ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Venöz Tromboemboli ve Trombolitik Tedavi Dr. Emre Karakoç Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana B.D. Yoğun Bakım Bilim Dalı

Antikoagülan İlaçlar Heparin DMAH Pentasakkarit Direkt trombin inhibitörleri (hirudin ve türevleri) Oral antikoagülanlar

Direkt trombin inhibitörleri (argatroban, bivalirudin, lepirudin) Enjektabl pentasakkaritler (fondaparinux)

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİNİN MUTLAK KONTRENDİKASYONLARI - Aktif kanama varlığı, - Aşırı duyarlılık, - Heparine bağlı trombositopeni, (Pentasakkarit, Trombin inhibitörleri kullanılmalı) - Gebelik (Warfarin teratojeniktir)

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİNİN RÖLATİF KONTRENDİKASYONLARI Yakın zamanda organ biyopsisi, Yakın zamanda gastrointestinal ya da genitoüriner kanama (son 10 gün içinde), Trombositopeni ya da belirgin anemi varlığı, Kanama eğilimi öyküsü, İntrakranial, spinal yada oküler kanama öyküsü, Yeni büyük cerrahi, inme ya da travma öyküsü (2 hafta içinde), Karaciğer yetersizliği.

VTE’de kontrendikasyon yoksa hemen parenteral antikoagülan başlanmalı: Standart heparin DMAH Pentasakkarit

Heparin’in Etki Mekanizması Antitrombin aracılıklı trombin inhibisyonu-İndirekt trombin inhibitörü FXIIa AT 2 1 FIXa Heparin Trombin FXIa Heparin, the most widely used anticoagulant in PCI, has many limitations resulting from its mechanism of action. Heparin’s anticoagulant effect is indirect, relying on the presence of functional antithrombin (AT). In acute conditions the amount of AT can be depleted. Heparin binds to thrombin at exosite 2, and to AT via a specific pentasaccharide sequence on the heparin chain. Heparin, AT and thrombin form a ternary complex. The affinity of AT for thrombin is potentiated by heparin, which effects a conformational change of AT within this complex. Pentasakkarid dizisi FIIa FXa

Pentasakkarit zinciri Faktör Xa Standart heparin Antitrombin Trombin

Pentasakkarit zinciri DMAH Faktör Xa Antitrombin

Heparin kullanımının olumlu ve olumsuz yönleri Biyolojik orijinli, standardizasyonu zor Hızlı ve güçlü etkinlik, birincil tedavide altın standart IV kullanım, subkutan emilim iyi değil Nötralizasyon şansı var Gebelerde kullanılabilir TFPI salınımı var

Heparin Kullanımında Sınırlamalar Heparin-AT kompleksi sadece çözünmüş trombini inhibe eder, bağlı trombini inhibe etmez. Heparin 2 AT Trombin 1 2 The heparin:AT complex can’t inhibit clot-bound thrombin. Thrombin is bound to fibrin within the developing clot. Free heparin binds simultaneously to thrombin at exosite 2, and to fibrin. Heparin also increases thrombin’s affinity for fibrin. Therefore, the heparin portion of the heparin:AT complex cannot access the occupied thrombin binding site, and cannot form a ternary complex necessary for inhibition. Fibrin-bound thrombin is enzymatically active and is an important factor in clot extension. 2 Trombin Trombin 1 1 Fibrin

Heparin Kullanımında Sınırlamalar Heparin asidik yapısı nedeniyle plazma proteinlerine ve hücrelere bağlanır. Heparin plateletleri aktive eder. Heparinin doz-yanıt eğrisi lineer değildir. Aktive trombosit Heparin + trombosit Pıhtılaşma Zamanı In addition, heparin binds to plasma proteins and cells. The non-specific binding of heparin results in a non-linear dose response that exhibits interpatient variability. Heparin is also inactivated by platelet factor 4 (PF4), a chemokine released from platelet alpha-granules upon platelet activation. The concentration PF4 is likely to be elevated in thrombotic situations, further limiting heparin’s effectiveness in high-risk patients (eg, prior MI). Heparin activates platelets directly, resulting in increased risk of thrombocytopenia. The heparin:PF4 complex can elicit an immune response and the production of antibodies. In 2% to 3% of patients exposed to heparin, this reaction results in a life-threatening condition called heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis syndrome (HITTS). Although the incidence of this condition is low, almost half of patients exposed to heparin develop antibodies and in these patients the occurrence of HITTS is unpredictable. These limitations have led to the development of more effective thrombin inhibitors. Heparin HIT/HITTS oluşumuna yol açar. Heparin + Antikorlar Platelet Faktor 4 Heparin dozu KANAMA -OSTEOPOROZ

Heparin Kullanımında Sınırlamalar Heparin heterojen yapıda bir moleküldür, sadece 1/3’lük kısmı AT’e bağlanıp, trombin inhibisyonu yapmaktadır. Heparin AT Heparin is heterogeneous product derived from animal sources—and only one-third of heparin chains have the correct pentasaccharide sequence needed to combine with AT for thrombin inhibition. Therefore, only about one-third of the drug administered can be pharmacologically active. Heparin molekülünün 70%’inde pentasakkarid zinciri yoktur.

Enzimatik, fizikokimyasal yöntemler DMAH SH Heparin DMAH Moleküler Ağırlığa Göre Aktivite Aktivite U/mg Molekül Ağırlığı

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparinler’in (DMAH) Tanımı Ortalama moleküler ağırlığı 8 kDa’dan azdır, Faktör Xa inhibisyonu ile etki eder Anti-Xa aktivitesi ile anti-IIa aktivite oranı 1.5 olmalıdır, DSÖ önerisi: anti-Xa/anti-IIa  2. 5 olmalı, 1978’de ilk DMAH patenti (Choay), 1982’de VJ Kakkar tarafından profilakside kullanıldı. Pharmeuropa 1991;3:161-165

DMAH’ in üstünlükleri Trombini Faktör Xa’ ya göre daha az inhibe eder SC uygulandığında biyoyararlanımı yüksektir. Yarılanma ömrü daha uzun plazma proteinleri ve endotel hücrelerine , makrofajlara daha az bağlanır Günde tek veya iki doz olarak kullanılabilir Özel koşullar dışında laboratuar izlemi gerekmez Platelet Faktör 4’ e daha az bağlanır, HIT (Heparine bağlı immun trombositopeni) daha az Osteoklast aktivasyonu ve osteopeni sıklığı daha az Kanama riski daha az

Heparinler SH DMAH Anti-Xa aktivitesi +++ Anti-IIa aktivitesi + Kanamaya yol açma ++++ Antitrombotik etki ++ Platelet aggregasyonun inhibisyonu +/- Damar duvarı geçirgenliği -

DMAH’ ler Her bir molekül kendine ait özel moleküler ve yapısal farklılıklar gösterir Tedavi sırasıda anti-Xa aktivitelerine bakarak DMAH’ ler arasında değişim yapmak uygun değil Fareed et al. 2004

Heparin Dozu 1. Düşük doz 5000 IU SC günde 2 kez 2. Orta doz 12 500 IU SC günde 2 kez İki dozun ortasında aPTZ ölçümü 3. İntravenöz infüzyon 5000 IU bolus 28000 IU/gün sürekli infüzyon Bolus dozdan 6 saat sonra aPTZ bakılmalı Hedef aPTZ 1.5-2,5 x Kontrol

Pentasakkarit (Fondaparinux) Heparin zincirindeki AT’ e bağlanan beş şeker ünitesinden oluşur Sadece anti-Xa inhibisyonu yapar Ortopedik cerrahi sonrası venöz tromboz proflaksisinde onaylı

Pentasakkarit (Fondaparinux) Üstünlükleri Tek ve sabit doz kullanılır PF4 ile etkileşmez Olumsuz yönleri Parenteral uygulanır Kanama riski DMAH’ den yüksek TFPI salınımı yok Nötralize edilemez Pahalı

WARFARİN K vitaminine bağlı proteinler Protrombin FVII FIX FX Protein C Protein S Protein Z

Warfarin kullanımı kısıtlayan önemli özellikler Etki başlanğıcı geç (4-5 gün), Pek çok ilaç (CYP 450), diyetsel ve bireysel faktörlerden etkileniyor, Laboratuar izlem gerekli, Laboratuar izleminde tromboplastinlerden ve otomatize cihazlardan kaynaklanan sıkıntılar, Antikoagülan etkinin nötralizasyonu yavaş olmakta ve kan ürünlerine, vitamin K tedavisine ihtiyaç var, Warfarine bağlı deri nekrozları,

Warfarine bağlı cilt nekrozu

WARFARİN KOMPLİKASYONLARI KANAMA ( % 10 – 20 ) İleri yaş, düzensiz kontrol Asetaminofen, aspirin, antibiyotik Malignite, diyare Oral alımın kesilmesi DERİ NEKROZU 2 – 7 gün içinde Uyluk, meme, kalça, topuk Demarkasyon hattı Protein C, S eksikliği EMBRİYOPATİ INR < 3.0 iken kanama olursa altta yatan organik bir lezyon düşünülmeli. OAK ile total kanama her 100 hasta için yılda 7.6 – 16.5 , majör veya yaşamsal kanama ise 1.3 – 2.7 ( % 0.5 – 1.0 ) verenler de var.

WARFARİN İLE ETKİLEŞİM Antikoagulan etki artar Asetaminofen Allopurinol İndometazin Metimazol Salisilat Eritromisin Simetidin Metotreksat Antikoagulan etki azalır Barbitüratlar Digital Oral kontraseptif Prednizon K- Vitamini Etanol Merkaptopurin

Parenteral Direkt Trombin İnhibitörleri İlaç Profili Lepirudin Argatroban Bivaluridin Kimyasal yapı Rekombinant hirudin türevi Sentetik L-arginine türevi Sentetik hirudin türevi olan bir peptid Etki Mekanizması DTİ Atılım Böbrekler yolu ile Karaciğer yolu ile Veriliş şekli İV veya SC İV Yarılanma ömrü 1.5 saat 40 dakika 25 dakika Laboratuar izlemi aPTZ Heparin ile çapraz reaksiyon Yok INR üzerine etki Evet HIT’de kullanım alanı Yok (onay almamış) İmmunojenik etki Evet (anti-hirudin antikor oluşumu) Bilinmiyor

Venöz trombooemboli Yoğun bakım hastalarının %10-30’unda bir haftada derin ven trombozu (DVT) gelişmektedir DVT riski olan hastaların %2 sinde ağır pulmoner emboli gelişmektedir

DVT Risk Faktörleri Kanser Cerrahi müdahale Kalça protezinde 50 Major abdominal cerrahide %30-15 Sepsis İleri yaş İmmobilizasyon Enfeksiyon Santral kateter Kalp yetmezliği İnme Solunum yetmezliği Miyokard infarktüsü Obezite

Venöz Tromboemboli proflaksisi 1. Stazın önlenmesi Erken hareket, bacak egzersizleri Dereceli kompresyon çorapları Aralıklı pnömotik kompresyon 2. Kanın koagülabilitesinin azaltılması Antikoagülan ilaçlar (heparin, DMAH, OAK) Heparin 5000 IU 2-3 kez/gün DMAH (enoxaparin 40 mg/gün, nadroparin 3075 IU/gün, dalteparin 2500 IU/gün)

Dikkat !!! Çorap periferik arter hastalığı olanlarda İleri alt ekstremite ödemi olan periferik nöropatili cilt grafti olan hastalarda kullanılmamalıdır

Tedavi DVT de tedavinin amacı: Trombüsün büyümesini önlemek Venöz açıklığı yeniden sağlamak DVT tekrarını önlemek Pulmoner emboli oluşmasını önlemek Posttrombotik sendrom gelişimini önlemek

VTE TEDAVİSİ Antikoagülan ilaçlar Vena cava filtreleri Trombolitik tedavi Cerrahi

VTE Tedavisi Ne zaman hastanede yapalım? Eşlik eden ciddi hastalık varlığı Yaygın ilio-femoral trombüs Semptomatik Pulmoner Emboli Kanama riski yüksek Venöz gangren şüphesi Tedaviye uyumsuz

Oral Antikoagülan Tedavi Süresi Baldır ven trombozu (C-DVT) 6 hafta ile 12 hafta Proksimal DVT (P-DVT) ya da PE 3 ay ile 6 ay En az 5 gün UFH yada DMAH sonrası INR 2-3 olacak şekilde OAK tedavi VTE tekrarı ve kanama oranları arasında fark yok DOTAVK Study-Pinede et al.

ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ SÜRESİ İÇİN ÖNERİLER BALDIR VEN TROMBOZU SONRASI EN AZ 6 HAFTA PROKSİMAL DVT ve PE SONRASI EN AZ 3 AY GEÇİCİ RİSK FAKTÖRÜ BULUNAN VE TEKRARLAMA RİSKİ DÜŞÜK OLGULARDA 3 AYLIK ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ YETERLİ OLABİLİR İDİOPATİK VTE YADA KALICI RİSK FAKTÖRÜ OLANLARDA EN AZ 6 AY ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ DOTAVK Study-Pinede et al.

- DMAH’ler PE’de standart heparin kadar etkili ve güvenlidir - Yaygın pulmoner emboli varlığında trombolitik tedavi ya da pulmoner embolektomi düşünülmelidir Quinlan et al. 2004

Trombolitik Ajanlar Reteplase (Retavase) Streptokinaz (Streptase) Tissue plazminogen activator (Activase) Ürokinaz (Abbokinaz)

STREPTOKİNAZ Nonspesifik bir fibrinolitik olup plazminojeni plazmine çevirir Sistemik bir fibrinolitik etki yapar. Başlangıç yarı ömrü 16 dk terminal yarı ömrü 90dkkadır. %4 oranında allerjik reaksiyon görülür.%0.5 oranında anafilaksi gözlenir. Hipotansiyon ciddi bir yan etkidir.TA’de 35 mmHg düşmeye neden olur.

DOKU PLAZMİNOJEN AKTİVATÖRÜ Doğal bir enzim olduğu için antijenitesi yoktur ve hipotansiyona yol açmaz t-PA fibrin spesifik ajandır,fibrine baglanmış plazminojeni dolaşımdaki plazminojenden yüzlerce kat daha hızlı aktive eder. Yarı ömrü 3-4 dkkadır.Bu nedenle reoklüzyonu önlemek için t-PA ile birlikte heparin uygulanması gerekmektedir.

TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI Mutlak Kontrendikasyonlar Aktif İnternal Kanama Geçirmiş Serebrovasküler Olay(Hemorajik ömür boyu,nonhemorajik 6ay)

TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI Major relatif kontrendikasyonlar Yakın zamanda geçirilmiş internal cerrahi girişim (<10 gün) Yakın zamanda geçirilmiş GİS kanaması(<3 ay) Uzamış travmatik cardiopulmoner resisutasyon(>15 dk) Yakın zamanda geçirimiş ciddi travma,özellikle kafa injürisi Ciddi kontrolsüz HT(SKB>175 mmHg)

TROMBOLİTİK TEDAVİ KONTRENDİKASYONLARI Minör relatif kontendikasyonlar Geçirilmiş minör travma Endokardit Bilinen solda intracaviter trombüs(LV,LA) Gebelik Koagülasyon bozuklukları Proliferatif diabetic retinopati Antikoagülan tedavi alan hastalar

TROMBOLİTİK TEDAVİ KOMPLİKASYONLARI Kanama Serebral Hemoraji:AMI’da trombolitik tedavi sonrası kanama riski %0,5-1 dir.Trombolitik ajanın dozu ve kanama riski arasındaki ilişki özellikle t-PA da bellirgindir.Bu nedenle <67 kg altındaki hastalarda t-PA kullanıldıgında dozun azaltıması önerilmektedir. İntraperitoneal Kanama:Hemen daima kardiyak masajdaki hepatik kompresyon gibi abdominal travmaya baglıdır.

Gastrointestinal Sistem Kanaması: Akut Ciddi Üst GİS Kanaması İnce bagırsak,kolon ve rektum kanaması Akut diş eti kanaması Üriner sistem kanaması: 48 saatten uzun süren üriner sistem kanamalarında malignite araştırılmalıdır. Prikardiyal ve miyokardiyal kanama

Damar Girişim Yerlerinden Kanama Ven ponksiyonu Santral ven ponksiyonu Arteryel ponksiyondan Allerjik Reaksiyonlar:SK ve APSAC karşı flushing,raş, hipotansiyon Vaskülitik reaksiyonlar Glomerulonefrit Emboliler

KANAMA KOMPLİKASYONLARININ TEDAVİSİ Kontrol edilemeyen ve hayatı tehdit eden vakalarda trombolitik ve heparin tadavisi kesilir. Kryopresipitat(10 ünite) ve taze donmuş plazma ile hipofibrinojenemi durumu düzeltilmelidir Aminokaproyik asid fibrinin lizin bağlayan bölgesi için plazminojenle yarışarak etki gösteren antifibrinolitik bir ajandır.5 gr yükleme dozunu takiben kanama durana kadar 0,5-1 gr /h infuzyon şeklinde uygulanır.

Heparini nötralize etmek için İV protamin uygulanır(1 mg protamin 100 U heparini notralize eder) Vasküler giriş yerlerinden kanama gelişetiginde lokal kompresyon uygulanır.

Trombolitik tedavi uygulama alanları Yaygın ileofemoral trombüs Kateter yoluyla uygulanır Genç olgularda, venöz gangren riski bulunanlarda Yaygın pulmoner emboli Senkop Ciddi hipoksemi Sağ ventrikül yetmezlik bulguları (EKG’de sağ ventrikül yüklenme bulguları, ekoda sağ ventrikül dilatasyon ve diskinezisi,) MI Akut inme

Trombolitik Tedavi Venöz Tromboz Streptokinaz 25 000 U bolus 100 000 U/72 saat Pulmoner emboli 100 000 U/24 saat tPA 100 mg Iv infüzyon-2 saatte Ürokinaz 4 400 IU/kg bolus 4 400 IU/kg/saat – 12 saat

AKUT İSKEMİK STROKE’TA TROMBOLİTİK TEDAVİ Stroke semptomlarının başlamasından itibaren ilk 3 saatte t-PA uygulanması(clas 1) 3-6 saatler arası uygulanması(class 2)

AKUT ISKEMİK STROK’TA t-PA ENDİKASYONU Kranial CT’de intracranial hemoraji veya büyük iskemik infark olmaması(MCA’nın 1/3 dagılım alanından büyük infark) Stroke başlangıcında epileptik nöbet olmaması PT<15 sn PTT normal sınırlarda PLT sayısı>100000 Herhangi bir zamanda geçirimiş hemorajik intracranial kanama olmaması Kan şekerinin >50mg , <400mg SAK bulgularının olmaması

t-PA’nın Strokta uygulanması t-PA’nın bolus dozu 60 saniye içinde 0,09 mg/kg Geriye kalan miktar 1 saat içinde 0,81 mg/kg infüzyon şeklinde Kabul edilir maksimum infüzyon ve bolus doz 90mgdır.

Akut Myokard İnfarktüsü ST yüksekliği veya yeni sol dal bloğu ile seyreden MI da fibrinolitik ajan uygulanır İlk 6 saat içindeki olgularda tPA tercih edilmesi daha uygun olacaktır