IVF’DE LUTEAL FAZ DESTEĞİNDE GÜNCEL DURUM Prof.Dr. Bülent BERKER Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Jinekoloji ve Üreme Sağlığı Ünitesi

Bölümleri ART sikluslarında LFD neden gerekli? LFD’nin asıl, önemli elemanları neler? Kanıta-dayalı yaklaşım Daha fazla kanıt gerektiren ve ART’de embryo implantasyon oranlarını artıracak gelecek vaaden yaklaşımlar

Olumsuz Sonuçların Muhtemel Nedenleri Cevre Yaş Endokrin GENETİK Over stimulasyonu Kültür koşulları Sistem Medyum Gaz fazı Süre Kriyoprotektan Embriyo sayısı ve kalitesi Oosit IVF Zigot Embriyo Transfer ICSI Sperm Manüplasyon Ass hatching blastokist Çoğullar Kaybolan ikiz eşi Uterin etkenler Plasentasyon Maternal etkenler OA veya NOA GENETİK Y-Delesyonu Yaş Çevre Doğal olmayan seçim PVP enjeksiyonu , exo. DNA, medyum

Normal luteal fonksiyon önemli (vital) Endometrium stabilizasyonu Endometriumun implantasyona ve gebeliğe hazırlanması Gebelik oluşursa Blst, KL fxn desteklemek için LPS’e kadar hCG salgılar

IVF sikluslarında luteal faz Defektif Luteal fazda P ve E tarafından kontrol edilen «implantasyon penceresi» Endokrinolojisi farklı Endometrial davranış değişiyor

IVF sikluslarında luteal faz Sıklıkla kullanılan KOH protokolleri Multi-folliküler Ovulasyon İndüksiyonu

IVF sikluslarında luteal faz

LH sekresyonunun azalması Multifoliküler gelişme suprafizyolojik serum P ve E2 seviyeleri Long-loop feed-back mekanizmaları LH sekresyonunun azalması Luteal faz defekti Prematür luteoliz Kısa luteal faz

IVF sikluslarında luteal faz Endometrial dyssynchrony Ovarian hiperstimülasyon Erken luteal fazda endometrial hızlı ilerleme ve Mid-luteal fazda endometrial gecikme

IVF sikluslarında luteal faz defektif

IVF sikluslarında luteal faz

IVF sikluslarında luteal faz desteği gereklidir IVF deLuteal Faz Desteği ile ilgili pek çok protokol bulunmaktadır Farklı kombinasyonlar, dozlar, süreler ve formüller kullanılmaktadır ancak en iyi doz, süre veya tedavi formülasyonu hala tartışmalı

LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR hCG Progesteron Estrojen NSAID Aspirin Sildenafil Heparin GnRH a ………………….. Luteal fazda embryonun implantasyonu ve erken dönem gelişimi desteklemek için P, E, hCG veya GnRH-a verilmesi Egg donation programlarının başarısı göstermiştirki luteal destek için sadece E ve P yeterli

LFD için RCT Meta-analizleri 1994 Soliman (18 çalışma) 2000 Pritts & Atwood (30 çalışma) 2005 Nosarka (18 çalışma) 2004 Daya & Gunby (59 çalışma) 2011 Van der Linden (69 çalışma)

69 çalışma ve 16,327 olgu

Five studies (746 women) compared hCG versus placebo or no treatment Five studies (746 women) compared hCG versus placebo or no treatment. There was evidence of a difference between hCG and placebo or no treatment for ongoing pregnancy: Peto OR 1.75 (95% CI 1.09 to 2.81), suggesting a benefit from hCG

hCG kullanımı OHSS riskini çok artırıyor (Peto OR 3.62)

LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR Progesteron The results suggested a significant effect in favour of progesterone for the live birth rate (Peto OR 2.95, 95% CI 1.02 to 8.56) based on one study. For clinical pregnancy (CPR) the results also suggested a significant result in favour of progesterone (Peto OR 1.83, 95% CI 1.29 to 2.61) based on seven studies.

LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR Progesteron

Progesteron vs hCG

Progesteron vs hCG OHSS riskinin hCG grubunda yüksek olması dışında fark yok

Luteal fazda Östrojenin rolü ? Korpus luteum, p dışında östrojen ve başka hormonlar da ürettiğinden implantasyonu artırmak amaçlı E kullanımı hep tartışılmaktadır LFD için P konsensusu varken E eklenmesi tartışmaları devam ediyor

GnRH Agonist veya Antagonist KOH sikluslarında luteal fazdaki hormon değişimi RCT

Luteal fazda Östrojenin rolü ? Luteal fazda E’nin rolü net değil Her hasta için aynı olmayan optimal bir östrojen dengesi var E2 desteği alsın ya da almasın, midluteal serum E2 ve P düzeylerinde çok büyük değişiklikler var. Belki de transdermal E2’nin etkin olmamasının nedeni bu değişkenliklerdir Düşük midluteal E2 düzeyi olan bir subgrup olguda E2 desteği faydalı olabilir ?

Luteal fazda Östrojenin rolü ?

Luteal fazda Östrojenin rolü ?

LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR GnRHa

LUTEAL FAZDA KULLANILAN AJANLAR GnRHa

Kasım 2008 – Ocak 2010 prospektif A.Ü.T.F K.H.D A.D Tüp Bebek Merkezi 300 infertil çift

GEREÇ VE YÖNTEMLER-4 300 infertil çift Randomizasyon ET 3. günde GnRH a ET 6.günde ek GnRHa Standart luteal faz desteği (A grubu) n=100 (B grubu) n=100 (Kontrol grubu) n=100 n=4 ikinci doz Ø n=5 gebelik sonucu Ø n=12 gebelik sonucu Ø analiz analiz analiz TOPLAM n=100 n=84 n=95 279

Luteal faz desteği protokolü KONTROL grubu(n=100)…. Standart protokol 600 µg mikronize progesteron 4 mg 17 ß estradiol A grubu (n=100) …………. Standart protokol ET 3. günde 1 mg leuprolid acetat sc B grubu (n=84) ………… Standart protokol ET 6. günde 1 mg leuprolid acetat sc

BULGULAR

69 çalışma ve 16,327 olgu LFD olarak «sadece progesteron» konusunda konsensus var Hangi uygulama yolu ? Ne zaman başlanıp ne zaman bırakılmalı ?

P uygulama yolu olarak

Literatüre uygun olarak merkezlerin 2/3’ü vajinal P kullanıyor Kanıta dayalı tıbba uyum suboptimal: Dezavantajlarına rağmen LFD için hala po, im P, hCG Kanıt olmamasına rağmen çoğunlukla 10-12. gh’na kadar kullanılıyor

Herediter trombofili saptanmış RIF olgularında IVF sırasında heparin tedavisi

The study by Qublan et al. (2008) of 83 women with a history of three or more previous IVF failures and “at least one thrombophilic defect” has already been described in detail. significantly higher rates for implantation per embryo, clinical pregnancy and live birth in the enoxaparin (40 mg) group compared with placebo No subgroup analysis of the 43 patients with established hereditary thrombophilia was given The results of this study showed clearly a significant improvement in implantation, pregnancy and live birth rates in the heparin-treated group compared with placebo controls

Herediter trombofili negatif RIF olgularında IVF sırasında heparin tedavisi

LMWH group (%) Control group P value CPR 34.6 33.9 p >.05 LBR 30.7 29.1 Implantation rate 22.6 21.1 Multiple pregnancy rate 41.6 42.8

Subgroup of patients (3 and more RIF) LMWH group (n=48) (%) Control group (n=43) P value CPR 35.4 27.9 NS LBR 31.2 23.2 Implantation rate 21.1 15.8 Multiple pregnancy rate 23.5 25

RIF olgularında hormon-harici bir farmakolojik tedaviyi öneren bir guideline yok RİF da trombofilinin daha sık olduğunu gösteren çalışmalar var Trombofili taraması ve antitrombotik tedavinin klinik uygulamaya girmesini önermek için yeterli kanıt yok

GnRH-a ile tetikleme

OHSS riskinin yüksek olduğu tahmin edilen grupta GnRH-a ile tetikleme

Sonuç Süperovulasyon (IVF) luteal faz fxn bozulmakta Endokrinolojik Endometrial davranış LFD IVF de kesin gerekli, ancak en iyi yaklaşım henüz net değil Literatüre göre «sadece vajinal P» desteği yeterli LFD’yi gebelik testi +’se sonlandırılabilir GnRH-a desteği gelecek vaadediyor

TEŞEKKÜRLER …