Overyan Fizyoloji Prof. Dr. Murat Sönmezer

... konulu sunumlar: "Overyan Fizyoloji Prof. Dr. Murat Sönmezer"— Sunum transkripti:

1 Overyan Fizyoloji Prof. Dr. Murat Sönmezer
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğ. AD

2 Fetal Over Gebeliğin 5. haftası  gonadlar mesonefrosun üzerinde “gonadal çıkıntıyı” oluşturan çölemik çıkıntılar (farklılaşmamış evre) Mesonefroz + genital çıkıntı = ürogenital çıkıntı SRY yok ise gonadlar  dişi

3 Gonadal hücre oluşumu Foliküler hücreler  çölemik epitel ve mezonefrik hücrelerden köken alır Germ hücreleri  Yolk kesesi kaudal ve dorsal ucundaki primitif ektoderm kaynaklı. Daha sonra Yolk kesesinden hindgut’a migrasyon Gonadal çıkıntı germ hücrelerinin yaşayabileceği tek bölge

4 Antagonistik sinyaller

5

6 Oogonial Çoğalma 6-8 hafta  ilk farklılaşma
16–20 weeks  6-7 milyon oogonia 11-12 hafta  I. mayotik bölünme, profazın diploten fazında arest

7 Oogonia - Oosit Mayoza giriş (8-13h) Ovulasyon (MII oosit)
Fertilizasyon

8

9

10 Germ hücre azalması Gebeliğin 2. tm den (20-28 hafta) itibaren her aşamada masif bir germ hücre azalması izlenir Mitoz Mayozun her dönemi Folikül oluşumu sonrasında

11 Germ hücre azalması Mekanizmalar
Folikül büyüme - atrezi Mayoz sırasında regresyon Yüzey epiteline karışma-eliminasyon Granuloza hücrelerin tarafından çevrelenmeyen oositlerde atrezi Oosit bir kez folikül ile çevrelenince oosit kaybı sadece folikül büyüme-atrezi şeklinde olur Bu olaylar germ hücre ölümünü aktif olarak baskılayan genlerce kontrol edilir

12 Turner Sendromu Normal migrasyon ve mitoz
Oogonia mayoza girmez – hızlanmış oosit kaybı %10-20 spontan menstruasyon (mozaik komponent ?)

13 Folikül oluşumu 18-20 hafta sellüler korteks, medüller alandan vasküler kanalar ile perfore edilir Çölemik epitel ya da mezenşimal kaynaklı pregranuloza hücreleri oositi çevreler Primordial Primer Sekonder Tersiyer - Antral

14 Folikül oluşumu Preantral folikül – 6. ay
Antral folikül – gebelik sonu Teka hücre oluşumu – son 3 gebelik ayı Her türlü folikül gelişimi ve atrezisi gebelik sırasında izlenir (ovulasyon hariç)

15 Folikül oluşumu Fetal pitüiter 12. haftadan sonra aktif
FSH 28 haftada peak yapar Östrojen üretimi son aylarda izlenir Doğumdan sonraki ilk 1 yılda folikül kistleri - plasental steroid baskısından kutulan hipotalamusta reaktif surge

16 Oktem, Hum Reprod, 2010

17 Neonatal Over 1 cm çapında, 250-350 mg
Germ hücre kaybı %80 (1-2 milyon) Overyan kortekste hemen tüm oositler primordial folikül yapısı içerisinde Erkek fetuslarda yüksek T ve inhibin nedeni ile gonadotropin düzeyleri daha düşük Dişi fetusta postnatal FSH ani artışı daha belirgin. İlk yılda normal düzeye iner Neonatal over kistleri izlenebilir

18 Çocukluk çağı - over Gonadotropinler düşük düzeyde
Düşük gonadotropin düzeylerine rağmen, hipotalamik baskılanma ileri düzeyde Overlerde foliküler gelişim-atrezi devam eder. Nadiren antral folikül oluşumu izlenir Over boyutu yaklaşık 10 kat artar

19 Doğum

20 Erişkin yaş - over Puberte ile birlikte germ hücre sayısı 300-500 bin
38 yaş  folikül Menopozda 1000 folikül Reprodüktif dönem boyunca 500 ovulasyon Menopoz öncesi yılda hızlanmış foliküler atrezi FSH , İnhibin B  ve IGF-1 

21 Erişkin yaş - over Yaşlanma ile her siklus daha az sayıda oosit büyümeye başlar FSH   Hızlanmış folikül maturasyonu, kısa aralıklı siklus Anovulasyon  uzun aralıklı siklus, azalmış oosit kalitesi Oosit atrezisi apoptosis – programlı hücre ölümü - ile olur

22 Overyan yaşlanma

23 Primordial follikül Primer follikül 0.03-0.05 mm
Tek sıralı yassı granuloza hücreleri I. mayozda arrest olan primer oosit içerir Primer follikül 0.1mm Tek sıralı kuboidal granuloza hücreleri

24 Primer – Prentral Folikül Gelişim
Folikül çapı  0.2mm Granuloza hücreleri mitotik aktivite ile büyüyerek çok katlı hale gelir Oosit çapı büyür Bazal lamina ve zona oluşur. Oositi çevreleyen teka katmanı oluşur Granuloza hücreleri kan damarları içermez. Bazal laimna kan-folikül bariyeri gibi görev görür

25 Sekonder - preantral follikül
ZP Granuloza hücreleri ZP Bazal lamina

26 Erken antral- antral folikül (tersiyer)
0.4-5mm FSH reseptörlerinin oluşumu Antral kavite

27 Primordial folikül aktivasyonu
Primordial – Primer folikül . Aktivatörler İnhibitörler KIT (tirozin kinaz reseptör) KL (KIT ligand) GDF-9 BMP 4,7,15 FGF2 LIF AMH Foxo3a (forkhead transcription factor) Foxl2 p27kip1 Östrojen PTEN

28 Primer – Preantral folikül
Aktivatörler İnhibitörler TGF-B GDF-9 Aktivinler BMP AMH

29 Anafaz Promoting Complex
Mayoz inhibitörleri Mayoz stimülatörleri - APC–CDH1 anaphase-promoting complex + CDH1 co-activator - CDC14B - BUBR1, cell cycle spindle check point protein kinase. - PTTG1, pituitary tumour-transforming gene (securin) - EMI1, early mitotic inhibitor - CCNB1, cyclin B

30 Folikülogenez Primordial folikül aktivasyonu 120-150 gün
Gonadotropin bağımlı süre 15gün Kohort seçimi: luteofoliküler geçiş dönemi (3-11 folikül) Dominant folikül seçimi erken menstrüel dönem Siklus başında FSH ile apoptozise gidiş önlenir 2-5 mm antral foliküller FSH sensitif

31

32 Folikülogenez Aynı menstrüel siklusta tek bir foliküler dalga varlığından çok, birden fazla major foliküler dalga olabilir RS COH konsepti Baerwald, Biol Reprod, 2003

33 Sonmezer, Fertil Steril, 2011

34 Postnatal Oogenez Germ hücre sayısı sınırlı mıdır?
Postnatal germ hücre yapımı var mıdır? Johnson 2004 Lee, 2007 Zou, 2009

35 Postnatal Oogenez Farelerde germ hücre kök hücreleri izole edildikten sonra GFP ile işaretlenip kemoterapi ile sterilize edilen farelere veriliyor Oogenez ve takibinde gebelikler ve canlı doğumlar oluşuyor Heterotopik transplant sonrasında oluşan gebelikler Zou, Nat Cell Biol, 2009 Oktay K, Fertil Steril, 2011

36