OVULASYON TETİKLEMEDE KRİTİK NOKTALAR Prof. Dr. Ali Rüştü Ergür Kadıköy Florence Nightingale Hastanesi III. Üreme Tıbbı Derneği Kongresi 07.Ekim.2011, Antalya Sayın meslekdaşlarım, Bu saatte sizlerle human koryonik gonadotropin, HCG’nin ovulasyon indüksiyonunda kullanımı hakkında konuşacağım. HCG foliküler matürasyon için en yaygın kullanılan ilaç olup, sadece ovulasyon indüksiyonu değil IVF için yapılan ovaryan stimülasyondaki kullanımına da değineceğim. Ayrıca bu alandaki en son yenilikler ve rekombinant kullanımı ve bu alanlardaki literatürün prospektif randomize bilgilerini da sunmaya çalışacağım.

Niçin HCG kullanılıyor ? Endojen LH pikini taklit etmek üzere; Mayozun tamamlanması, Foliküler rüptür, Korpus luteum oluşumu için luteinizasyon amaçları ile kullanılmaktadır. Yaklaşık 40 yıldan bu yana ovaryan stimülasyonu uygulamaktayız. Bilindiği üzere foliküler gelişimin tamamlanabilmesi için, FSH etkisi ile yapılan foliküler gelişim sonrasında estradiol artışı sonrasında LH piki gereklidir. LH piki ile mayoz tamamlanmakta ve foliküler rüptür ile birlikte oosit atılmaktadır. Foliküler rüptür sonrasında da korpus luteum oluşumu için luteinizasyon ve progesteron üretimi başlamaktadır. HCG’ nin bu bağlamda esas kullanım amacı, yapısal olarak benzeştiği LH’nın yaptığı piki taklit etmek ve aynı etkileri oluşturmaktır.

Ne zamandır HCG ? 1941 (Mazer ve Ravetz): 2 basamaklı protokol 1.Gonadotropinler ile foliküler stimülasyon, 2.HCG ile foliküler matürasyon, Foliküler stimülasyon ve ardından ovulasyonun sağlanması için yapılan tedaviler yeni değildir. Oldukça uzun geçmişi olan bu tedavi şekli ilk olarak 1941 yılında Mazer ve Ravetz tarafından ortaya atılmış, ve bu amaçla gebe domuz ve koyunlardan elde edilen serum gonadotropinleri ile hipofizer ekstreler kullanılmıştır. Daha sonra da HCG ile ovulasyon sağlanmıştır. Bu şekilde 23 amenoreik hastanın 19’unda menstrüasyon sağlanmıştır. Sonuç olarakta hipofizer bir faktörün foliküler gelişimi gerçekleştirdiği ve HCG’nin de ovulasyonu oluşturduğu belirtilmiştir. Böylelikle 2 basamaklı protokol ortaya çıkmıştır. 25 yıldan uzun bir süredir, HCG gebe kadınların idrarından elde edilerek kullanılmakta idi. Sonrasında ise rekombinant teknolojileri ile birlikte daha stabil olan rekombinant HCG üretilmiş ve aynı şekilde kullanılmaya başlanmıştır.

HCG Yapısı Glikoprotein, LH, FSH ve TSH ile benzer, Alfa subüniteleri aynı, beta subüniteleri farklı, LH ile beta subüniteleri %85 aynı, HCG yarı ömrü LH’dan daha uzun (24 s.-60 dk.,) 244 a.a., 36.7 kDa Human koryonik gonadotropin, HCG, glikoprotein yapısında olup, FSH, TSH ve özellikle de LH ile büyük benzerlikler göstermektedir. Hepsinde benzer bir alfa subünit ve de farklı bir beta subünit bulunmaktadır. LH ile beta subünitesi % 85 aynı olup, bu özellik de HCG’nin ovulasyon indüksiyonundaki kullanımının esas gerekçesini oluşturmaktadır. LH’dan esas farklılığı ise oligosakkaritler ve C ucundaki aminoasit sıralanımıdır. Bununla birlikte HCG, LH’ya göre daha fazla bir yarılanma ömrüne sahip olduğundan daha potent bir etkinlik göstermektedir. LH’nın yarı ömrü yaklaşık 60 dakika iken, HCG’nin ise 24 saatten fazladır. 36.7 kilodalton ağırlığında olan HCG, 244 aminoasitten oluşmaktadır.

HCG ve LH Reseptörleri Uterus, Tüpler, Overler (Teka ve büyük antral foliküllerin granulosa hücreleri), Oosit, Sperm, Erken embryolar/blastosistler, Uterus endoteli, Fetal progenitör hücreler, HCG ve LH benzerliklerinden dolayı aynı reseptörleri kullanmakta olup, HCG/LH reseptörleri sadece gonadal değil diğer dokularda da yerleşim göstermektedir. Reseptör ekspresyonu teka hücreleri ve büyük antral foliküllerin granuloza hücreleri olmakla birlikte, Reseptörlerin bulunduğu başlıca yerler uterus, tüpler, overler, oosit, sperm, erken embryolar/blastosistler, uterus endoteli ve fetal progenitör hücrelerdir. Nongonadal dokulardaki resptör konsantrasyonları tabi ki gonadal dokulardakine göre daha seyrektir. Gonadal reseptörlerin < %10’undan daha azı tutulduğunda bile maksimum etkinlik oluşurken, nongonadal dokulardaki daha seyrek reseptör konsantrasyonu ile de benzer etkiler oluşmaktadır.

HCG ve LH Reseptörleri Büyük hücre yüzey glikoproteinleridir, 11 eksondan oluşmaktadır, Genetik lokasyonu 2p21’dir, Bu reseptörler büyük hücre yüzey glikoproteinleri olup, 11 eksondan oluşmaktadırlar. Genetik lokasyonları ise 2 kromozomda bulunmaktadır.

HCG ve Folikülogenez Folikülogenezde FSH esas stimülan ve modülatör olmakla birlikte LH’nın da benzer etkileri vardır. Klasik etki, LH’nın teka hücrelerini stimüle ederek, granüloza hücrelerinde östrojen oluşumu için androjenlerden substrat oluşturmaktır. 10 mm üzerindeki antral foliküllerdeki granuloza hücrelerinde LH/HCG reseptörleri vardır ve bunlar hem FSH hem de LH/HCG ile uyarılabilmektedirler. Folikülogenezde FSH esas stimülan ve modülatör olmakla birlikte, LH da benzer etkileri göstermektedir. FSH yüzey reseptörleri ile granuloza hücrelerinde büyüme ve proliferasyonu uyarmaktadır. Ayrıca , FSH androjenlerden östrojen oluşumu için granuloza hücrelerinde gerekli olan aromataz enzim sistemini uyarmaktadır. LH’nın görevi ise östrojen üretimi için gerekli olan teka hücrelerinde androjen üretimini sağlamaktır. Bununla birlikte 10 mm’den büyük antral foliküllerdeki granuloza hücrelerinde LH/HCG resptörleri vardır ve bu reseptörler hem FSH hem de LH/HCG ile uyarılabilmektedirler (LH aktivitesi). Çeşitli çalışmalarda LH’ın tek veya FSH ile birlikte verilmesi ile folikülogenezde önemli etkiler gösterdiği ortaya konmuştur.

HCG ve Folikülogenez HCG, LH’nın bu etkilerini taklit etmektedir. HCG, LH’ye göre yarı ömrü daha uzun ve 6-8 kat daha potent olduğundan, reseptörleri daha uzun ve etkin şekilde bloke ederler. HCG ve HMG ile LH’nın foliküler stimülasyon ve östradiol üretme özellikleri sağlanabilir. Folikülogenezin son günlerinde FSH kesilse bile HCG veya LH ile foliküler gelişim sağlanabilmektedir. Luteinizan hormon etkisi çeşitli şekillerde elde edilebilir. Üriner veya purifiye üriner HMG, üriner veya rekombinant HCG, rekombinant LH. Human chorionic gonadotropin LH’ nın etkilerini ucuz ve etkin bir şekilde taklit etme yoludur. Çünkü her iki hormon da aynı reseptöre bağlanmakta ve benzer kuvvetli etkinlikler göstermektedir. Ayrıca HCG, LH’ya göre yarı ömrü daha uzun ve 6-8 kat daha potent olduğundan, reseptörleri daha uzun ve etkin şekilde bloke etmektedirler. Luteinizan hormon etkisi ile daha etkin ovaryan östrojen üretimi gerçekleştirilmektedir. Bu etki düşük doz HCG ve HMG kullanımı ile de sağlanabilmektedir. Ayrıca LH ve düşük doz HCG’nin foliküler faz progesteron salınımını artırarak, prematür luteinizasyon yaptığı da doğru değildir. Foliküler faz progesteron artışı LH aktivitesi artışından ziyade kullanılan FSH ve bunun dozajı ile ilgilidir. Bu yüzden kontrollu ovaryan stimülasyonda progesteron artışı granuloza hücrelerindeki FSH’ya bağlı olarak gerçekleşen stereidogenez artışıdır. Bununla birlikte folikülogenezin son günlerinde FSH kesilse bile HCG veya LH ile foliküler gelişim sağlanabilmektedir

HCG ve Folikülogenez HCG (--) HCG (+) p Tedavi Süresi (gün) 11.6±0.2 11.9±0.1 AD FSH/HMG Süresi (gün) 11.6±02 8.6±0.1 < .001 HCG Süresi (gün) -- 3.3±0.1 FSH/HMG Dozu (IU) 2779±160 1960 ±99 İmmatür Oosit (n) 1.4±0.2 1.6 ±0.3 Matür Oosit (n) 8.0 ±0.7 8.2 ±0.6 Fertilizasyon Oranı (%) 48 ±4 74 ±3 İyi Kalite Embryolar (%) 86 ±6 84 ±5 ET (n) 2.3 ±0.2 2.5 ±0.1 İmplantasyon Oranı (%) 11 12 Gebelik Oranı (%) 21 25 Filikori’nin yaptığı bu çalışmada foliküler gelişim 14 mm’ye geldiğinde HMG kesilmiş ve düşük doz HCG (200 ünite) ile foliküler stimülasyona devam edilmiştir. Yaklaşık 3-4 günlük hcg kullanımı ile gonadotropin kullanımı azalmış, fertilizasyon oranları anlamlı olarak artarken, embryo kalitesi, implantasyon ve gebelik oranları açısından fark bulunmamıştır. Bu çalışmada folikülogenezin son dönemlerinde FSH yokluğunda bile HCG kullanımı ile LH benzeri etki ile, foliküler stimülasyon devam ettirilmiştir. Filicori M, ve ark., Fertil Steril, 2005; 84: 394-401

HCG ve İmplantasyon Endometrial Reseptivite Artışı Feto-maternal epitelyal hücrelerde reseptör desensitizasyonu, Glandular transformasyon, stromal hücre diferansiyasyonu, VGEF düzeyleri ve dolayısı ile angiogenez artışı, LIF, MCSF,MM-9 gibi parakrin endometrial faktörlerin kontrolu, IGFBP-1 inhibisyonu Endometrial Reseptivite Artışı İmplantasyon Penceresinde Genişleme HCG ile feto-maternal epitelyal hücrelerde reseptör desensitizasyonu, glandular transformasyon ve stromal hücre diferansiyasyonu yapmaktadır. Ayrıca VGEF düzeyleri artışı ve dolayısı ile de angiogenez artışı yapmaktadır. LIF, MCSF, MM-9 gibi parakrin endometrial faktörlerin kontrolu ve IGFBP-1 ihibisyonu ile de Endometrial reseptivite artışını sağlamakta ve implantasyon penceresinde genişlemeye yol açmaktadır. Böylelikle preovulatuvar dönemde HCG ile LH benzeri etki yaratılarak, endemetrium implantasyona hazır hale getirilmektedir.

Minimal Efektif HCG Dozu ? 5.000 IU HCG 10.000 IU HCG SC (n:22) IM (n:22) SC (n:30) IM (n:30) 12 saat 36 Serum Kons.(IU/L) 121±40a 94 ±35a 157 ±73a 126 ±47a 269 ±128 212 ±98 271 ±115 202 ±75 Oosit 9.2 10.2 8.6 6.2 Fertilizasyon (%) 53 52 Gebelik/ET (%) 39 48 37 Wikland tarafından yapılan prospektif bir çalışmada, IVF sikluslarında 5000 ve 10000 IU HCG, SC ve IM kullanımlarında değerlendirilmiş ve toplanan oosit, fertilizasyon ve ET başına gebelik oranları açısından anlamlı bir fark tesbit edilememiştir. Sonuç olarak, 5000 ile 10000 ünite HCG arasında uygulama şekillerinden bağımsız olarak oosit matürasyonu ve outcome parametreleri açısından anlamlı bir fark bulunamamıştır. a P < .05 Wikland M, et al. Hum. Reprod 1995;10:1667–70.

Minimal Efektif HCG Dozu ? R-HCG (250 µg) R-HCG (500 µg) N 94 89 Yaş 32.6±3.7 31.7±3.5 Oosit (n) 13.6±0.8 14.6±0.8 Fertilize oosit (n) 7.2±0.5 8.8±0.6 Serum P (nmol/L) 133.04±8.42 163.55±9.04 Gebelik (%) 33 (35.1) 32 (36) Devam eden gebelik (%) 29 (30.9) 27 (30.3) REombinant HCG doz belirleme çalışmasında da, Chang 250 ve 500 mikrogram kullanımlarını karşılaştırmış ve oosit matürasyonunu benzer olarak tesbit etmiştir. Her iki dozda da siklus outcome parametreleri olan fertilizasyon, luteal faz serum progesteron düzeyleri, gebelik ve devam eden gebelik oranları açısından istatistiki anlamlı bir fark bulunamamıştır. Ve 250 mikrogram rekombinant HCG kullanımının son foliküler matürasyon ve ovulasyon için yeterli olduğu sonucuna varmıştır. Chang P, et al. Fertil Steril 2001;76:67–74

Outcome of ovarian stimulation and embryological data in groups of patients randomized to receive 10,000 IU, 5000 IU or 2500 IU of hCG for triggering final oocyte maturation (Kolibianakis, 2007) 10,000 IU (n: 26) 5000 IU 2500 IU (n: 23) P COCs retrieved 14 (9.0) 11.5 (10.0) 9 (7.0) .35 MII (%) 84.5 (30.2) 92.1 (18.9) 74.3 (52.6) .17 Fertilization rate (%) 55.5 (29.0) 65.4 (24.2) 44.4 (46.7) .20 2PN oocytes 5.0 (7.0) 5.5 (8.0) 5.0 (5.0) .25 Embryos transferred 1.0 (0) 1.0 (1) .53 Single embryo transfer 75.0%(18) 62.5% (15) 77.8% (14) .49

HCG DOZU ? Üriner HCG için, 10.000 IU, 5000 IU ve 2500 IU arasında, IVF siklus parametreleri ve gebelik oranları açısından fark YOKTUR. Kolibianakis EM, Fertil Steril, 2007

Ne zaman HCG yapılmalı ? Folikül Büyüklüğü MII Oosit Oranı 12 - 14 mm % 61 15 - 17 mm % 69 18 - 20 mm % 82 > 21 mm % 66 HCG’nin yapılma zamanı ve bunun folikül büyüklüğü ile olan ilişkisi Scott tarafından yapılan bir çalışmada değerlendirilmiş, opu sırasında toplanan oositlerden en fazla MII olanların, 18-20 mm büyüklüğündeki foliküler dönemde yapılan HCG sonrasında elde edildiğini göstermiştir. Diğer grupların yaptığı diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiş ve HCG için optimal zamanın 18 mm’lik foliküler büyüklük olduğu dönem olduğu kanaatine varılmıştır. Scott RT ve ark., J In Vitro Fert Embr Transf, 1989; 6: 73-75

HCG ve Ovulasyon HCG Sonrası Ovulasyon Saatleri Hasta Sayısı HCG uygulama zamanı ve ovulasyon arasında geçen süre ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Andersen ve ark. Yaptığı prospektif bir çalışmada 32 hasta, 37 IUI siklusunda HCG ile ovulasyon arasındaki süreç izlenmiş ve yaklaşık olarak 38.3±0.54 saat geçtiğini gözlemlemişlerdir. Şekilde de görüldüğü üzere ovulasyon 35. saatle birlikte başlamakta ve en sık olarak 37-38. saatlerde olmaktadır. Bu çalışmada hCG folikül büyüklüğü 18 mm’ye ulaştığında yapılmıştır. Benzer bir şekilde diğer çalışmalarda da 10000 ünite üriner HCG sonrasında ovulasyonun 36-48 saat sonra oluştuğunu tesbit etmişlerdir. HCG Sonrası Ovulasyon Saatleri Andersen AG, ve ark.Hum Reprod 1995;10:3202–5.

HCG ve Ovulasyon HCG Sonrası OPU Zamanı 35 saat 36 saat 37 saat p Siklus (n) 30 MII Oosit (n) 129 (49.6)a 216 (77.4) 209 (79.5) < .001 Fertilizasyon (%) 58.9 54.2 57.4 AD Oosit (%) 141 (44.1)a 231 (70) 228 (71.9) Mansour ise HCG sonrası OPU uygulama zamanı ile elde edilen matür oosit ilişkisini incelediğinde, 36 ve 37. saatte 35. saate göre maksimum matür oosit elde edildiğini göstermiştir. Bu anlamlı farklılık sadece MII oosit için değil, elde edilen oosit sayısı için de geçerli olmuştur. Çalışma sonucunda HCG sonrası OPU zamanlamasında acele edilmemesini, ideal olarak 36 ve 37. saatlerin tercih edilmesini önermişlerdir. a anlamlı farklılık Mansour RT, ve ark.J Assist Reprod Gen 1994;11:478–81.

HCG Sonrası OPU Zamanı (saat) HCG ve Ovulasyon HCG Sonrası OPU Zamanı (saat) 33- <36 36- <38 38- <41 P Toplam N=258 N=164 N=111 Median Oranlar Oosit/folikül 63.8 60.9 62.5 0.74 2PN/Oosit 54.2 55.9 66.7 0.23 Embryo/2PN 71.4 76.6 77.8 0.33 Gebelik:n (%) 27(10.5) 21(12.8) 20 (18) 0.14 Önceki çalışmanın aksine, yapılmış geniş hasta gruplarını kapsayan bir başka çalışmada ise HCG sonrası OPU zamanlaması değerlendirildiğinde, siklus parametreleri, oosit sayısı, fertilizasyon oranı olarak 2PN sayısı, embryo oluşumu yani cleavage oranı ve gebelik oranları gibi parametreler izlendiğinde, 33-36, 36-38 ve 38-41. saat aralıklarında OPU yapılmasının hiçbir anlamlı fark göstermediğini belirtmişlerdir. Bu çalışma sonucu böyle göstermekle birlikte hcg sonrası OPU planlamasının, fizyolojik ovulasyon zamanlamasına uygun olması gerektiği, yani 36. saatin tercih edilmesi kanaatindeyim. Nargund G ve ark., J Assist Reprod Gen, 2001; 18: 87-90

HCG Değişimi uHCG rHCG Kaynak sorunu, Üriner protein nakli, Prion hastalığı, Üretim farklılığı, Farmasötik Endüstri Sendromu (Empty Folikül Sendromu) Rekombinant HCG ile birlikte, üriner HCG terk edilmeye başlanmıştır. Bunun altında yatan başlıca nedenler üriner HCG için insan kaynak sorunu, çeşitli proteinlerin nakli ve prion hastalığı geçişi ve üretim serilerinde görülen farklılıklar olmuştur. Üriner proteinlerin nakli de enjeksiyon yerlerinde görülen lokal problemlerin nedenleri arasında kabul edilmektedir. Farmasötik endüstri sendromu, ya da, empty folikül sendromu üriner HCG sorunlarından kaynaklanmaktadır. Üretim, ambalajlama ve saklama sırasındaki sorunlardan dolayı, HCG kandan çok kısa sürede elimine edilmekte ve empty folikül sendromunu oluşturmaktadır. Prevalansı ise yaklaşık olarak % 0.5’dir.

R-HCG veya U-HCG R-HCG U-HCG N 88 84 Yaş VY Kullanılan FSH (IU) 2,263.1 2,285.9 Oosit (n) 11.4±6.5 10.7±6.1 Fertilizasyon (2pn) 6.2 5.9 Serum P (hcg sonrası 6-7) 391.9a 315.9a İmplantasyon Oranı/ET 20 17 Gebelik (%) 32 (33) 23 (24.7) Devam eden gebelik (%) 26 (26.8) 21 (22.6) Avrupa rHCG çalışma grubunun yaptığı çalışmada 250 mikrogram rHCG ile 5000 ünite üriner HCG karşılaştırılmış ve sonuçta elde edilen oosit sayısı, fertilizasyon, implantasyon oranı, gebelik ve devam eden gebelik oranları açısından fark bulunmamış, sadece luteal progesteron üretiminin rekombinant üründe anlamlı olarak daha fazla olduğu görülmüştür. a p < .03 VY : Veri Yok The European Recombinant Human Chorionic Gonadotrophin Study Group. Hum Reprod 2000;15:1446–51.

R-HCG veya U-HCG R-HCG U-HCG R-HCG U-HCG Üriner ve rekombinant HCG’nin yarılanma süreleri ile ilgili çalışmada ise geçen süreç her ikisi içinde yaklaşık 30 saat olarak gösterilmiş ve serumdan elimine edilme süreçleri arasında fark bulunamamıştır. Trinchard-Lugan I, ve ark.Reprod Biomed Online 2002;4:106–15.

R-HCG veya U-HCG R-HCG U-HCG N 99 Yaş 29.2±3.7 28.5±3.5 Sek. İnf. (%) 37.3 27.2 FSH (IU/L) 6.6 ±1.8 6.5 ±1.8 Ovulasyon (%) 95.3 88 Serum P (hcg sonrası 6-7) 77.25a 56.77a Gebelik (%) 26 31 99 kişilik anovulatuvar ve oligoovulatuvar grupların oluşturduğu uluslar arası rHCG çalışma grubunun çalışmasında ise 75 ünite FSH ile yapılan stimülasyon sonrasında benzer ovulasyon ve gebelik oranları elde edilmiş, hcg sonrası 6-7. günlerdeki progesteron değerleri rHCG’de anlamlı olarak fazla olmuş, yan etkiler ise üriner HCG’de daha fazla olmuştur (%16 vs %34, p < .0015). a anlamlı farklılık The International Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group, Fertil Steril, 2001; 75: 1111-1118

R-HCG veya U-HCG Gebelik, Canlı doğum / Devam eden gebelik, Erken gebelik kaybı, OHSS Oranları açısından HCG preparatları arasında fark yoktur. Cilt irritasyonu gibi minör yan etkiler u-HCG’ de daha fazla görülmektedir. R-HCG daha iyi tolere edilmektedir. Yapılan meta-analiz ve çok merkezli çalışmalar sonrasında gebelik, devam eden gebelik başına canlı doğum oranı, erken gebelik kaybı ve ovaryan hiperstimülasyon değerleri açısından HCG preparatları arasında fark saptanmamıştır. Cilt irritasyonu gibi minör yan etkiler üriner HCG’da daha fazla görülmüştür. Bu sonuçlara tezat tek çalışma Chang tarafından yapılmış ve rHCG ile daha matür oosit ve yüksek gebelik oranları elde edildiği bildirilmiştir. 250 mikrogram, 5000 ünite üriner hcg kadar etkin olup, yan etkiler açısından rekombinant hcg daha iyi tolere edilmektedir. 500 mikrogram rhcg kullanımı ile daha fazla oosit elde edilirken, hiperstimülasyon riski 3 kat artmaktadır. Al-Inany H ve ark., Meta Analiz, Hum Reprod 2005; 20: 2061-2073 The International Recombinant Human Chorionic Gonadotropin Study Group, Fertil Steril, 2001; 75: 1111-1118 Cochrane Review, 2011

R-HCG veya U-HCG Al-Inany H ve ark., Meta Analiz, Hum Reprod 2005; 20: 2061-2073

HCG veya GnRH Agonistleri (Plazma ve Foliküler Sıvı VGEF Konsantrasyonları) hCG n: 19 GnRHa n: 20 P değeri Plasma, hCG veya GnRHa günü 158±26 (44–326) 173± 23 (63–314) NS OPU günü 193±28 (81–381) 219±27 (81–411) Foliküler sıvı 1,666±53 (1,267–1946) 1,207±135 (436–2,117) <.001 Cerrillo. VEGF production after hCG or GnRH agonist. Fertil Steril 2009.

HCG veya GnRH Agonistleri p Yaş 32.4±0.6 32.3 ±0.5 0.9 BMI 22.9 ±0.5 23.7 ±0.5 0.3 Önceki IVF (n) 0.9 ±0.3 0.5 ±0.1 0.1 Bazal FSH (IU/L) 8.2 ±0.4 8.1 ±0.4 0.8 Stimülasyon süresi (gün) 9.1 ±0.2 9.2 ±0.2 Kullanılan r-FSH (IU) 1778 ±40 1835 ±56 COC (n) 10.2 ±7.0 10.6 ±6.3 0.7 Ovulasyon günü >11 mm folikül (n) 11.1 ±0.9 11.3 ±0.6 Ovulasyon günü >17 mm folikül (n) 4.4 ±0.5 4.5 ±0.3 0.6 MII Oosit (%) 73.5 ±4.5 78.7 ±3.3 0.4 Fertilizasyon (%) 55.6 ±3.8 58.0 ±3.2 2 PN Oosit (n) 5.1 ±0.6 5.8 ±0.5 Transfer edilen embryo (n) 1.9 ±0.1 1.8 ±0.1 Devam eden gebelik (%) 5.6 41.7 .012 Kolibianakis EM ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 2887-2892

HCG veya GnRH Agonistleri Buserelin HCG P IVF 27 36 ICSI 28 31 Oosit [n(OPU ort)] 442 (8.4) 651 (9.7) >.10 MII, ICSI (%) 84±18 68±22 <.02 2PN Oosit (%) 60±30 54±25 AD Embryo (%) 56±30 51±28 Hasta 55 67 ET (n/%) 48 (87) 57 (85) Transfer Embryo (n) 1.71 1.64 Poz.hCG/ET (%) 14 (29) 25 (44) > .1 Klinik Gebelik (n/%) 3 (6) 24 (36) .002 İmplantasyon (n) 3/89 33/97 < .001 Erken Gebelik Kaybı (n/%) 11 (79) 1 (4) .005 Humaidan P, ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 1213-1220

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011 CANLI DOĞUM ORANLARI

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011 OHSS ORANI

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011 DEVAM EDEN GEBELİK ORANLARI

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011 DÜŞÜK ORANLARI

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011 OVULASYON TETİKLEMESİNDE HCG YERİNE GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI, CİDDİ OHSS RİSKİ DIŞINDA KULLANILMAMALIDIR. GNRH AGONİSTLERİ KULLANIMI İLE DAHA DÜŞÜK GEBELİK VE YÜKSEK DÜŞÜK ORANLARI ELDE EDİLMEKTEDİR.

HCG veya GnRH Agonistleri Cochrane Data, 2011 OR (% 95 CI) N CANLI DOĞUM 331/1000 179/1000 OR 0.44 (0.29 - 0.68) 497 OHSS 29/1000 3/1000 OR 0.10 (0.01 - 0.82) 504

HCG veya GnRH Agonistleri Daha kısa süreli LH etkilenimi nedeni ile oosit kalitesinde düşme, Progesteron desteğine rağmen luteal faz düzensizliği, Düşük luteal faz progesteron ve östrojen düzeyleri, Nedenlerinden dolayı ovulasyonun uyarılmasında HCG daha etkindir. Humaidan P, ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 1213-1220 Kolibianakis EM ve ark. Hum Reprod 2005; 20: 2887-2892

HCG Komplikasyonları ERHCGS Gr. Driscoll EL ve ark IRHCGS Gr. R-hcg U-hcg p Enjeksiyon Yeri Reak. 18/16 50/34 .015 %20.5 %42.5 ? 7(%7.2) 28(%30.1) .0001 Ağrı 9/8 20/17 .04 %13.6 %15 Enflamasyon 2/2 15/15 .0002

Ovulasyon İndüksiyonu Yan Etkileri Ovulasyon indüksiyonlarında günümüzde hala en büyük sorunlar; Çoğul Gebelik OHSS Gonadotropinler HCG

OHSS Önlenmesinde HCG Doz Azaltılması Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010

OHSS Önlenmesinde HCG Doz Azaltılması Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010

OHSS Önlenmesinde HCG Doz Azaltılması OHSS önlenmesinde düşük doz HCG etkilidir, Düşük doz HCG; Oosit kalitesini, Embryo sayı ve kalitesini, Klinik gebelik oranlarını bozmamaktadır. Kashyap S, Seminars in Reproductive Medicine, 2010

Ovaryan Stimülasyonun Yan Etkileri Çoğul gebelik ve OHSS’nu azaltmak için; Hafif stimülasyon protokolleri Düşük doz ve kronik düşük doz step-up Step-down Coasting Selektif FSH ve LH kullanımı Tek embryo transferi (IVF) Embryo freezing (IVF) ya da

Ovulasyon İndüksiyonu HCG LH 15.000 – 30.000 IU ? ? Emperaire JC ve Edwards RG, RBM Online, 2004; 9: 480-483 European Recombinant LH Study Group, 1998