Endometriozis Etyopatogenezi Rukset Attar MD., PhD. Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Tanım Endometrial gland ve stromanın uterus kavitesi dışında olması Üreme çağındaki kadınların %6-10’unda ağrı veya infertilite problemi olan kadınların %35- 50’inde En sık pelviste Teoriler hastalığı

Teoriler Sampson’un retrograde menstruasyon/implantasyon Çölomik metaplazi/indüksiyon Embryonik kalıntı İmmunolojik teori Lenfovasküler metastaz teorisi Genetik faktörler Çevresel faktörler Kök hücre

Çölomik Metaplazi/İndüksiyon Teorisi Mayer’in çölomik metaplazi teorisi çölom epitelinin metaplaziye uğraması sonucunda endometriozisin geliştiğini savunur Hormonal, infeksiyöz veya çevresel faktörler Torasik, abdominal, pelvik periton ve Müllerian kanal çölom duvarından gelişir Erkeklerde, prepüberte döneminde, adolesan kızlarda, konjenital Müllerian agenezisi olan kızlarda ve toraks kavitesinde görülen nadir endometriozis olgularını açıklayabilir

Çölomik Metaplazi/İndüksiyon Teorisi İndüksiyon teorisi, çölomik metaplazi teorisinin genişletilmiş hali Endojen biyokimyasal ya da immunolojik uyarıcıların etkisiyle undiferansiye hücrelerinin endometriyal hücrelere farklılaştıklarını savunur Dişi tavşanlarda yapılan çalışmalarla desteklenmiştir İn vitro olarak over yüzey epitelinin ve endometrial stromal hücrelerin 17b östradiol ile kokültürü sonucunda mezotel hücrelerinde çölomik metaplazi gözlenmiştir

Embryonik Kalıntı Teorisi Müllerian kanalın migrasyonundan arta kalan embryonik Müllerian kalıntıların püberte döneminde östrojenin etkisiyle veya östrojenik etkiye sahip maddelerin etkisiyle endometriotik lezyonları oluşturduğunu öne sürer İn utero dietilstilbestrola maruz kalan kadınlarda endometriozis riskinin 2 kat arttığını bildiren epidemiyolojik çalışmalar tarafından destek görmektedir

Embryonik Kalıntı Teorisi Rektovaginal septum endometriozisi ve embryonik Müllerian kanalın göç yolunda veya erkeklerde gelişen endometriozis olgularını açıklayabilir

İmmunolojik Teori Endometriozisli kadınlarda peritoneal makrofajların aktive olduğu, ancak fagositik aktivitenin azaldığı gösterilmiş Periton sıvısında sitokin üretiminin, büyüme faktörü ve anjiogenetik faktörlerin miktarının arttığı bildirilmiş Peritoneal Naturel Killer hücrelerin ve T hücrelerin aktivitesinin bozulduğu bildirilmiş

İmmunolojik Teori IgG, IgA, and IgM otoantikoarlarının ve endometriuma karşı antikorların serum konsantrasyonlarının arttığı bildirilmiş Endometriyal antijenlere karşı sitotoksik T hücre yanıtında küntleşme izlenmiş Bozulmuş hücresel ya da humoral yanıtın endometriozisin etyopatogenezinde rol oynayabileceğini göstermektedir

Lenfovasküler Metastaz Teorisi Endometriozis odaklarının endometrial hücrelerin lenfatik veya hematojen yolla yayılması sonucunda oluştuğunu öne sürer Beyin, akciğer, lenf düğümleri, ekstremiteler ve abdominal duvar gibi uzak organlarda görülen endometriozis olgularını açıklayabilmektedir

Çevresel Faktörler Rhesus maymunlarında dioxine maruziyetin endometriozise neden olduğu ve endometriozisin derecesinin maruz kalınan doza bağımlı olduğu gösterilmiştir Çevredeki östrogen muadili bileşenlerin üzerinde durulmakla birlikte günümüze kadar endometriozis riski ile kimyasal maddeler arasında kesin bir bağlantı bulunamamıştır

Çevresel Faktörler 1990ların sonlarında yayınlanan bir çalışmada kozmetiklerde, ojelerde,plastiklerde ve günlük yaşamda kullanılan bir çok bileşende bulunan kimyasal maddelerin sağlığı etkileyebilecekleri belirtilmiştir; ancak endometriozisle ilişkisi bildirilmemiştir Rhesus maymunlarında tüm vücut proton irradiasyonu yapıldığına endometriozisun kontrollere göre daha fazla görüldüğü bildirilmiştir

Genetik Ailevi yatkınlık klinik ve populasyona dayalı çalışmalar ile ikizler üzerindeki klinik çalışmalarda gösterilmiştir Kalıtımın maternal ve poligenik olarak aktarıldığı düşünülmektedir Birinci derece akrabalardaki prevalansı % 4–9 olarak bildirilmiştir Bağlantı (linkage) analizleri kullanılarak yapılan çalışmalarda biolojik olarak yatkınlığı artırabilecek bir çok aday gen belirlenmiştir

Aday genler 17b-HSD-2 Hydroxysteroid dehydrogenase BCL-2 Antiapoptosis CYP19 Aromatase enzyme HOXA10 Transcription factor IL-6 Cytokine KRAS Oncogene MMP 3,7 Matrix metalloproteinases NF-KB Transcription factor PGE2 Prostaglandin PTEN Tumor suppressor gene TGF-B Cytokine TNF-a Cytokine

Genetik Bu mutasyonlerın bir kısmı detoksifikasyon enzimlerini içerir ki bunun sonucunda dioksin gibi çevresel uyaranların etkisini arttırabilir. Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalık Endometriotik odaklar üzerine östrojenin etkisini arttıracak genetik mutasyonlar endometriozis gelişiminde etkili olabilir Ektopik endometrial doku östrojen reseptörü eksprese eder- östrojene yanıt verebilir ER gen polimorfizmi endometriozise yatkınlıkla ilişkilidir

Genetik Sitokin ve immunmodulatör proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar Heta-shock proteinler, fibronectin,elastaz ve Toll-like reseptörler (immunitede önemli) MMP Malign transformasyonla ilgili genler Martini et al- hMLH1 ve PTEN ekspresyonundaki azalma ile endomtriozisin malign transformasyonu arasında bağlantı olabiliceğini öne sürmüşler PTEN, APC, p53, polo-like kinazlar, Emi1 ve K-RAS genleri endometriozisie ilişkili berrak hücreli over ca

Sampsonun Retrograd Menstruasyon Teorisi Menstruasyon sırasında dökülen endometrial dokuların fallop tüpleri aracılığıyla periton kavitesine ulaştığı ve burada pelvik organların üzerine yerleştiğini savunur Birçok veri bu teoriyi desteklemektedir

Sampsonun Retrograd Menstruasyon Teorisi Laparoskopi yapıldığında fallop tüpleri sağlam olan kadınların %75-90’ında periton sıvısında kan görülür Menstruasyon sırasında periton sıvısından elde edilen canlı endometrial hücreler hücre kültüründe büyüyebilmekte ve peritonun mezotelyal kısmına yerleşebilmektedir Endometrium deneysel olarak periton kavitesinde implante edilerek endometriozis geliştirilebilmektedir

Sampsonun Retrograd Menstruasyon Teorisi Adet kanının akmasını engelleyen durumlarda endometriozis görülme sıklığı artmaktadır Endometriosisli kadınlarda kanın ileri doğru akmasını sağlayan subendometrial kontraktilitenin de bozulduğu gösterilmiştir Endometriosisli kadınlarda retrograde akan kanın miktarının endometriozisi olmayanlara göre daha fazla olduğu tesbit edilmiştir

Endometriozisin Etyopatogenezi Endometriozisli kadınların ötopik ve ektopik endometriumlarında apopitozla ilgili moleküller, adezyon molekülleri, büyüme ve anjiogenik faktörler, matriks metallo proteinazlar (MMX) ve immun sistemden kaçmayı sağlayan mekanizmaların kalitatif ve kantitatif olarak sağlıklı kadınlarınkinden farklılık gösterdikleri tesbit edilmiştir

Endometriozisin Etyopatogenezi Endometriozisli kadınlarda endometrial hücrelerde apopitozun azaldığı gösterilmiştir Anti-apoptotik bir gen olan Bcl-2’nin endometrial ekspresyonunun arttığı bildirilmiştir x değişmediğini bildiren çalışmalar da mevcut

Endometriozisin Etyopatogenezi Endometriozis hastalarının endometriumunda ve endometriotik odaklarda stromal hücrelerde StAR ve aromataz aktivitesi, protein ve mRNA seviyelerinde artışlar görülmektedir Retrograd mensruasyonla periton kavitesine ulaşan endometriotik hücrelerin yol açtığı inflamatuar yanıtın lokal olarak aromataz aktivitesini ve dolayısıyla endometriotik doku içerisinde östrojen sentezini arttırdığı gösterilmiştir

Endometriozisin Etyopatogenezi Prostoglandin E2 (PGE2) sentezinde önemli rol oynayan Cyclooxygenase-2 enzim (COX-2) üretimi endometriozisli hastalarda hem ötopik hem de ektopik dokularda artış göstermektedir PGE2 endometrioziste östrojen biyosentezinde steroid sentezinden sorumlu genleri uyarmak yoluyla çok önemli bir rol oynamaktadır

Endometriozisin Etyopatogenezi Endometrioziste progesteron rezistansı mevcuttur. İnsan progesterone reseptörünün A ve B izoformları Progesteron etkisini B izoformu üzerinden gösterir A izoformu B izoformunun fonksiyonlarını baskılar Endometrioziste ektopik endometriumda progesterone reseptörünün sadece A izoformunun mevcut olduğu gösterilmiştir

Endometriozisin Etyopatogenezi Endometrioziste başta integrin ve katedrinler olmak üzere adezyon moleküllerinin ekspresyonlarının önemli olduğu gösterilmiştir MMP aktivitesinde artış - Östrojen MMPazları stimüle ederken progesterone MMP transkripsiyon ve sekresyonunu azaltır Endometriozisli kadınların ötopik ve ektopik endometriumlarında MMP ve TIMP ailelerinin bazı üyelerinin ekspresyonunda farklılık olduğu gösterilmiştir

Endometriozisin Etyopatogenezi Son yıllarda hyalüronik asit ve hyalüronik asitin bağlandığı reseptör CD44’ün periton mezoteli ile endometrial hücrelerin etkileşiminde rol oynayabilecekleri öne sürülmüştür Peritoneal mezotel hücrelerin hyalüronidazla muamelesi endometrial stromal ve epitelyal hücrelerin mezotele bağlanmasını %40 oranında azaltmaktadır Ancak endometriozisi olan kadınlarda bunların ekpresyonunda farklılık tesbit edilmemiştir.

Kök Hücreler ve Endometriozis Kök hücrelerin veya progenitor hücrelerin endometriumun fonksiyonel tabakasının siklik rejenerasyonundan sorumlu oldukları düşünülmektedir Bu kök hücrelerin fetal kök hücreler veya kemik iliğinden kaynaklanan kök hücreler olabileceği bildirilmiştir Endometriumun bazalis tabakasındaki bu kök hücrelerin /progenitor hücrelerin retrograde menstruasyonla periton kavitesine ulaşarak burada endometriotik odakların oluşturabilecekleri öne sürülmüştür

Kök Hücreler ve Endometriozis Ancak günümüze kadar bu hücrelerin endometriozisin gelişiminde rol oynadığına dair direkt bir bulgu gösterilememiştir

Eve Götürülecek Mesajlar Östrojen bağımlı bir hastalık olan endometriozisin etyopatogeneziyle ilgili bir çok teori öne sürülmüş olmakla birlikte hiç bir teori tek başına yeterli değildir Muhtemelen her biri ayrı ayrı oranlarda hastalığın patogenezine katkıda bulunmaktadır. Endometriozisin farklı tiplerinin farklı nedenlerden kaynaklanabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır

Teşekkür ederim