Biyolojik aminler ve peptidler Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

Kimyaca 5-hidroksitriptamindir. SEROTONİN Kimyaca 5-hidroksitriptamindir. Büyük kısmı mide ve barsak mukozasındaki enterokromafin hücrelerde Daha az olmak üzere enterik mast hücrelerinde Ve serotonerjik nöronlarda bulunur.

Serotonin; bir aminoasid olan triptofanın hidroksillenmesi ve böylece oluşan 5-hidroksitriptofanın dekarboksillenmesiyle iki basamakta sentez edilir. İnsanda i.v. İnfüzyonla uygulanan serotoninin %90’dan fazlası akciğerler tarafından tutulur ve metabolize edilir.

Serotonin hücrelerde mitokondriyal MAO A ve B tarafından oksidatif deaminasyonla yıkılır. İdrarla 24 saatte çıkarılan 5-HİAA miktarı vücutta serotonin sentez ve yıkımının bir ölçüsüdür. Serotonin kan-beyin engelini geçemez.

Farmakolojik etkileri Kardiyovasküler sistem: Direkt etkisiyle iskelet kaslarındaki damar yatakları hariç diğer damar yataklarını kasar(5-HT1 ve/veya 5-HT2 reseptörleri ile). Ergot alkaloidlerinin vazokonstriktör etkisine 5-HT1 reseptörler aracılık eder.

Böbrek damar yatakları serotonine karşı çok duyarlıdır. Büzücü etkisine karşı en duyarlı damar segmenti venüller ve venlerdir. İn vivo deneylerde kalbin atış hızını yavaşlatır.

Solunum: Solunumu stimüle eder. Bronşlar,gastrointestinal kanal ve diğer düz kaslı yapılar: Astmalılarda bronkospazm yapar. İnsanda ince barsak düz kasları serotonine karşı çok duyarlıdır;

Kan basıncını etkilemeyen ufak dozlarda bile spazm ve peristaltik hareketlerde artma yapar(ishal,karın ağrısı). 5-HT4 agonistleri sisaprid,metoklopramid ve renzaprid mide antrumunu uyarıp mide boşalmasını hızlandırır(Prokinetik etki).

Serotonin uterus,mesane ve uretrayı büzer. Primer aferent sinir uçlarını 5-HT3 reseptörleri aracılığıyla uyarır ve ciltte üstü yırtılmış vezikül tabanında ağrı yapar.

Terapötik amaçla kullanılan serotonin agonistleri ve antagonistleri: Serotonin 5-HT2 reseptör antagonisti olarak üç ilaç kullanılır: metizerjid, siproheptadin ve pizotifen.

Ergot alkaloidleri olan ergotamin ve dihidroergotamin 5-HT1reseptörleri üzerinde parsiyel agonist, Sumatriptan tam agonist etki yapar.

5-HT3 reseptör antagonisti olan ondansetron,granisetron ve tropisetron antiemetik olarak,alosetron irritabl kolon sendromunda kabızlığa karşı, 5-HT4 agonisti metoklopramid ve sisaprid gastrokinetik olarak,bu reseptörün parsiyel agonisti tegaserod kabızlığın egemen olduğu irritabl kolon sendromunda kullanılır.

1.Sumatriptan süksinat ve diğer triptanlar: 5-HT1-reseptör agonistidir. Özellikle 5-HT1D reseptörlere yüksek afinitelidir. Migren ve “cluster” baş ağrısının akut döneminin(krizinin) tedavisi için çıkarılmıştır.

Nörojenik iltahap modeline göre trigeminovasküler sinir uçlarındaki inhibitör 5-HT1D reseptörleri aktive ederek, Vasküler hipoteze göre arteriyovenöz şantları büzerek migren başağrısını önler. Naratriptan, rizatriptan ve zolmitriptan diğer triptanlardır.

2.Pizotifen hidrojen maleat Etki profili bakımından metizerjid’e benzer. Non-selektif parsiyel agonist 5-HT2 reseptör blokörüdür. Güçlü antihistaminik(H1), Zayıf antimuskarinik etkinliği vardır.

Metizerjid gibi migren ve “cluster” başağrısının proflaksisi için kullanılır. Akut nöbetlerin tedavisi için kullanılmaz. İştah artırıcı etkisi nedeniyle anoreksia nervosa’ya karşı kullanılır.

3.Metizerjid: Ergonovin’in yarısentetik türevidir. Serotonin 5-HT2 reseptörlerini bloke eder. Gerçekte tam bir antagonist değil,parsiyel agonisttir,bu nedenle tek başına güçlü serotonin benzeri etki yapar.

4.Siproheptadin: Güçlü antihistaminik(H1) etkisi yanında, 5-HT2 bloker etki de gösterir. Antikolinerjik ve sedatif etki gösterir. Metizerjid’in aksine parsiyel agonist değil, Tam antagonisttir.

Migren proflaksisinde kullanılır. İştahı artırır, anoreksia nervoza olgularında yararı vardır. Atropin-benzeri yan tesirleri vardır. Şişmanlamaya neden olabilir.

5.Ketanserin: Siproheptadin gibi tam antagonisttir. En selektif 5-HT2 reseptör antagonistidir. Ayrıca α1 reseptör blokörüdür. Raynoud sendromunda vazospazmı çözer.

6.Diğerleri: Buspiron: Limbik sistemdeki nöronların 5-HT1A reseptörlerini aktive eder. Anksiyolitik bir serotonerjik agonisttir.

Metoklopramid ve sisaprid: 5-HT4 reseptörlerini aktive ederler, 5-HT3 reseptörlerini zayıf bloke ederler. Gastrokinetik olarak kullanlılırlar. Metoklopramid’in belirgin antidopaminerjik etkinliği vardır,ayrıca antiemetik olarak da kullanılır.

Peptit yapılı otakoidler Başlıcaları anjiotensinler, endotelinler ve plazma kininleridir. İlk ikisi vazokonstriktör etki yapar, Anjiotensinler hormonal ve parakrin fonksiyon yapar. Endotelinler sadece parakrin fonksiyon yapar. Her iki peptit de mitojeniktir.

Plazma kininleri en güçlü endojen vazodilatör madde olan ve parakrin fonksiyon yapan bradikininleri ve bir kısmı nöromediyatör fonksiyonu yapan taşikininleri içerir.

Anjiotensinler Farmakolojik etkileri: Anjiotensinler içinde farmakolojik etkileri en fazla inceleneni, anjiotensin(anjiotensin II)’dir. Kardiyovasküler sistem: Anjiotensin bilinen en güçlü vazokonstriktörlerden biridir.

Özellikle arteriyolleri ve prekapiller sfinkterleri kasar Özellikle arteriyolleri ve prekapiller sfinkterleri kasar.Böylece kan basıncını yükseltir. Böbreklerdeki aferent ve eferent arteriyoller en duyarlı damar segmentleridir. Kapiller permeabiliteyi arttırır.

Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri:Klinik uygulamaya ilk giren kaptopril’dir.Daha sonra sulfidril grubu(kemik iliği depresyonu ve nefropati yapar) içermeyen prolin türevleri sentez edilmiştir(enalapril,lizinopril,benazepril gibi).

Anjiotensin reseptör blokörleri: En fazla denenmiş olanı AT1 reseptörlerin selektif blokörü losartan’dır. Diğerleri valsartan,kandesartan,irbesartan,sileksetil’dir.

Diğer anjiotensin antagonistleri: Teprotid:Anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe eder.Bradikinini potansiyalize eden faktör de denir. Saralazin:Anjiotensin reseptör blokörüdür.Parsiyel agonist niteliğinde bir antagonisttir.

ENDOTELİNLER Endotelin-1 damar endotelinden yavaş bir şekilde salınır. Farmakolojik etkileri: Damarlarda yavaş gelişen ve uzun süren vazokonstriksiyon yapar. Bilinen en güçlü vazokonstriktördür.

Böbrek damar yatağı vazokonstriksiyona en duyarlı damardır. Bronş büzücü etkisi vardır. Mitojeniktir(vasküler damar yatağı,kardiyomiyositler, fibroblastlar). Kalpte pozitif inotropik etki yapar. Atriumdan atrial natriüretik peptid (ANP) salıverilmesini sağlar.

İki tip endotelin reseptörü tnımlanmıştır: ET-A ve ET-B. Bosentan ağızdan alınabilen non-peptid ET-A ve ET-B antagonistidir.

KİNİNLER Ortak farmakolojik özellikleri şunlardır: 1.Arteriyoller üzerinde güçlü vazodilatör etkileri var. 2.Damar permeabilitesini, özellikle postkapiller venüller düzeyinde artırırlar. 3.Dokularda ağrı reseptörlerini uyarırlar(algojen etki).

4.Kobay ve diğer deney hayvanlarının izole ileum ve jejunumunu güçlü bir şekilde kasarlar. Kininler barsak üzerindeki kasıcı etkilerinin yavaş veya hızlı gelişmesine göre bradikininler ve taşikininler diye ikiye ayrılırlar.

Bradikinin grubu:Bradikinin, kalidin, metionil-lizil-bradikinin. Taşikininler: P maddesi, nörokinin A ve nörokinin B. Aprotinin:Kallikreinleri inhibe eden bir proteindir.Akut pankreatit ve karsinoid sendrom gibi aşırı kallikrein salgılanmasının eşlik ettiği hastalıkların tedavisinde ve hiperfibrinolize bağlı kanamayı durdurmak için kullanılır.