Çocukluk Çağı Kanserlerinin Tedavisi Sonrası Over Rezervi ve Fertilite Yrd Doç Dr. Servet HACIVELİOĞLU ÇANAKKALE ONSEKİZ MART ÜNİVERSİTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM AD.

Kadın hastalıkları ve doğum hekimi olarak neler yapalım? Giriş ve genel bilgiler Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki etkileri Over rezervinin değerlendirilmesi Fertilite koruyucu yöntemler Hasta ve anne-babaya danışmanlık

Kadın hastalıkları ve doğum hekimi olarak neler yapalım? Giriş ve genel bilgiler Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki etkileri Over rezervinin değerlendirilmesi Fertilite koruyucu yöntemler Hasta ve anne-babaya danışmanlık

Çocukluk Çağı Kanserleri 110 çocuk/milyon x yıl 15 yaş altında %80’inde 5 yıldan fazla yaşam şansı %24’ü 30 yıldan fazla yaşıyor Toplumdaki erişkinlerin 1/715’i çocukluk çağı kanserine sahip olup uzun dönem yaşayan kişilerdir Beklenen 5 yıllık yaşam şansı en az %70

Kanser Tipleri Lösemi ; %34 Beyin/spinal kanal; %24 Embriyonel; %15 Lenfoma; %11 Yumuşak doku; %6 Kemik; %5 Diğerleri; %5

Kadın hastalıkları ve doğum hekimi olarak neler yapalım? Giriş ve genel bilgiler Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki etkileri Over rezervinin değerlendirilmesi Fertilite koruyucu yöntemler Hasta ve anne-babaya danışmanlık

Primordial Folikül Sayısı Gebelik 5.ayında: 7 milyon Doğumda: 2 milyon Menarşda: 300.000 Menopozda: 1000

Primordial Folikül Sayısı Primordial folikül sayısını etkileyen her türlü kanser tedavisi fertiliteyi azaltmakta ve menopoz sürecini hızlandırmaktadır Pelvik, abdominal veya bütün vücut radyoterapide primordial folikül kaybı olmaktadır

Sitotoksik Tedavinin Etkileri Radyoterapi ve kemoterapinin overlere toksik olduğu net olarak bilinmektedir

Riskli Radyasyon Bölgeleri Abdomen Pelvis Total vücut Lumbo-sakral vertebra

Radyoterapinin Overdeki Etkileri Doza Zaman aralıklarına Yaş’a bağlıdır (yaş ne kadar düşükse zarar daha az) LD50: 2- 4 Gy (Green ve ark. 2009) Radyasyon sonrası yaşayan promordial folikül sayısı fertilite ve menopoz şansını belirlemektedir

Ortalama Sterilizasyon Dozu Doğumda: 20 Gy 12 yaşında: 18 Gy 45 yaşında: 9.5 Gy (Wallace ve ark. 2005)

Pelvik Radyasyon ve Uterus Uterus büyümesini ve gelişimini azaltıyor (irreversibl hasar olabilir) (Sudour ve ark. 2010; Bath ve ark. 2002) Azalmış myometrial elastisite Azalmış uterin kan akımı (Hudson ve ark. 2010) Uterusun non-fonksiyonel olması over kriyoprezervasyonu için engel değil (taşıyıcı anne)

Radyasyon Sonrası Gebelik Komplikasyonları Fetal kayıp veya spontan abortus Erken doğum Ölü doğum Düşük doğum ağırlığı /SGA Fetal malpozisyon HT Critchley ve ark. 2005; Green ve ark. 2009

Kemoterapi Gonadal Etkisi Kümülatif doz Spesifik ajanın tipi Tedavinin süresi Yaş (ileri yaşta daha az folikül havuzu mevcut bu nedenle daha fazla etki) Cinsiyet

Alkile Edici Ajanlar

Kombine Tedavi Radyo ve kemoterapi kombinasyonu over yetmezliği için en fazla riski oluşturmaktadır (Johnston ve ark. 2009) Alkile ajan + abd pelvik radyasyon: %30-40 erken menopoz (Byrne ve ark. 1992)

Cerrahi ve Fertilite Gonadal veya ekstragonadal germ hücreli kanser tedavisi: ooferektomi (günümüz tedavisi fertilite koruyucu cerrahi + kemoterapi) Pelvik veya spinal cerrahi esnasındaki otonom sinir harabiyeti veya vasküler yaralanmalar sonucu fertilitenin azalması Estrojen eksikliği sonucu cinsel disfonksiyon

Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) Retrospektif çok merkezli çalışma Tedavi sonrası 5 yıldan fazla yaşayan 20.000 kanserli çocuk hastanın takibi 15 yıldan fazla takip 4.000 kardeş ile karşılaştırma

CCSS Sonuçlar %8 oranında cerrahi olmayan erken menopoz görülmüştür (kardeşlerinde %0,8) RR:13.2 (Sklar ve ark. 2006) AOY: %6,3 Alkile edici ajan + pelvik radyasyon: erken menopoz oranı %30 (Byrne ve ark. 1992; Sklar ve ark. 2006) Risk faktörleri: yaş, radyasyon miktarı, artmış alkile edici ajan skoru, hodgkin lenfoma

CCSS ve Fertilite Kardeşlerine göre daha az oranda gebe kalıyor RR: 0,81 (CI: 0,73– 0,90) (Green ve ark. 2009) Hipotalamik/hipofiz radyasyon dozu >30 Gy ise RR:0,61 Over/uterin radyasyon dozu >5 Gy ise RR:0,56 Kemoterapi ajanları fertiliteyi azaltıyor

CCSS ve Gebelik Uterin radyasyon >5 Gy ise 4 kat fazla SGA riski 2500 gr altı doğum oranı daha fazlaydı RR:2.1 37 hafta altında doğum oranı daha fazlaydı OR: 1,9 (%21 vs %12) 5 Gy ve daha fazla uterin radyasyon alanlarda daha fazla SGA mevcut OR:4,0 (%18,2 vs %7,8)

Sorunlar Puberte gelişimi Erken menopoz /over yetmezliği İnfertilite Gebelikte ortaya çıkan sorunlar

Prematür Over Yetmezliği 2 formu bulunmaktadır; 1. Akut over yetmezliği, AOY Kanser tedavisi esnasında veya hemen sonrasında over fonksiyon kaybı, Tedavi esnasında büyüyen foliküllerin kaybı nedeniyle oluşur Folikül havuzunda yeteri kadar folikül kalmışsa overler tekrar fonksiyonel olur 2. Erken menopoz (Johnston ve ark. 2009; Wallace ve ark. 2005)

Bu Hastalarda Erken Menopoz Nedenleri Overlere sitotoksik tedavi (kemoterapi ve/veya radyoterapi) SSS radyasyonu (aksın bozulması) Cerrahi erken menopoz

İnfertilite Riski -Etkilenme yeri Hipotalamus-hipofiz-over aksı Overler Uterus Gebelik üzerindeki etkiler

Kadın hastalıkları ve doğum hekimi olarak neler yapalım? Giriş ve genel bilgiler Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki etkileri Over rezervinin değerlendirilmesi Fertilite koruyucu yöntemler Hasta ve anne-babaya danışmanlık

Tedavi Sonrası Düzenli adet görmek her zaman fertiliteyi göstermemektedir Düzensiz adet yada amenore her zaman infertiliteyi göstermez

Over Rezervini Belirlemek AMH ve AFC etkinliği birbirine yakın ve FSH ve İnhibin-B’den daha kullanışlı

AMH Preantral folikül sayısını gösterir Azalmış over rezervi: 0,75-1 ng/mL FSH ve İnhibin B’ye göre daha spesifik ve sensitif (Domingues ve ark. 2010) Diğer markerlardan daha önce anormal hale gelir (De Vet ve ark. 2002)

AMH AFS ile AMH arasında güçlü bir korelasyon mevcuttur (Kaya ve ark. 2010) Prepubertal dönemde de kan düzeyi belirlenebilir (diğer markerlardan farkı) (Kelsey ve ark. 2011) Puberteyle düzeyi artmaya başlar ve 24 yaşında peak yapar

AMH Prepubertal dönemdeki tedaviler sonrası AMH düzeyine göre puberte indüksiyonu yapılıp yapılmayacağına karar verilir Eğer tedavi sonrasında AMH düzeyi tedavi öncesi düzeye gelmişse fertilite büyük bir ihtimalle devam edecektir

Puberte Öncesi ORT Prepubertal dönemde gonadal etkilenmeyi klinik veya biyokimyasal olarak belirlemek mümkün değil (aks henüz çalışmıyor) AMH bir seçenek olabilir (çalışma sayısı henüz az)

Puberte ve Over Yetmezliği Yüksek gonadotropin düzeyleri Azalmış estrojen düzeyleri Pubertal gelişimin olmaması over yetmezliğini gösterir Puberte indüksiyonu için estrojen tedavisi gerekir

Kadın hastalıkları ve doğum hekimi olarak neler yapalım? Giriş ve genel bilgiler Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki etkileri Over rezervinin değerlendirilmesi Fertilite koruyucu yöntemler Hasta ve anne-babaya danışmanlık

Fertilite Koruyucu Önlemler Henüz pahalı ve çoğu araştırma safhasında Kanser tedavisinin öncelikli veya acil olması bu önlemlerin alınmasını engelleyebilir

Fertilitenin Korunması 2 ana yöntem; Dondurma (kriyoprezervasyon): Kanser tedavisinin overdeki etkileri azaltmak için yapılan müdahaleler (Mitwally ve ark. 2007) Embriyo Oosit Over dokusu

Fertilite koruma yöntemleri Puberte öncesi veya sonrası durumu Partner varlığı yöntemi etkilemektedir

Embriyo kriyoprezervasyonu En etkin töntem Fakat bu yaş için çok gerçekçi değil çünkü partner yada donör spermi gerek ve hasta puberte sonrası olmalı

Embriyo Kriyoprezervasyonu Oİ ve IVF (Zaman gerekli!!) Zaman nedeniyle antagonist protokol daha mantıklı olabilir OPU teknik olarak zor olabilir (virginity) OPU’dan 1-2 gün sonra kemoterapi başlanabilir

Oosit Kriyoprezervasyonu Partnera gerek yok Prepubertal dönemde yapılmaz Oİ (Zaman gerekli!!) Zaman nedeniyle antagonist protokol daha mantıklı olabilir OPU teknik olarak zor olabilir (virginity) OPU’dan 1-2 gün sonra kemoterapi başlanabilir

Oosit Kriyoprezervasyonu İmplantasyon oranı: %6-8 (Cobo ve ark. 2008) Gebelik oranı taze yumurtaya göre 1/3-1/4 oranda daha az (Oktay ve ark. 2006) Prepubertal dönemde over korteks criyoprezervasyonu ile birlikte yapılabilir (biopsi esnasında matur ve immatür oositlerin aspire edilmesi + IVM) (Revel ve ark. 2009)

Over Dokusu Kriyoprezervasyonu Kanser hücresi re-implantasyonu ve yöntemin henüz deneysel olması nedeniyle işlem, over yetmezliği için yüksek riskli hastalara yapılmalıdır

Over Dokusu Kriyoprezervasyonu Reimplantasyon Foliküler izolasyon ve IVM

Over Dokusu Reimplantasyonu Ortotopik: Hasta remisyona girdiğinde pelvik kaviteye (ovarian fossa peritonu ve/veya overe) Heterotopik: Pelvis dışına tekrar implante edilir (karın ön duvarı, kol ciltaltı ve rektus abdominis kası) (Donnez ve ark. 2010) Ortotopik daha çok tercih edilir. Spontan gebelik şansı vardır

Over Dokusu Kriyoprezervasyonu Tüm overi mi alalım? Kortikal biopsi mi yapalım? Geriye kalan over dokusu fonksiyonel olabilir İki yöntem; Konvansiyonel yavaş soğutma metodu Vitrifikasyon

Over Dokusu Kriyoprezervasyonu Puberte öncesi hastalarda tek yöntem (Oktay ve ark. 2009) Oİ için vakit olmayan hastalar için yapılabilir (Oktay ve ark. 2009) Overler tekrar fonksiyonel olabildiğinden over yetmezliği bulguları olmayabilir (avantaj) Daha fazla fertilite potansiyeli olabilir (daha fazla oosit elde edilir)

Puberte Öncesi Fertiliteyi koruyucu yöntemler bu dönemde kısıtlı Over korteks dokusu dondurulması (anestezi ve L/S gerektirir) (-196 C) ve ototransplantasyon (kanser rekürensi?) Ayrıntılı onam formu çok önemli (hasta ve ebeveynlerden)

Puberte Sonrası Dönem Oİ ve ardından matür oositler toplanıp dondurulabilir

Ovarian Transpozisyon (ooforopeksi) Overler pelvis dışına (pelvik radyasyon) yada mümkün olduğunca pelvis yan duvarlarına (kraniyo spinal radyasyon) asılır (Jadoul ve ark. 2010) Pelvis dışına asılan overlerin %16-90’ında over fonksiyonları devam eder (Mitwally ve ark. 2007) İnvazif olması dezavantaj Overler yeteri kadar uzaklaştırılmazsa veya geri yerlerine dönerse veya işlem esnasında kan akımı bozulursa over yetmezliği gelişebilir (Mitwally ve ark. 2007)

Ovarian Transpozisyon (ooforopeksi) Pelvisin dışına çıkartılırsa spontan gebelik şansı az olacak ve kanser tedavisi sonrası overleri tekrar yerine getirmek gerekebilir (OPU için) (Oktay ve ark. 2009) Overin laterale çekildiği durumlarda over-tuba anatomisi korunabilir Tedavide radyoterapi ile birlikte kemoterapi de kullanılacaksa işlemin gerekliliği tartışılabilir

Fertilite Koruma Yöntemleri Tedavi öncesi aksın GnRH agonist veya antagonistlerle baskılanması (gonadları koruduğu ve folikül kaybını azalttığı tartışmalıdır)

Kadın hastalıkları ve doğum hekimi olarak neler yapalım? Giriş ve genel bilgiler Sitotoksik tedavinin fertilite üzerindeki etkileri Over rezervinin değerlendirilmesi Fertilite koruyucu yöntemler Hasta ve anne-babaya danışmanlık

Hasta ve Anne-babaya danışmanlık Tedavi sonrası oluşacak fertilitenin prognozu için tam bir tahmin yapmak zordur Fertilite riskini /prognozunu belirleyen faktörün çoğu zaman hastalığın kendisi değil yapılan tedavilerin olduğu anlatılmalıdır Tedavi sonrası ölçülen AMH düzeyi bize over rezervi/ fertilite prognozu hakkında yardımcı olur

Hasta ve Anne-babaya danışmanlık İlerde oluşabilecek infertilite riski anlatılmalı Fertilite koruma opsiyonları ayrıntılı anlatılmalı Fertilite koruyucu yöntemlerin büyük oranda henüz deneysel olduğu belirtilmeli Anormal puberte gelişimi olabilir Menstrual disfonksiyon gelişebilir POF riskinden dolayı hasta evlendiğinde gebe kalması ertelememelidir Over rezervi takip edilmelidir Gebelik komplikasyonları anlatılmalıdır ve yüksek riskli gebelik olarak takip edilmelidir

Hasta ve Anne-babaya danışmanlık Akut over yetmezliği: %6,3 Cerrahi olmayan erken menopoz %8 Kardeşlerine göre daha az oranda gebe kalıyorlar RR: 0,81 Kısalmiş fertil dönem riski olduğundan hastalar kariyer ve eğitim planlarını yaparken bu durumu göz önüne almalıdır Aile planlaması ve gelecekteki gebelik planlarını iyi yapmalıdırlar

Hasta ve Anne-babaya danışmanlık Doğan bebeklerinde artmış malformasyon, sitogenetik ve tek gen hastalıkları riski yoktur Fakat doğan bebeklerinde daha fazla prematürite ve SGA görülmektedir Genel olarak kemoterapiden en az 2-3 yıl sonra gebelik önerilir Fertilite koruyucu yöntemler anlatılmalı

Teşekkür ederim… ÇOMÜ - Çanakkale