSİTİVİTE % SPESİFİSİTE % Peritoneal kalınlaşma 2 71.4 90.0 PERİTONEAL İMPLANT≥2CM 57.1 95.0 İnce barsak mezenterh.≥2cm 33.3 100 Kalın b.mezenter has ≥2cm 38.1 Omentum mide dalak yayılımı 42.9 85.0 Pelvik yand. Parame,hidroureter Massive asit Performans status≥ 2 33.0 Suprarenal paraaortiklap≥1cm 23.8 Dafr yaygın plak akc taba ≥2cm 1 75 inguinal kh. lap≥ 2cm 19.0 kc yüz ≥2cm / parankim has 14.3 porta hepatis safrada≥ 1cm İnfrarenal paraaortik lap≥2cm Omentum dalak mide

PIS ≥ 4 SPESİFİSİTE %85 SENSİTİVİTE %100 (OPTİMAL CERRAHİYE GİDECEKLER) SENSİTİVİTE %100 ( SUBOPTİMAL CERRAHİ OLACAK HASTALAR)

Radiological predictors of cytoreductive outcomes in patients with advanced ovarian cancer Gynecol Oncol 2014 CT preoperatif : Akc. metastazı,plevral efüzyon,kalın ve ince barsak mezenteri, infrarenal paraaortik,portal nodlar, kc.in alt ve lateral yüzeyi, asit değerlendirilerek logistik regeresyon modelleri oluşturulmuştur. Tümörün hacmi, depozitlerin sayısı, spesifik lokasyonlar, tümörün barsağa invazyon derecesi rezeksiyonu etkiler.

Skor >1.563 yüksek risk <1.563 düşük risk

Preoperatif tümörün bulunduğu yerler, rezüdü tümör açısından belirleyici olabilir. Akc metaztazı, plevral efüzyon , ince kalın barsak mezenter tutulumu, infrarenal paraaortik LAP ++ Rezidüel hastalık mm test gr. Validation gr. 0 % 30.6 %54.3 1-10 %16.2 %21.3 >10mm %41.4 %24.3 P<000.1

DWMRI OCS PREDİKTE ETMEDE KULLANILABİLİR Diffusion-weighted magnetic resonance imaging evaluation of intra-abdominal sites of implants to predict likelihood of suboptimal cytoreductive surgery in patients with ovarian carcinoma Eur Radiol 2013 34 hasta ileri evre over kanseri DWMRI / EL Abdomende 10 anatomik alan DWMRI skor ≥ 6 %91.1 doğrulıkla EL ,skor ≥ 4 %88.2 doğrulukla tanıyor DWMRI OCS PREDİKTE ETMEDE KULLANILABİLİR 10 a

EL ≥ 4 DW MRI ≥ 6 SENSİTİVİTE %87.5 SPESİFİSİTE %88.5 PPV %70 NPV %92.6 Gereksiz L/T Uygunsuz açılmayan %3.8 EL ≥ 4 SENSİTİVİTE %87.5 SPESİFİSİTE %88.5 PPV %70 NPV %95.8 Gereksiz LT/ %12.5 Uygunsuz açılmayan %11.5

Standardized FDG uptake as a prognostic variable and as a predictor of incomplete cytoreduction in primary advanced ovarian cancer Acta Oncologica 2011 HASTALAR (n) MEDİAN SUV MAX RANGE TÜM HASTALAR 60hasta 13.5 2.5-39 TAKİPDE HAYATDA 34 hasta 13.4 5.2-22.6 TAKİPDE EX 26 hasta 13.6 TAM DEBULKING 25 hasta 13.2 5.2-26.5 KISMİ DEBULKING 35 hasta 2,5-39

Standardized FDG uptake as a prognostic variable and as a predictor of incomplete cytoreduction in primary advanced ovarian cancer Acta Oncologica 2011 SUV≥13.5 SUV≤ 13.5 P=0.76 FDG uptake CCS predikte etmez

TÜMÖR BELİRLEYİCİLER CA 12 5 >500 IU/ml . Vorgias 2009 / overall accuracy %85 Chie 2009/ CA 125 > 500 OCR %77 CA 125 < 500 OCR %83 Üst abdominal sitoredüksiyon gerekli <500 IU/ml %27 >500 IU/ml %50 HASTALIĞIN YAYGINLIĞI ÜST ABDOMİNAL CERRAHİ GEREKLİLİĞİ

Standart tanı yöntemleri yetersiz AÇIK LAPAROSKOPİ Standart Şüphe?

İLERİ EVRE OVER KANSERLİ HASTALAR L/P TRİAGE TESTİ L/P + >1CM TÜMÖR BU HASTALAR NACT STANDART EVRELEME UYGUNSA PDS LAPAROSKOPİ PDS UYGUN PDS UYGUN DEĞİL NACT PDS

Test + %27-%64ü PDS uygun değil. Test- %36-%73 PDS uygun. Laparoscopy for diagnosing resectability of disease in patients with advanced ovarian cancer (Review) Rutten MJ, Leeflang MMG, Kenter GG, Mol BWJ, Buist M 2015 The Cochrane Collaboration. 7 çalışma Test + %27-%64ü PDS uygun değil. Test- %36-%73 PDS uygun. 408 evre III/IV over kanseri 179 L/P çıkarılamaz 4 çalışmada L/P çıkarılamaz 113 hasta L/T ile doğrulanmamıştır.

%29-30 hasta gereksiz L/T 2 çalışmada L/P takiben L/T Fagotti 2004-2008 2 çalışmanın SPESİFİSİTESİ 1 Tam rezeksiyon olan hastaların hepsi L/P de YAYGIN TÜMÖR YAYILIMI GÖSTERMEZLER. 2 çalışmanın SENSİTİVİ TESİ %70-71 dir. Tam rezeksiyon olamayacak hastaların sadece %70-71 i L/P de yaygınlığı tanınabilir. %29-30 hasta gereksiz L/T

Absolute numbers of all patients, patients who received the reference standard, and false negative and true negative test results. Only Fagotti et al (2004 and 2008) validated all index test results, the other studies only verified test negatives

FP sonuçlar, L/P + olup L/T olmayıp NACT olan, ancak PDS için uygun olan hastalar çalışmaların çoğunda bilinmemektedir. < 1cm tümör spesifisite %100 sensitivite %70-71 13 hasta diagnostik L/P dışında kalmıştır, index test + gruba ilave olursa spesifisite % 83 sensitivite %78 olmaktadır.PDS den faydalanacak hastaların cerrahiye gitmediğini gösterir. Heterojenite rezüdü tümörün 0 / 0-0.5 /<1cm olmasıyla araştırmacıların L/P için hastaları seçim kriterleri Rezekabilite kriterleri L/P yapanlar tarafından belirlenmiştir.Fagotti ,PIV olarak skorlama yapmıştır.

YÖNTEM SENSİTİVİTE% SPESİFİSİTE% Diagnostic accuracy of hand-assisted laparoscopy in predicting resectability of peritoneal carcinomatosis from gynecological malignancies Varnoux C. EJSO 2013 YÖNTEM SENSİTİVİTE% SPESİFİSİTE% LAPDISC ASSİSTE L/P 100 73.3 KONVANSİYONEL L/P 40 FAGOTTİ 46.7 MODİFİE FAGOTTİ SUGARBAKER 64.3 93.3

oİncelenen abd-pelvik alan Standart L/P n/N % Lapdisc assiste L/P P değeri Ön duvar 29/29 100 Sağ diafram Sol diafram Gastrosplenik ligament 13/28 46.4 28/28 100 <0.0001 Dalak 4/27 14.8 27/28 96.4 Dalak gevşek kısmı 8/27 29.6 27/27 100 Supramezokolik omentum İnframezokloik omentum Lesser omental sak 1/28 3.6 19/27 70.4

İncelenen abd-pelvik alan Standart L/P n/N % Lapdisc assiste L/P P değeri Sol parakolik alan 29/29 100 Sağ parakolik alan Pelvik duvar (umblikus altı) 28/28 100 Mesae 26/29 89.7 28/29 96.6 0.61 Douglas 12.27 44.4 22/27 81.5 0.005 Rektum 13/27 48.1 24/28 85.7 0.003 Sigmoid kolon 21/27 77.8 26/28 92.9 0.14 Sol mesokolon 25/28 89.3 0.35 Sol kolonik uzanım

KC. parankimi 20/27 74.1 0.004 İncelenen abd-pelvik alan Standart L/P n/N % Lapdisc assiste L/P P değeri Transvers mezokolon 22/28 78.6 27/29 93.1 0.14 Transvrs kolon 23/28 82.1 29/29 100 0.02 Sağ mezoklon 26/28 92.9 29/29 0.24 Sağ kolon Çekum 28/28 100 Apendiks 18/22 81.8 20/22 90.9 0.66 Mide KC kapsülü KC. parankimi 20/27 74.1 0.004

Sağ pelvik nodlar 0/26 0 23/26 83.5 0.0001 Sol pelvik nodlar 0/26 İncelenen abd-pelvik alan Standart L/P n/N % Lapdisc assiste L/P P değeri KC. Altı ve safra kesesi 24/27 88.9 26717 96.3 0.61 İleum/jejunum 22/27 81.5 27727 100 0.05 Sağ pelvik nodlar 0/26 0 23/26 83.5 0.0001 Sol pelvik nodlar 0/26 22/26 84.6 Lumboaortik nodlar 24/26 92.3 Mezenter nodları 1/26 3.8 20/26 76.9 Promotorıum nodları 19/26 73.1 Sağ over 16/24 66.7 20/24 3.3 0.18 Sağ tüp 16/25 64 21/25 84 0.11

KC. Pedikülü 11/28 39.3 26/27 96.3 0.0001 Sol over 16/21 61.5 İncelenen abd-pelvik alan Standart L/P n/N % Lapdisc assiste L/P P değeri Sol over 16/21 61.5 22/26 84.6 0.06 Sol tüp Utreus 17/24 70.8 22/24 91.7 0.14 KC. Pedikülü 11/28 39.3 26/27 96.3 0.0001 Mezenter 27/28 97.4 27/27 100

Lapdisc assiste L/P , NACT ? PDS ? Standart L/P ye göre ileri evre over kanserlerinde rezektabiliteyi daha iyi belirler. NACT ? PDS ?

SRS (surgical risk skor) Int J Gnecol Cancer 2011 parametre puan ALBUMİN<2.7 1 MEZENTER TUTULUMU>2CM 2 odakdan fazla 1 MEDİAN 1 (0-4) / OC Ca 125> 500 ıu/ML YAYGIN PERİTONEAL TUTULUM 2 MEDİAN 3 (0-6)/ SOC PARAAORTİK LAP>2CM DALAK TUTULUMU >2CM 1 FNR %7

SUBOPTİMAL CERRAHİ Yaygın peritoneal tutulum Paraaortik LAP >2cm Mezenter yaygın tutulum SUBOPTİMAL CERRAHİ

OVSCORE ‑ a validated score to identify ovarian cancer patients not suitable for primary surgery ONCOLOGY LETTERS 9: 418-424, 2015 Asit miktarı Nüklear grade Kallikrain 6-13 OVSCORE = 2.57 x (A) + 1.07 x (G) + 2.14 x (rKLK6) ‑ 2.00 x (rKLK13) ‑ 5.41, ‘ A 1 asit >500 ml /diğer durumlarda 0, G 1 , G3 ise / diğer durumlarda 0, rKLK6 rKLK13 fraksiyonel değerleri

SENSİTİVİTE %71.4 SPESİFİSİTE %78.1 ROC curve for prediction of residual tumor mass status by employing the OVSCORE. The area under the curve is 0.777.

Artificial Intelligence Systems as Prognostic and Predictive Tools in Ovarian Cancer Annuals Surg Oncol 2015

%77 ACCURACY Ann Surg Oncol.2015

SONUÇ Klinik karekterler, görüntüleme,serum belirleyiciler, L/P, modeller,rezektabiliteyi belirlemek için kullanılmıştır. Bunların pek çoğu yeterli etkinlikde olmamış ve doğrulanmamıştır. Karsinomatoziz, pelvik yan duvar infiltrasyonu massif asit, diafram kc, porta hepatis, mezenter, barsak tutulumu maksimum cerrahi efor gerektirir.

SONUÇ Komplet sitoredüksiyon, cerrahi ekibe bağlı, klinikden kliniğe ve aynı klinik içinde bile değişir. Bugün preoperatif , universal CCS predikte edici model yoktur. CCS predikde edici kombine görüntüleme yöntemlerini içeren çalışmalara ihtiyaç vardır. L/P bazı merkezlerde , standart yöntem bazı merkezlerde şüphe halinde kullanılır.

SONUÇ/ Model nasıl olmalı? Cerrahi sitoredüksiyon optimali belirlenmeli Modelin klinik olarak faydalı olacağı doğruluk oranı belirlenmeli Model ,klinik, radyoljik, biyokimyasal tüm parametreleri kapsamalı, cerrah faktörü de modele katılmalı ,yeterli sayıda hasta olmalıdır Model harici bir test ile doğrulanmalı Model karar vericilikde faydalı olmalı , hastaların sonuçlarına olumlu katkıda bulunmalıdır